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[硕士论文] 朱力
药物化学 扬州大学 2017(学位年度)
摘要:天然产物最初来自于药用动植物,是新药及新药先导化合物的重要来源。自从发现动植物内共生菌在与宿主长期协同进化过程中,形成特殊的代谢途径,能产生结构新颖、活性显著的化学成分,且其具有易于培养以及能够大规模发酵等特点,而成为天然活性成分的新来源。
  毛壳菌(Chaetomium)是真菌毛壳菌科(Chaetomiaceae)中的一个大属,有100多个种。研究表明,该属真菌能产生萜类、甾体类、细胞松弛素类、氧杂蒽酮类和缩酚酸环醚类等多种结构类型的活性化合物,其次生代谢产物值得深入研究。球毛壳菌Chaetomiumglobosum ML-4是青岛农业大学王凤舞博士课题组从青岛海域牡蛎(Oyster)中分离得到的一株共生菌,球毛壳菌Chaetomium globosum IFB-WQ是南京大学功能生物分子研究所从药用植物白茅(Imperata cylindrical)中分离得到的一株内生菌。本学位论文对C.globosumML-4发酵液和C.globosum IFB-WQ固体发酵产物的化学成分分别进行了研究,以期为新药研发提供先导化合物。
  C.globosum ML-4发酵液经乙酸乙酯萃取得粗浸膏3.2g,C.globosum IFB-WQ固体发酵产物的氯仿甲醇提取物先后经乙酸乙酯和正丁醇萃取得粗浸膏26g和17g。粗浸膏经硅胶柱层析粗分离后,以TLC和1H-NMR谱为指导,综合运用硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析、反相柱层析、制备薄层层析以及高效液相色谱等方法对组分进行分离纯化,结果从菌株ML-4中分离得到5个化合物(1~5),从菌株IFB-WQ中分离得到6个化合物(1~2和6~9);采用高分辨质谱、1D和2D核磁共振谱等波谱技术及文献比对的方法对化合物结构进行鉴定,上述化合物分别被鉴定为iso-chaetoglobosin Vb(1)、chaetoglobosin V(2)、tyrosol(3)、5-methyluracil(4)、uracil(5)、chaetoglobosin Fex(6)、chaetoglobosinW(7)、cytoglobosin I(8)和cytoglobosin Ab(9)。其中化合物iso-chaetoglobosin Vb(1)和chaetoglobosin V(2)同时从两株C.globosum中分离得到。本学位论文首次报道了cytoglobosin Ab(9)的波谱数据,iso-chaetoglobosin Vb(1)的绝对构型有待进一步鉴定。
  采用MTT法测定了化合物1、2、6和9对人肝癌细胞株SMMC-7721的体外细胞毒活性,结果发现,化合物2对SMMC-7721细胞具有较强的增殖抑制活性,其IC50值为60.5μg/mL,阳性对照顺铂的IC50值为7.92μg/mL;化合物2对SMMC-7721细胞的增殖抑制活性呈现明显的浓度依赖性。
  化合物1、2、6、7、8和9为细胞松弛素类化合物,文献表明,该类化合物具有抗肿瘤、免疫抑制、抗氧化等多种生物活性。我们前期研究发现,该类化合物对MPP+诱导的PC12细胞损伤具有显著的保护作用,是潜在的抗帕金森病(PD)天然药物,上述细胞松弛素化合物的抗PD活性将在后续实验中做进一步研究。
[硕士论文] 江彦弘
药学 江苏大学 2017(学位年度)
摘要:蛋白翻译后修饰(PTMs)越来越多的表明在调节蛋白功能以及在许多生理和病理过程中起了很大作用。赖氨酸乙酰化是被研究最多的修饰和调节之一,参与众多至关重要的细胞内过程包括蛋白降解,转录激活以及新陈代谢。沉默信息调节因子2(Sir2)或者说sirtuin是一类高度保守的依赖β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(β-NAD+)的酶,它调节了许多代谢通路。自从2000年以来,哺乳动物中已经发现了七个sirtuin家族成员,即SIRT1-7。Sirtuin被视为是当代癌症、代谢类疾病以及神经退行性疾病的治疗靶点。因此,其抑制剂在过去这些年成为了研究重点。
  其中四个成员(SIRT4-7)没有检测到或者只检测到很微弱的去乙酰活性,倾向于去除长链脂肪酰基、丁二酰基等。在这份论文工作中,我们选用存在于线粒体和细胞质中的SIRT5作为研究目标。SIRT5是体内高效的赖氨酸去丙二酰、去丁二酰、去戊二酰的去酰化酶。对于这种去除负电羧基的偏好可以解释为由于105位的精氨酸残基以及102位的酪氨酸残基组成的人类SIRT5去酰化口袋。
  针对目前SIRT5抑制剂研究不够充分的情况,更多高效且有选择性的抑制剂需要被发现。首先,我们选用高效的催化机制导向的抑制弹头---Nε-羧乙基-硫代氨甲酰-赖氨酸SIRT5抑制弹头,将其运用到我们设计的环肽骨架中去。设计合成了一系列带有该弹头的环肽化合物,用于抑制活性测试和构效关系研究(SAR)。根据这些化合物SIRT5活性抑制测试的结果,这个环肽的抑制策略被证明是一个有效增强sirtuin抑制剂活性的方法。化合物3发现是一个强效的SIRT5抑制剂(IC50=2.2±0.89μM),是相应的直链肽化合物7的SIRT5抑制强度的42.3倍左右。此外,在蛋白酶水解测试中发现,化合物3相较于直链肽化合物7其蛋白酶水解的耐受性很强。这也证明了环肽骨架的优越性。再有,我们不满足于现有的SIRT5抑制弹头,尝试性地设计了新型弹头。将之前弹头末端丙酸替换成了苯甲酸,向其中引入芳香环,期待能更紧密占据SIRT5酰基化口袋。我们也将弹头中硫脲结构替换成硒脲,化合物9(IC50=1.7±0.1μM)相较于之前使用相同肽骨架的硫脲化合物(IC50=5±1.9μM)的SIRT5抑制活性提高了2.9倍左右。预期这一变化会成为整个sirtuin抑制剂研究的有力武器。
[硕士论文] 刘佳佳
药学 江苏大学 2017(学位年度)
摘要:Sirtuin是一类依赖于β-NAD+的去除蛋白酰化赖氨酸侧链酰基的去酰化酶,与其他去酰化酶不同,sirtuin催化的酰化赖氨酸侧链去酰化不是一个简单的酰胺水解反应,而是从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(β-NAD+或NAD+)上裂解一分子烟酰胺以生成三个产物(即去酰化的蛋白、烟酰胺和2’-O-AADP-核糖)的一个过程。现在有越来越多的研究证明sirtuin催化的去酰化反应能调节体内多种重要的生物过程,同时,该催化反应也被认为是多种人类疾病治疗的潜在靶点。
  SIRT6是哺乳类动物及人类中发现的7个sirtuin(SIRT1-7)之一,主要存在于细胞核中,除了催化去乙酰化反应,SIRT6具有更强的去脂肪酰(比如十四酰)的活性。SIRT6可以催化脱去组蛋白H3K9和H3K56上的乙酰基从而调控基因表达并且维持染色质端粒。此外,SIRT6催化的去酰化反应还与很多疾病息息相关,如心血管疾病,癌症,神经退行性疾病和糖尿病等。SIRT5是一个主要存在于线粒体的酶,相比于催化去乙酰化活性,SIRT5具有更强的去丙二酰、去丁二酰和去戊二酰的活性。有研究发现丁二酰化广泛存在于线粒体能量代谢调控酶中,这些酶参与调控氨基酸代谢、脂肪酸代谢和三羧酸循环等多种重要的代谢通路,所以SIRT5可以通过催化去丁二酰来调节这些代谢调控酶的活性以达到调节代谢过程的目的。由于sirtuin催化的去酰化反应与生命体的健康和疾病有着千丝万缕的关系,sirtuin抑制剂的开发在近几年引起了学者们极大的兴趣,这不仅会为相关疾病提供新的治疗方法,也为探索sirtuin的未知世界提供了一把新的钥匙。
  本课题针对SIRT6和SIRT5各设计了一系列的环肽类化合物,设计中运用了硫脲类sirtuin抑制弹头。主要通过固相合成的方式制得目标化合物,将化合物分离纯化后对其进行sirtuin各亚型的体外抑制测试、蛋白酶水解稳定性测试和免疫印迹测试。
  经过一系列的综合评估,我们发现在针对SIRT6设计的化合物中,含有Nε-十二烷基(或十四烷基)-硫代氨甲酰赖氨酸弹头的环肽类化合物对SIRT6都表现出了强效的抑制活性。此外,我们还发现其中一个化合物虽然对SIRT1也保持着很强的抑制力度,但是相对于SIRT2/3/5,其仍具有较好的SIRT6抑制选择性(分别为~20倍、~11倍和>940倍)。同时我们发现该化合物还具备很好的蛋白酶水解稳定性和较好的细胞通透性。在针对SIRT5设计的化合物中,我们发现了一个强效且具有选择性的SIRT5环肽类抑制剂(相对于SIRT1/2/3/6),该化合物也被发现比其相应的直链肽化合物具有更强的稳定性。这些发展SIRT6和SIRT5抑制剂的研究为以后发展更强且具有选择性、酶解稳定且具有细胞膜通透性的代谢安全的抑制剂奠定了一个好的基础。
[硕士论文] 陈丹阳
药学 江苏大学 2017(学位年度)
摘要:抗生素作为兽药和饲料添加剂已在畜牧业中广泛使用,然而过度或滥用抗生素会导致抗生素残留及耐药菌产生,这既严重威胁人类健康,也会破坏生态平衡。因此,发展快速灵敏检测抗生素的方法具有重要意义。电化学传感器因具有设备简单、操作方便、分析快速等优点,已成为医疗检测领域的研究热点。鉴于此,本论文利用制备的类石墨烯功能纳米复合材料,构筑了抗生素电化学传感平台,建立了新型抗生素检测的电化学传感分析方法,主要研究内容如下:
  1、利用一步水热法制备了三维氮杂石墨烯水凝胶/二硫化钼纳米复合材料(3D NGH/MoS2),该材料具有比表面大、导电性良好、电子转移效率高等优异的性能,且可负载更多的生物识别分子。利用氯霉素(CAP)适配体与3D NGH/MoS2之间的π-π吸附作用,构筑了识别CAP的光电化学(PEC)传感界面。适配体吸附在3D NGH/MoS2表面,阻碍了物质传递,导致光电流强度显著降低,当其与CAP特异性结合形成复合物后,脱离3D NGH/MoS2表面,进而光电流强度得到恢复。基于这一原理,研制了一种CAP的PEC适配体传感器。在优化条件下,所恢复的光电流强度与CAP浓度在0.1~300 nmol L?1(R2=0.998)范围内呈良好的线性关系,其检出限为0.03 nmol L?1,且所研制的传感器具有良好的选择性和重现性,可用于CAP的快速检测。
  2、采用一步水热法合成了石墨相氮化碳/石墨烯水凝胶纳米复合材料(g-C3N4/GH)。对比研究发现,g-C3N4/GH可与共反应剂K2S2O8产生更强的电化学发光(ECL)信号(约为g-C3N4的4.2倍),表明GH的引入可有效增强K2S2O8体系的ECL信号。以所制备的g-C3N4/GH为载体,利用其与四环素(TET)适配体间的π-π吸附作用,构筑了识别TET的传感界面。适配体的吸附阻碍了物质传递,导致ECL信号显著降低,当其与TET结合形成后,脱离材料表面,ECL信号得到恢复。基于此原理,研制了一种TET的ECL适配体传感器。在最优条件下,所构建传感器的工作范围为0.5 nmol L?1~1μmol L?1,检出限为0.17 nmol L?1,且具有良好的选择性及重现性,为抗生素的检测提供了新思路。
  3、通过煅烧法合成超薄石墨相氮化碳/氧化钨(utg-C3N4/WO3)纳米复合材料。对比实验发现,utg-C3N4的引入提升了WO3导电性及电荷转移的效率,延长了光生载流子的寿命,并有效抑制了光生电子-空穴的分离。基于葡萄糖可被空穴氧化,进而增强光电流的原理,构建了一种灵敏的葡萄糖PEC传感器。在优化条件下,所构建的PEC传感器具有线性范围宽(10~7120μmol L?1)、检出限低(3.33μmol L?1)、选择性高及稳定性好等优点,为构建葡萄糖灵敏测定平台提供了新方法。
[硕士论文] 王华芳
流行病与卫生统计学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:将球坐标变换、主成分二次推断函数建模方法及改进非劣分类遗传算法应用于混料设计缓控释制剂处方优化,解决缓控释制剂混料数据的定和约束、共线性及评价指标间的重复测量的问题获得药物累积释放度达到最佳释放目标时的最优处方配比,评价整套优化方案的效果,为混料设计缓控释制剂的建模与优化提供一套合理、可行的方案。
  方法:对处方配比含零与不含零两个实例进行探索性研究,以各时点累积释放度为因变量,以各混料组分为自变量,利用球坐标变换消除自变量间的定和约束,主成分方法解决变量间的共线性问题,运用二次推断函数方法,分别基于可交换相关矩阵、一阶自相关矩阵、无结构相关矩阵建立模型,根据评价指标AIC,BIC选择较优模型,运用改进非劣分类遗传算法(NSGA-Ⅱ)进行优化,最后球坐标反变换获得处方配比,与原文献的优化结果比较。
  结果:在尼莫地平骨架片处方配比不含零的处方优化中,混料组分球坐标变换后,采用主成分分析提取了7个主成分,可解释原信息的99.98%,运用二次推断函数建模,以可交换相关矩阵建立的模型有统计学意义(Q=4.35,P=0.82),效果较好(AIC=20.3451, BIC=25.4575)。采用改进非劣分类遗传算法优化得到Pareto最优解集:所有目标均在处方筛选范围之内,其中有多个方案12h累积释放度(Q12)在99%以上,能达到较好释放。当 HPMC、乳糖、海藻酸钠的比例分别为:0.2649、0.6464、0.0887时,Q12可达到99.60%,3h、6h、9h的累积释放度分别为:21.21%、50.66%,77.60%,均在处方筛选范围内。原文献通过构建Scheffé多项式模型,用等高线图法从图形中主观挑选了5个解构成解方案集,其中有两个方案9小时累积释放度不在规定解范围内。所有方案中12小时累积释放度没有99%以上的解。当HPMC、乳糖、海藻酸钠的比例分别为:0.3458、0.4715、0.1627时,Q12最高才达到98.65%,比本文优化结果低了0.95%。在甲硝唑缓释片处方配比含零的处方优化中,混料组分球坐标变换后,采用主成分分析提取了10个主成分,可解释原信息的99.97%,运用二次推断函数建模,以可交换相关矩阵建立的模型有统计学意义(Q=4.67,P=0.95),效果较好(AIC=26.6661, BIC=37.6192)。采用改进非劣分类遗传算法优化得到Pareto最优解集:多个方案1~4天预测累积释放度与释放目标的差距不超过2%,5天累积释放度均在90%以上。当甲硝唑、PCL、HPMC、GMS比例分别为0.044、0.817、0.115、0.023时,1~5天累积释放度分别为40.32%、55.31%、70.9%、85.08%、92.13%。原文通过建立Scheffé多项式模型寻找到7个最优方案,当第1天和第4天预测累积释放度都达到释放标准时,其他时点预测累积释放度与目标相差很大,不能同时接近最佳释放目标。
  结论:采用球坐标变换消除混料组分的定和约束,主成分二次推断函数解决共线性及累积释放度间的相关性,将二者结合应用于缓控释制剂混料数据建模,并采用NSGA-Ⅱ多目标遗传算法进行组分配比优化,再进行反变换获得符合需要的最佳配方配比,这一整套方案应用于混料设计缓控释制剂的优化研究,是可行且合理的。对于有效解决混料设计缓控释制剂的多目标优化问题,有一定应用价值。
[硕士论文] 梁红丽
药学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  制备均一性、分散性良好的金纳米颗粒(AuNPs),考察物理化学性质不同的金纳米棒(AuNRs)与金纳米颗粒(AuNPs)对牛血清白蛋白(BSA)与鸡蛋清溶菌酶(HEWL)淀粉样纤维化的影响。
  方法:
  采用经典Frens法制备AuNPs,通过紫外-可见吸收光谱法、动态光散射及Zeta电位分析、透射电子显微镜、电感耦合等离子体质谱法对AuNRs与AuNPs的理化性质进行表征,评价其均一性与分散性。
  以BSA和HEWL作为蛋白质淀粉样纤维化研究对象。采用ThT荧光法、同步辐射圆二色谱法(SRCD)、原子力显微镜(AFM)、SDS-PAGE凝胶电泳法对形成的淀粉样纤维进行表征,考察AuNRs与AuNPs对淀粉样纤维的动力学生长曲线、二级结构、形态学及分子量的影响。
  结果:
  TEM结果显示,AuNPs的平均尺寸为18.48±0.56 nm,Zeta电位为-36.80±0.44,浓度为155.82μg·mL-1,具有良好的均一性和分散性;AuNRs尺寸分别为20×40 nm、20×60 nm、20×80 nm,Zeta电位分别为43.13±1.16、39.83±0.76、20.40±1.11 mV。AuNRs-2、AuNRs-3、AuNRs-4与AuNPs在水溶液中的平均粒径分别为(1.63±0.04)×(51.36±0.75)、(5.06±0.06)×(82.73±0.78)、(5.47±0.20)×(104.61±6.5)、34.29±0.19。
  BSA纤维化动力学曲线遵循指数型增长规律。相同浓度的AuNRs对BSA纤维化的抑制作用明显大于AuNPs。纤维化过程中,BSA二级结构中的α-螺旋结构含量逐渐降低,β-折叠结构含量逐渐升高,AuNRs与AuNPs的加入对上述过程均具有抑制作用。BSA成熟纤维形态相互缠结,呈网状结构,高浓度AuNRs组纤维较短且分散,AuNPs组纤维多数团聚,形成大的无定型团聚体。SDS-PAGE结果表明,高浓度AuNRs与AuNPs组BSA形成的大分子量纤维均明显减少。
  HEWL纤维化动力学曲线遵循“S”型增长规律,纤维化过程中α-螺旋结构特征峰峰位置发生蓝移,AuNRs与AuNPs加入后其蓝移程度增大。HEWL成熟纤维形态呈较长的丝状纤维结构,AuNRs组 HEWL形成蛋白质的无定型聚集体,AuNPs组HEWL形成较短的丝状纤维。
  结论:
  BSA与HEWL纤维化能够形成形态良好的淀粉样纤维,其具有蛋白质淀粉样纤维的典型属性,AuNRs与AuNPs均可抑制两者的纤维化,且具有浓度依赖性。相同浓度下,AuNRs的抑制作用大于AuNPs。
  本课题为国家自然科学基金“核分析技术指导下的生物稳定和安全性量子点生物荧光探针的设计和合成”(编号:11375211)。
[硕士论文] 贺小琴
药物分析学 解放军军事医学科学院;中国人民解放军军事医学科学院 2017(学位年度)
摘要:寡核苷酸适配体(简称适配体,aptamer),系指经指数富集配基系统进化(SELEX)技术筛选得到的一段短的单链寡核苷酸序列(ssDNA或RNA)。适配体通过折叠成一定的三维结构,经空间构型互补与靶分子形成高亲和力,高特异性结合,故又称为“化学抗体”。其与靶分子之间的分子识别作用与抗体极为相似,但特异性和亲和力甚至更高。与抗体相比,适配体稳定性好、能够进行大量的化学合成、并且无免疫原性、无毒性。另外,适配体具有核酸自身变性复性快速可逆、易功能化修饰与标记、及作为优良的纳米器件等诸多特点,是一类重要的“明星分子”。
  随着新型SELEX筛选技术、高通量测序、生物芯片等序列活性评价技术的快速应用,所筛选出来的适配体分子种类逐年增多,作用的靶分子范围从离子、小分子、转录因子、蛋白(酶),到细胞、组织、细菌、病毒等等,也更加广泛。适配体在分析传感、临床诊断和治疗方面存在巨大潜力。然而,到目前为止,仅有少量适配体进入到临床试验研究阶段,仅有一种适配体药物经FDA批准上市,即治疗老年相关性黄斑病变的哌加他尼。做为商业化临床诊断元件的适配体亦寥寥无几,此点与蓬勃发展的适配体研究趋势并不匹配。其主要技术瓶颈应在于其自身二三级结构不清、与药靶的相互作用机制不明、体内生物利用度尚待提高等方面。
  从分子相互作用基础层面而言,大多数适配体存在结构上的易变性、多样性,在与靶分子发生特异性的亲和识别时,多以“自适应”形成优势构型,但大多数适配体—靶分子的精确结构模型尚未得到,多数识别模式的判别具有片面性、经验性。另外,经SELEX技术筛选得到的适配体全长序列中,仅有部分序列存在亲和活性,亟需发展有效的技术方法指导结构剪裁及修饰,从中寻找亲和性更高、特异性更强、序列更短的适配体,除去冗余序列,提高适配体识别研究的容错度、通用性和稳定性。这就使得SELEX后优化(Post-SELEX)成为研究“热点”。Post-SELEX中多采用试错法,依据核酸二级结构及自由能(ΔG)的经验性判断,对适配体序列进行较为随机的剪裁或定点突变。其主要缺点在于随机方法效率较低、难度较大,尚无系统的理论指导和较好的解决方案。
  本学位论文的主要内容则针对上述post-SELEX中的基础科学问题进行了深入研究,共分为五章。
  第一章为前言(文献综述)部分,概述了适配体的特点、应用前景以及适配体研究存在的主要问题;对适配体后筛选优化途径、以及相应的相互作用评价优化方法进行了总结和评述;以及对适配体结构表征方法、适配体做为分析传感元件的应用现状进行了综述。最后提出本论文的立题依据及主要的研究内容。
  第二章为一种步进型组合文库的构建及基于SPR的亲和评价优化方法研究。在本章中,我们基于组合化学思想,以重组人促红细胞生成素α(EPO-α)的适配体807-39nt为模式分子,发明设计了四组步进型序列,构成新型的多方向、步进型适配体小型组合文库。该文库包含向左收缩、向右收缩、两端收缩和两端扩展等四组分子群,共35条序列。并开发了免标记SPR方法,对上述适配体序列进行快速、高效的筛选评价。最终得到了最短适配体—In27,仅保留了初始适配体39nt二级结构中的环部部分,但亲和活性与之相当。从而证实了该小型步进型组合文库构建的合理性和高效性。
  第三章为最短适配体In27的简并序列及结合位点研究。本章使用定点碱基突变的方法,结合结构域划分,筛选评价得到In27序列中对结合产生较大影响的关键碱基。考虑到In27仍然保留了适配体39nt中富含连续鸟嘌呤核苷酸的序列,符合G四聚体(GQ)形成的一般原则,我们在圆二色谱(CD)表征的基础上,将In27上的碱基按-GG(G)-骨架为间隔,划分为D1~D5个结构域,并构建了各定点突变分子群,共6组,分别命名为D1、D2、D3&4、D5、GQ和简并序列定点突变分子群,共32条序列。我们使用表面等离子共振(SPR)方法筛选评价,从该定点突变分子群中最终得到In27的简并序列,从而明晰了最短适配体In27的关键作用碱基。进一步,我们采用亲和竞争作用分析,界定了多种亲和识别分子,如适配体39nt及In27、EPO受体(EPOR)、EPO的单克隆抗体以及麦胚凝集素(WGA),在EPO-α上的结合作用模式。上述研究即为适配体的结构作用特点研究及适配体做为分析传感元件的成功应用奠定了基础。
  第四章为多种光谱技术对于适配体In27的活性高级结构特征研究。适配体的结构具有多样性,其“自适应”式优势构型较易受到包括pH、阳离子类型、稳定保护剂、甚至界面等在内的微环境的影响与调控,这也是大多数适配体和靶分子间相互作用特点尚待厘清和阐明的主要原因之一。本章发展和使用SPR、CD及荧光探针等多种光谱技术,研究和明确了In27的活性与构型间的关系。我们发现阳离子Na+的存在和浓度是影响In27产生特异性亲和识别的关键因素;Na+诱导下In27形成了平行/反平行的混合GQ构型;两种GQ荧光探针硫磺素T(ThT)和 N-甲基间卟啉IX(NMM)在该体系中可用做一对特征性的荧光探针,均可用于表征In27的活性高级构型。EPO-α的加入可与ThT和NMM形成竞争,从而便于利用这两种GQ荧光探针创建活性EPO-α的“光开关”型检测方法。上述研究为阐明新型适配体的活性构型提供了有效的技术组合手段,亦为分析、传感、诊断等应用领域提供了一类作用特点清晰的适配体元件。
  第五章为基于适配体的免标记检测方法研究。生物膜干涉技术(BLI)是一种新型的表面传感技术,具有免标记、灵敏、快速、作用模式多样等特点。本章中将生物素化的适配体39nt或In27固定于链霉亲和素(SA)传感芯片上,优化了用于表面固定的适配体元件的取向、浓度、非特异性作用的克服、再生条件等因素,并利用WGA和适配体作用于EPO-α的不同位点的特征,构建信号放大传感体系,用于溶液中EPO-α蛋白的灵敏检测。同时比较了SPR和BLI技术方法的异同并阐述可能原因。本研究拓宽了适配体做为分析传感元件的应用范围。
  总之,本学位论文立意于创建创新性的小型多方向步进型适配体组合文库,从而高效地筛选优化得到了最短适配体—In27,并在明确其关键碱基位点的贡献基础上构建简并序列。以多种光谱学技术手段,明确和简化得到影响适配体活性构型的关键溶液微环境因素,深入阐明了Na+诱导下的适配体In27的活性高级结构形成特点。最后,基于适配体实现了EPO-α蛋白的免标记、高灵敏检测。在为分析、传感、诊断等应用领域提供了一类作用特点清晰的适配体元件的同时,也为优化适配体结构,阐述适配体与靶蛋白相互作用时结构特征等提供了有效的技术手段。
[硕士论文] 卫莺
药物分析学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  利用光谱法、计算机辅助药物分子设计和药物亲和反应靶标稳定技术研究四种有机锡化合物[二-(2,6)-二氟取代二正丁基锡(DBDFT)、二-(2,4)-二氟取代二苯基锡(DPDFT)、二-(2,4)-二氯取代二苯基锡(DPDCT)和二-4-氯取代二正丁基锡(DBDCT)]与 CYP3A4代谢酶的相互作用,比较不同有机锡化合物与CYP3A4代谢酶相互作用的大小,并研究有机锡化合物对CYP3A4代谢酶构象的影响。
  方法:
  (1)用紫外可见光谱法研究有机锡化合物是否能与CYP3A4代谢酶形成配合物;用荧光光谱法研究有机锡化合物与CYP3A4蛋白形成配合物的猝灭机制和结合参数,并对四种有机锡化合物与 CYP3A4的作用力大小进行比较;荧光光谱法与紫外可见光谱法相结合研究有机锡化合物与CYP3A4蛋白是否发生非辐射能量转移。(2)用同步荧光光谱法、三维荧光光谱法、圆二色谱法和计算机辅助药物分子设计中的分子对接模块研究有机锡化合物对CYP3A4蛋白构象的影响,明确有机锡化合物对CYP3A4蛋白中色氨酸和酪氨酸微环境、肽链骨架的微环境、α螺旋含量的影响以及形成氢键的位置。(3)用药物亲和反应靶标稳定技术研究有机锡化合物与CYP3A4蛋白反应后对消化酶的抵抗作用,明确CYP3A4代谢酶和有机锡化合物形成的的配合物能够保护CYP3A4蛋白。
  结果:
  (1)不同结构类型的有机锡化合物与 CYP3A4代谢酶的结合参数、作用力类型和能量转移值不同:1)当四种有机锡化合物(4×10-5 mol·L-1)与CYP3A4蛋白反应后,在280 nm处, DBDFT-CYP3A4、DPDFT-CYP3A4、DPDCT-CYP3A4和蛋白的保护作用比较明显,DPDCT对裂解的CYP3A4蛋白几乎没有保护作用,可能是由于DPDCT与CYP3A4的结合作用比较弱,没有观察到对CYP3A4蛋白的保护作用,这与前述四种有机锡化合物与CYP3A4代谢酶的结合强弱顺序基本一致。
  结论:
  有机锡化合物与CYP3A4代谢酶结合形成了较为稳定的配合物,它们可能结合在CYP3A4的活性区域,二者发生相互作用可使得CYP3A4的肽链和二级结构发生改变。有机锡化合物与CYP3A4的结合作用力强弱不同,会影响其在体内的代谢过程。结合课题组前期实验结果推测它们与CYP3A4代谢酶的结合导致酶活性抑制,从而使得有机锡化合物在体内的抗癌作用时间增加,抗癌活性增强。
[硕士论文] 丁应财
制药工程 江苏大学 2017(学位年度)
摘要:如今,含硫化合物已广泛运用于材料、化学、药物等领域中,因此,硫化物的制备方法研究一直以来都是当下最热门的课题之一,特别是关于C-S键的构建方法的研究。由于C-S键广泛存在于药物分子中,因此,寻找高效、简洁的构建C-S键的方法在药物合成中被广泛关注。
  黄酮和咪唑并[1,2-α]吡啶化合物广泛存在于天然产物中。其中,黄酮是具有潜在生物活性的天然药物分子之一,经研究发现黄酮类化合物具有抗氧化、改善血液循环、降低胆固醇、增进伤口愈合和止痛等作用。咪唑并[1,2-α]吡啶化合物也是较普遍存在的天然产物中,特别是咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物具有广泛的生物活性,如抗病毒,抗肿瘤,抗寄生虫,抗微生物剂,杀真菌,抗炎,催眠作用等。因此,关于黄酮和咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物的研究一直是当下药物化学领域的热点之一。
  近年来,相关药理杂志相继报道黄酮硫醚化合物和咪唑并[1,2-α]吡啶硫醚化合物具有潜在生物活性,且这两类化合物具有较高的药用价值。目前虽然这类化合物可以通过中药提取或传统合成方法得到。但通过中药提取获得这类化合物量少且工艺繁琐,传统合成方法条件复杂。因此寻找一种简单有效的方法来合成黄酮和咪唑并[1,2-α]吡啶的硫醚化合物一直备受关注。
  基于其他课题组对硫化物的研究,本论文先合成一系列不含硫元素的黄酮和咪唑并[1,2-α]吡啶化合物作为反应的底物,然后通过一些简便、高效的方法实现黄酮和咪唑并[1,2-α]吡啶的硫醚化。
  (1)首先,本论文选择了苯亚磺酸钠作为芳基硫源,实现了在非过渡金属催化剂碘化铵的诱导下,通过C-H官能化作用,使黄酮和咪唑并[1,2-α]吡啶的苯基硫醚化反应得以成功实施。该方法具有环境友好,产率高等特点。
  (2)为了寻找廉价易得、环境友好、产率高和原料无毒的硫源,本论文再次尝试运用一系列无机硫盐作为硫源,从而实现杂环化合物的硫醚化。经过反复实验,我们选择无机单质硫和硫代硫酸钠作为硫源。以碘苯或卤代烷烃为原料,在过渡金属碘化亚铜的催化下,通过 C-H官能化作用,使碘苯或卤代烷烃、单质硫或硫代硫酸钠、咪唑并[1,2-α]吡啶三组分发生反应,实现了杂环化合物的芳基硫醚化和烷基硫醚化。该方法适用性广泛、产率高。
  (3)同时我们又尝试用醇代替卤代烷烃,发现在碘单质和三苯基膦的诱导下,以无机硫单质或硫代硫酸钠为硫源,同样也达到咪唑并[1,2-α]吡啶分子的烷基硫醚化且产率较高。
  本论文探索了三种实现杂环化合物的芳基和烷基硫醚化的新方法,这些方法具有操作简单、适用范围广、原料廉价,杂质少、产率高等有优点。因此这些方法不仅具有很高工业化生产的潜力,而且也能为将来杂环硫醚化衍生物的生物活性筛选提供强大支持。
[硕士论文] 曹云飞
制药工程 江苏大学 2017(学位年度)
摘要:一、基本信息
  非洛地平(Felodipine)为一种新型的二氢吡啶类钙拮抗剂,对抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流具有高度选择性,通过对外周血管的松弛作用,降低血压。临床用于各类型高血压、心绞痛的治疗。
  二、调研情况
  非洛地平缓释片为亲水凝胶性骨架型缓释片,非洛地平缓释片(Ⅱ)为采用单层渗透泵技术的缓释片。非洛地平缓释片主要采用湿法制粒的生产工艺,以羟丙甲基纤维素等为骨架材料。非洛地平缓释片(Ⅱ)为采用激光打孔技术生产的渗透泵制剂。
  三、现行标准检验结果分析
  在抽取的83批样品中,合格率为100%,合格率较高。
  四、开展的探索性研究
  1.安全性考察分析-有关物质的研究
  本研究总结了非洛地平及其制剂中降解杂质产生的途径,明确区分了合成工艺杂质、制剂处方引入杂质和降解杂质,并通过HPLC法相对保留时间和UPLC-MS/MS技术获得杂质的相对分子质量信息和碎片信息,对原料和制剂中产生的各杂质进行了定性和明确归属。
  2.有效性考察分析-释放度的探索性研究
  通过对不同释放条件的比较研究,发现了影响非洛地平缓释片的释放行为关键释放参数为释放装置,以具有区分力且方法稳定的桨法—固定篮和往复筒法两种装置对国产制剂与原研制剂进行了释放行为的比较研究。
  3.晶型的探索性研究
  非洛地平具有多种晶型。经PXRD、DSC、IR和NIR等技术分析,各企业提供的原料的晶型基本一致。山西**、常州**、莱阳**和合肥**等四家企业制剂与阿斯利康制剂的PXRD图谱存在明显差异,南京**制剂和阿斯利康制剂的PXRD图谱主要显示为无定型态。
  4.稳定性考察分析-影响因素试验
  在高温光照条件下,非洛地平原料及制剂均不稳定,易产生降解杂质。
  5.近红外光谱一致性模型的建立
  针对生产量大样品量多的3个厂家建立近红外一致性检验模型,各厂家的模型验证结果良好。采用主成分分析法研究片剂工艺的相似程度,结果与一致性模型相对应,并很好的反应了处方工艺的相似程度。
  五、总体评价
  1.部分企业标准限度宽泛,不能有效控制产品质量,因此抽验结果并不能表明非洛地平缓释片剂的质量良好。
  2.有关物质探索性研究表明,国产制剂中有关物质的情况与原研制剂相比具有明显差异,且良莠不齐。
  3.释放度研究表明,国产非洛地平缓释片与原研制剂相比,普遍存在释放偏慢的现象,国产制剂间的释放曲线也存在差异,反映出国产制剂与原研制剂之间,各国产制剂间的工艺存在不同程度的差异。
  4.原料、辅料及生产工艺(1)国产原料存在违规生产和投料的问题(2)存在可能由辅料引入的未知杂质(3)各国产非洛地平缓释片与原研制剂的生产工艺存在一定差异。
[硕士论文] 吴薇
药物化学 江苏大学 2017(学位年度)
摘要:含硫化合物广泛存在于材料、化学、药物等领域中。因此,含硫化物的制备方法研究一直都是当下热门的研究课题之一,特别是关于C-S键的构建方法的研究。寻找高效、简洁的构建C-S键的方法在合成中更受人们广泛关注。硒作为一种人体必需的元素,在人体内也参与一系列重要的代谢活动。硒的这些重要的性质也引起了人们的广泛关注。有机硒化合物的制备方法的探索,也是当下的热门研究方向。硒作为与硫的同族元素,在化学性质上和硫既有相似之处又有不同。因此含硒化合物的合成与含硫化合物的合成会有所不同。
  黄酮类化合物作为一类在自然界广泛存在具有药理药效作用的天然化合物,具有多种生理活性,例如:预防成人癌症和婴幼儿特异性白血病。以及降低神经退行性疾病(例如帕金森氏病(PD),中风和阿尔茨海默氏症(AD))的风险。经研究一些黄酮衍生物也具有类似胰岛素的作用,这类化合物在或许可以用作糖尿病的治疗。黄酮类化合物的生物活性还包括抗菌及抗病毒作用、抗炎作用、雌激素样与抗雌激素样作用、护肝作用、泻下作用、解痉作用等等。以前的黄酮的多数研究都是基于用提纯方法从天然的动植物中对黄酮类化合物进行提取分离,再对其药、药效进行的研究。但提取天然来源的黄酮化合物不仅工艺繁琐而且产量极低。使用一些传统方法逐一合成黄酮化合物有时也存在着一些缺陷。因此,我们想寻找一种更加简便、高效的方法来合成黄酮衍生物。
  咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物也是一种在天然产物中广泛存在的化合物。多种已上市的药物中也含有咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的结构。据文献报道,这类化合物具有多种生物活性,如抗病毒,抗肿瘤,抗寄生虫,抗微生物剂,杀真菌,抗炎,催眠作用等。因此,关于黄酮和咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的研究一直是当下药物化学领域的研究热点之一。
  基于前人和本课题组的研究,本论文先合成一系列黄酮和咪唑并[1,2-a]吡啶化合物,将它们作为反应物,然后通过一些简便、高效的方法来实现黄酮的硫醚化和咪唑并[1,2-a]吡啶的硒醚化,主要包括:
  (1)在黄酮主结构上进行C-S的构建。我们采用无机硫、芳基/烷基卤化物和黄酮进行三组分反应,使用低毒性的过渡金属催化剂碘化亚铜进行催化,通过C-H功能化作用,一步完成了黄酮的苯基/烷基硫醚化反应。该方法具有环境友好,产率高等优势。
  (2)在咪唑并[1,2-a]吡啶主结构上进行C-Se的合成。我们引用无机硒源和芳基/烷基卤化物三组分之间,在过渡金属铜催化剂纳米氧化铜和碘的催化下,通过 C-H功能化,一步合成咪唑并[1,2-a]吡啶的苯基/烷基硒醚化反应。该方法绿色环保,有着适用性广、产率高的优点。
  总之,本论文发现了两种新的形成C-S键和C-Se键的方法,这些方法具有操作简单、适用范围广、原料廉价,杂质少、产率高等优点。因此这些方法不仅具有很高工业化生产的潜力,而且也能为以后这两类化合物生物活性筛选提供更多的选择。
[硕士论文] 郑晶
分析化学 山西师范大学 2017(学位年度)
摘要:科学技术的不停发展,为实际样品的检验检测提供了各种各样的方式。与此同时,寻找一种新颖的检测技术成为了众多科研工作者研究的重中之重。由于传感器的优良特性,比如容易操作、经济、灵敏、便携式和易于制造,因此人们一直致力于通过整合电子元件与识别元件来开发电化学传感器。尤其最近几十年这个领域引起人们的广泛关注。其被普遍应用于检测化学和生物目标分子,如阻抗传感器、电流传感器以及光电化学发光传感器。基于不同聚合物薄膜的电化学传感器发展成果显著,通过放大电化学信号,改善了电化学传感器的生物相容性、灵敏度和选择性,在分析测定中显示了巨大的潜力。本论文主要研制了三种基于聚合物的电化学传感器,建立了一系列快速、灵敏、稳定的定量分析方法,对常见药物的电化学行为进行了研究分析。主要研究内容如下:
  (1)研究了以纳米金/双氢氧化物膜为基础的电极制备,通过电化学方法和扫描电镜对修饰电极进行了表征,详细讨论了电极的性能,找出了制备该修饰电极的实验条件,并将此电极用于生物体系中肾上腺素(adrenaline,AD)的电化学测定。在选定的测定前提下,修饰电极在PBS缓冲溶液(pH=7.00)中进行电化学循环伏安扫描时,电流响应和加入的肾上腺素溶液在浓度9.00×10-8~1.00×10-4 mol/L内呈正相关,相关系数为0.9982,其检出限(S/N=3)可达3.10×10-8 mol/L。并依此建立了一种新的测定肾上腺素的实验方法,用此法测定盐酸多巴胺注射液,效果较为满意。
  (2)构造了分子印迹传感器用于专一地测定巴比妥,在溶液中,以聚叶酸(PFA)为功能单体,巴比妥(BAR)为模板,通过循环伏安法在巯基乙酸自组装金电极表面上聚合制备了BAR印迹敏感膜(MIPs)。应用差分脉冲伏安法在含0.005 mol/L K3[Fe(CN)6]及0.1 mol/L KCl的磷酸盐缓冲液(PBS)中,研究了传感器的响应性能,峰电流差与BAR浓度在1.00×10-7~1.00×10-4 mol/L范围内呈线性关系,检出限为4.65×10-8 mol/L(S/N=3)。实验表明,用电化学方法洗脱可以使传感器再生,对BAR的测定具有良好的重现性,并具有良好的稳定性。传感器对于干扰物常见的金属离子和抗坏血酸没有响应,结构相似的戊巴比妥、苯巴比妥有微弱的响应,显示了良好的选择性。所测得的加标回收率为与文献报道的BAR检测方法相比,本传感器具有低的检测限,操作简便,响应快,成本低。
  (3)采用循环伏安法将 CTAB聚合在玻碳电极上,后滴涂氧化铜纳米线,制备氧化铜纳米线-聚 CTAB复合膜电化学传感器(poly(CTAB)/CuONW/GCE)。利用循环伏安法对 poly(CTAB)/CuONW/GCE的制备过程进行了表征,以此为工作电极研究了多巴胺(DA)的电化学行为。研究成果证明,与裸玻碳电极对比,多巴胺在poly(CTAB)/CuONW/GCE上对有较高的电化学活性,发现了一种用检测DA的新手段。在选定的测试前提下研究了多巴胺的电化学行为,检测到其氧化峰电流响应在5.00×10-8~1.00×10-5 mol/L浓度范围呈满意的线性相关,检测限为1.20×10-8 mol/L。样品回收率为96.38~103.92%。该方法灵敏度高,准确性好,设备简便,线性范围宽,检测限低,是一种较好的测定多巴胺的新方法,有望在实际应用中测定多巴胺。
[博士论文] 胡奔
生物信息学 华中农业大学 2017(学位年度)
摘要:高通量筛选和组合化学技术的应用虽然没有提高药物发现的效率,却积累了大量的生物活性数据。随着开源药物设计运动的兴起,药物化学家可以免费获得的活性数据越来越多。如何有效地利用这些数据指导药物开发,是药物化学家面临的一个重要问题。考虑到配基生物活性构象空间的有限性,本文提出了一种基于PDB(Protein Data Bank)配体形状相似性向量的分子描述符——三维生物相关谱(Three-Dimensional Biologically Relevant Spectrum,BRS-3D),并将其应用于定量构效关系分析和基于配体的虚拟筛选研究。本论文包括以下五个部分的内容:
  1)构建了三维生物相关代表化合物数据库(3D Biologically-relevantRepresentative Compound Database,BRCD-3D)。首先,以sc-PDB数据库中9878个配体作为候选分子,计算两两分子之间三维结构相似性;其次,利用得到的配体分子相似性矩阵进行聚类,获得了300个结构多样的分子,作为生物活性构象空间的多样性子集,称之为BRCD-3D。
  2)实现了BRS-3D的自动计算并探讨了不同参数对其计算结果的影响。以BRCD-3D中的300个分子作为模板,利用三维分子叠合方法,将目标分子依次叠合到模板分子上,得到300维的形状相似性打分向量,即为目标分子的BRS-3D。通过对比不同参数计算的BRS-3D,研究发现:利用三维分子叠合打分方法计算BRS-3D要优于分子对接打分方法,且目标分子合理的初始三维构象有利于得到稳定的计算结果,此外,BRS-3D的计算不受电荷类型和计算平台的影响。
  3)利用支持向量机(Support vector machine,SVM)方法,以BRS-3D作为特征变量,构建了42组不同GPCR类靶标活性和非活性分子的预测模型,对BRS-3D在构效关系研究中的有效性进行了验证。结果表明,基于BRS-3D的SVM判别模型可以很好的区分GPCR类靶标的活性和非活性分子。特征选择的研究结果表明,使用BRS-3D中全部300维的特征构建的模型预测能力最好,但对于少数模型,仅使用BRS-3D中30%的特征也可得到最优的预测效果,特征选择有效降低了模型的复杂度以及过拟合风险。对比基于BRS-3D的模型和基于现有二维或三维描述符的模型,结果表明,BRS-3D模型的预测能力要显著优于MOE三维描述符,在一部分数据集中,BRS-3D的表现甚至要优于Dragon二维描述符。
  4)选取DUD(Directory of Useful Decoys)中13组标准数据集,建立了基于BRS-3D的相似性搜索流程,对BRS-3D方法在虚拟筛选中的效率进行了验证。对比不同相似性度量指标对不同结构类型化合物早期识别能力以及对数据集整体预测能力的影响,结果显示,Cosine系数是提问分子和数据集分子间BRS-3D相似的最佳度量指标,这一结果同时表明BRS-3D方法可以有效的富集到结构差异较大的活性分子,具有一定的骨架跃迁能力;对比基于BRS-3D方法和FieldScreen、DOCK、LigMatch、2D fingerprint方法在上述13组数据集中虚拟筛选的表现,结果表明BRS-3D在五种方法中的表现居中,优于FieldScreen和DOCK方法,但次于LigMatch和2D fingerprint方法。
  5)利用基于BRS-3D的预测模型,对组蛋白去乙酰化酶1(Histone Deacetylase1,HDAC1)抑制剂进行了虚拟筛选,并对筛选得到的化合物进行了活性测试。本文通过整合HDAC1抑制剂理化性质Bayesian判别模型、基于BRS-3D的活性和非活性SVM判别模型、基于BRS-3D的高活性和低活性SVM判别模型、基于BRS-3D的k最近邻活性拟合模型以及基于HDAC1上市药物SAHA的3D药效团模型,构建了两个不同的筛选流程,并从Specs、Enamine和ChemDiv三个商业化合物库的类药性或类先导性分子中筛选得到了144个苗头化合物,活性测试结果表明,有两个化合物的IC50值达到μM级别,分别为43.99μM和30.07μM。
  综上,本文提出了一种新的分子三维结构描述符——BRS-3D,实现了BRS-3D的自动化计算,探索了BRS-3D计算过程中的各种参数,并验证了BRS-3D方法在定量构效关系分析和基于配体的虚拟筛选中应用的有效性,为利用和整合高通量筛选和组合化学产生的大量活性数据提供了一种有效的解决方法。
[博士论文] 李敏智
食品营养与安全 江苏大学 2017(学位年度)
摘要:咔咯是具有18π电子共轭结构的卟啉衍生物,也是包括维生素B12在内的诸多天然产物的核心结构,在配位化学中表现出能稳定高价态金属的特点。A2B型咔咯衍生物及其金属配合物的分子对称性较低、结构新颖,由于其性质独特,已在多个领域表现出良好的潜质。DNA是遗传信息的重要载体,许多小分子能以DNA为靶向物质,与DNA发生相互作用,破坏模板作用,使核酸链发生断裂,从而影响基因的调控和表达。由于咔咯衍生物易通过食物、药物等途径进入体内,可能导致的生物学不确定性需予以高度重视。
  本文以A2B型咔咯衍生物及其金属配合物为对象,重点针对化合物的合成、电子结构、催化性质以及与DNA相互作用开展研究。利用多种光谱学、电化学、光谱电化学以及理论计算方法,针对化合物电子结构与催化效率、DNA相互作用的关系展开系统性讨论,为今后理性的分子设计、合成及分析提供参考。论文工作获得的主要结果如下:
  1.利用水-甲醇体系,合成并分离出七例具有卤素取代的A2B型咔咯自由碱。随着溶剂极性的变化,咔咯自由碱环内NH键的位置会发生相应的改变。经过系列光谱学和理论计算的研究证明,溶剂效应能有效影响化合物NH异构,且这种NH异构会带来相应的分子内电荷转移的改变,并使得化合物吸收光谱的位置随着溶剂极性的增加而发生红移。
  2.以含卤原子取代的A2B型咔咯自由碱为中间体,合成并分离出七例金属钴咔咯配合物,并通过晶体结构证实了化合物的分子结构。实验证明,这七例化合物的电子结构能通过改变单一取代基进行系统性调控。在研究金属钴咔咯配合物电化学催化析氢反应性能时,首次证明了通过单一取代基改变来实现两步调控电催化析氢反应的新颖途径,并利用TD-DFT理论计算探讨了催化效率与分子结构的关系。
  3.以间硝基二吡咯甲烷为中间体,分别合成了四例具有零、一、二、五个氟原子的A2B型金属铜咔咯配合物。实验结果表明,随着氟原子个数的增加,化合物的吸收光谱发生蓝移,即具有更明显的缺电子结构。此外,随着化合物中所含氟原子个数的增加,电催化析氢反应效率增加,即缺电子结构有利于电催化析氢反应效率的提升。
  4.合成并分离出四例具有“push-pull”结构的金属铜咔咯配合物,即在金属铜咔咯配合物的meso-位点分别引入给电子基团和吸电子基团。电子结构研究结果表明,引入“push-pull”取代基能有效调控分子HOMOs和LUMOs能级,使铜咔咯衍生物的吸收峰延伸到近红外。另一方面,“push-pull”取代基能有效调控铜咔咯电催化析氢反应的效率。
  5.合成并分离出四例具有“push-pull”结构的金属锰咔咯配合物,与传统的锰咔咯配合物相比,它们表现出了新颖的电子结构,即近红外吸收、较宽的光谱范围等。同时,化合物在与小牛胸腺DNA(ctDNA)相互作用时,能表现出明显的荧光猝灭,且猝灭速率能通过电子结构系统性调控。
  综上,本文共合成了26例全新的A2B型咔咯衍生物及其金属配合物,这些化合物具有新颖的分子结构、电子结构,在光谱学、电化学、光谱电化学表现出有趣的性质,可以利用这些化合物调控电催化析氢反应及与DNA的相互作用。
[博士论文] 李伟硕
药剂学 浙江大学 2017(学位年度)
摘要:刺激响应型聚合物纳米给药系统,是指对某种或几种特定的外界环境刺激,比如pH,温度,酶及光等产生响应,破坏给药系统结构的稳定性,从而实现药物的刺激响应型释放。在这些刺激响应型聚合物纳米给药系统中,温度敏感型聚合物纳米给药系统得到了广泛的关注,这可能是由于对肿瘤部位的温度刺激一方面可以辅助药物从聚合物纳米给药系统中的快速释放,提高化疗疗效,另一方面高温本身也可以实现肿瘤的热疗。本研究主要内容包括:
  ⑴利用自由基聚合合成了一种具有上临界溶解温度的聚合物聚(丙烯酰胺-丙烯腈),并考察了聚合物的组成及分子量对其上临界溶解温度的影响:当聚合物中丙烯腈的比例从10.7%增大到24.4%mol时,该聚合物的上临界溶解温度相应地从28℃增大到56℃。而当聚合物的分子量从51.3 kDa降低到14.6 kDa时,该聚合物的上临界溶解温度相应地从83℃降低到30℃。然后,进一步将聚乙二醇化学嫁接到聚(丙烯酰胺-丙烯腈)上,得到在聚合物上临界溶解温度以下具有两亲性的的聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇,并考察了不同链长度及嫁接密度的聚乙二醇对聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇自聚集行为的影响:当聚乙二醇中乙二醇的重复单元为33,83和186时,聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇的临界自聚集浓度相应为128.8μg/mL,30.2μg/mL和420.8μg/mL。另外当聚乙二醇的嫁接密度(聚乙二醇/每摩尔嫁接物,mol/mol)为0.5,4.8和7.2时,聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇的临界自聚集浓度相应为71.7μg/mL,30.2μg/mL和365.9μg/mL。以乙二醇重复单元为83的聚乙二醇对丙烯腈的组成比例为19.0%mol,分子量为32.5 kDa的聚(丙烯酰胺-丙烯腈)进行4.8 mol/mol的修饰可得上临界溶解温度为43℃并且临界自聚集浓度在30.2μg/mL的聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇,应用于后续研究。
  ⑵聚-聚乙二醇胶束可以有效包裹阿霉素,载药前后,都表现出了较为均一的粒径分布,粒径在50 nm左右。聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药胶束表现出了温度触发的药物释放行为,在43℃时,48 H内有接近80%的药物被释放,而在37℃时,48 H内只有40%的药物被释放。该聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药胶束可以被肝癌BEL-7402细胞有效摄取并且经过43℃处理0.5H后,抗肿瘤疗效相对于没有经过43℃处理而言,得到显著提高(IC50:1.6 vs3.2μg/mL)。另外,该聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药胶束在尾静脉给药24 H后,可以有效聚集到肿瘤部位。辅以微波热疗之后,肿瘤部位的温度在5 min之内升高6℃,肿瘤抑制率达到了92.8%,并且有50%的实验组动物的肿瘤完全消失,也没有出现后期肿瘤复发现象。而只经过聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药胶束处理而没有辅以微波热疗组,肿瘤抑制率只有55.6%。
  ⑶BEL-7402肝癌靶向多肽A54化学修饰到聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇胶束表面,得到的A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)胶束能够有效包裹阿霉素,进一步包裹磁性纳米粒,可以得到A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药磁性胶束。该载药磁性胶束表现出了较为均一的粒径分布,粒径位于120 nm。A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药磁性胶束的微波产热效率相对于A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶束组得到提高:微波处理30 min后,温度升高率分别为170%和120%。该A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药磁性胶束表现出了微波触发的,温度敏感型药物释放行为,经过微波处理30 min之后的后续12H之内,有将近55%的药物被释放,而未经微波处理组,12H之内只有15%的药物被释放。A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶束相对于聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶束有一个更好的BEL-7402肿瘤细胞摄取作用,摄取量在12H内提高了几近一倍,在辅以微波热疗后,抗肿瘤疗效得到大幅度提高(IC50:0.7 vs1.4μg/mL),而A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药磁性胶束辅以微波热疗的抗肿瘤疗效在A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶柬辅以微波热疗的抗肿瘤疗效基础上,进一步得到了提高。另外,该A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药磁性胶束在尾静脉给药24 H后,可以有效聚集到肿瘤部位,几近聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)磁性胶束的2倍,辅以微波热疗之后,肿瘤部位的温度在15 min之内提高了10℃,体内抗肿瘤疗效相比于聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶束组和A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶束组,都得到了显著提高(p<0.05)。
  ⑷提供了一种可控的并且具有可调节的上临界溶解温度和自聚集行为的两亲性聚合物合成方法;利用上临界溶解温度在43℃的聚合物构建了上临界溶解温度型聚合物纳米给药系统用于抗肿瘤研究,该聚合物纳米该药系统在完成将抗肿瘤药物特异性递送到肿瘤部位的任务后,能对肿瘤部位温度的升高(微波热疗)作出响应,完成药物的快速释放,使抗肿瘤的化疗疗效得到提高;进而,构建了一种肝癌靶向多肽A54修饰的,上临界溶解温度型,磁性,聚合物纳米给药系统,一方面A54多肽介导的给药系统在肿瘤部位的特异性聚集以及温度敏感型药物释放行为使该给药系统的化疗疗效得到提高,另一方面由于载药磁性胶束在微波场内的产热介质作用,使微波热疗的抗肿瘤疗效在不提高微波功率及治疗时间的前提下,得到提高。从而发明了一种由微波触发的,化疗与热疗联合治疗的抗肿瘤疗法。
[硕士论文] 吴英纪
化学 陕西科技大学 2017(学位年度)
摘要:这些年来,随着科学技术的不断发展,计算机辅助药物设计(Computer Aided Drug Design, CADD)已经成为一种新型的药物研发技术。计算机辅助药物设计法是把化学、计算机以及统计学等学科结合为一体的交叉性学科。这种药物研究方法是采用计算机科学中的分子模拟、软件程序以及图形学来研究药物结构与生物活性之间的关系,并对已知的先导化合物进行分子结构优化或者设计新的药物分子,以此来提高药物的生物活性。
  本论文以三维定量构效关系(3D- Quantitative Structure- Activity Relationship,3D-QSAR)和分子对接技术为主要研究方法,分别对HIV-1蛋白酶、HIV-1非核苷类逆转录酶、HIV蛋白酶以及神经氨酸酶的抑制剂进行了QSAR和分子对接研究并设计了一些新的、有较好活性的抑制剂分子。
  本论文的主要研究内容有以下五个方面:
  1.为了更好地研究和理解物理化学作用可以影响HIV蛋白酶的生物活性,所以建立了34个七氮杂环衍生物模型。本章中采用比较分子相似性指数法来建立定量结构活性关系模型。当获得的交互验证系数(Qcv2)和非交互验证系数(Rcum2)分别为0.586、0.931时,认为此模型为最佳模型。然后通过测试集(包括7个化合物)来进一步验证CoMSIA模型的预测能力,并得到RPred2为0.973。最后采用分子对接技术研究化合物与HIV蛋白酶活性位点的结合模式,以及在该结合位点的实际键合模式。由3D-QSAR模型和分子对接所提供的信息也许有助于人们更好的理解七氮杂环衍生物的结构信息,并且也有利于设计潜在的抗HIV蛋白酶分子。
  2.运用分子对接(AutoDock)法研究了24个5,6-二氢-2-吡喃酮衍生物与HIV-1蛋白酶的作用,并应用3D-QSAR研究了其结构和生物活性之间的关系。最终得到模型的复相关系数分别为(Rcum2)0.961、(Qcv2)0.897,外部的复相关系数(Qext2)为0.880,从结果可以看出3D-QSAR对化合物的抗HIV活性具有比较好的预测能力。
  3.应用AutoDock研究了二芳基苯胺衍生物与HIV-1非核苷类逆转录酶的相互作用,并运用三维全息原子场作用矢量的方法(3D-Holographic Vector of Atomic Interaction Field,3D-HoVAIF)和多元线性回归方法(Multiple Linear Regression, MLR)研究了其结构与活性间的关系。MLR建模得出的复相关系数分别为(Rcum)0.949、(Qcv)0.799,从结果可以看出3D-QSAR模型对化合物的抗艾滋病活性具有比较好的预测能力。
  4.为了更好地理解生物化学的相互作用可以影响HIV-1蛋白酶的生物活性,采用一种基于3D-QSAR的3D-HoVAIF法来研究一系类的N-芳基噁唑烷酮-5-甲酰胺衍生物(包含38个化合物)的HIV-1蛋白酶抑制剂。对于回归模型的建立采用两种不同的变量选择方法,即多元线性回归(MLR)和偏最小二乘(Partial Least Squares, PLS)法。其中MLR模型获得的相关参数分别为Rcum2(0.938)、交互验证系数(Qcv2)0.776、外部相关系数(Rtest2)0.811、外部交互验证系数(Qext2)0.736,而PLS模型的相关系数为(Rcum2)0.813、交互验证先关系数(Qcv2)0.756、外部相关系数(Rtest2)0.936。而且采用分子对接研究化合物的实际构象在HIV-1蛋白酶活性位点的作用。研究发现化合物活性趋势和分子对接结果一致,通过进一步研究分析表明了32号化合物与蛋白酶受体上的ILE50和ASP29氨基酸残基形成了氢键的互相作用。
  5.为了更好的理解神经氨酸酶(neuraminidase)抑制剂的生物活性受分子间物理化学相互作用的影响,所以选取影响流感病毒的28个四氢噻唑-4-羧酸衍生物来建立定量构效关系模型。本章中采用3D-HoVAIF法和MLR法创建描述子并建立了定量构效关系模型。通过对训练集和测试集的进一步验证来分析模型的预测能力。最终得到模型的复相关系数分别为Rcum2(0.984)、Qcv2(0.947)、测试集复相关系数Qext2(0.967)。最后通过分子对接验证进一步分析了化合物与神经氨酸酶在结合位点上的键合模式。
[硕士论文] 吴文凡
制药工程 江苏大学 2017(学位年度)
摘要:共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶(Ataxia Telangiectasia and Rad3-related,ATR)和端粒酶(Telomerase)是调控端粒的延伸进而避免细胞死亡的重要因子,对两者同时抑制可以有效地抑制肿瘤,而又不影响正常细胞,是抗肿瘤的理想靶标。目前,ATR和Telomerase抑制剂数量尚较少,为开发更多种类的ATR和Telomerase靶向抑制剂,进而为临床候选药提供更多的选择,本研究尝试构建ATR和Telomerase抑制剂的高性能计算机预测模型,并用于预测同时抑制ATR和Telomerase的抑制剂。本论文主要分为以下五部分:
  1.综述
  本章总结回顾了ATR和Telomerase抑制剂抗肿瘤研究进展,和机器学习方法在药物发现中的研究进展。首先,介绍了端粒对肿瘤存活的影响,以及 ATR和Telomerase对肿瘤中端粒的延伸所起的关键作用。其次总结了目前已发现ATR和 Telomerase的抑制剂,并选择了代表性抑制剂着重介绍。最后介绍了目前机器学习方法在药物发现中的应用以及相应的局限性。这些内容为本研究提供了理论和数据基础。
  2.建模数据的收集及处理
  本章旨在收集整理ATR和Telomerase预测模型所需数据,并进行前处理、分组和描述符选择。首先,本研究从BindingDB数据库收集ATR和Telomerase抑制剂,从ZINC数据库中获得非活性化合物,并对所收集化合物进行整理,删除冗余数据,随后将处理好的样本数据(包括阳性样本和阴性样本)随机分成训练集和测试集,最终获得ATR建模训练集化合物292个,测试集化合物为145个;Telomerase建模训练集化合物301个,建模测试集化合物为150个。通过描述符的计算筛选获得ATR抑制剂描述符94个,Telomerase抑制剂描述符92个,并进一步使用主成分分析方法对ATR和Telomerase描述符特征进行降维,最终获得ATR抑制剂描述符主成分22个,Telomerase抑制剂描述符主成分16个,建模数据的收集整理为后期建模提供了基础数据。
  3.ATR和Telomerase抑制剂预测模型构建
  本章使用ATR和Telomerase训练集数据,采用单一变量原则考察包括交叉验证模式、SVM类型以及核函数,当设定交叉验证模式为三折交叉验证、SVM类型为c-SVC和核函数为径向基函数时,所构建的ATR抑制剂SVM预测模型(SVM-ATR)和Telomerase的抑制剂SVM预测模型(SVM-TEL)准确率均最高,经测试集对模型验证,SVM-ATR模型的敏感度为100%,特异性指数为95.74%,预测准确率为97.24%,马休斯相关系数为94.22%;SVM-TEL模型的敏感度为70%,特异性指数为97.77%,预测准确率为88.67%,马休斯相关系数为74.36%。表明本研究所构筑SVM-ATR和SVM-TEL模型具有较高的预测性能。
  4.ATR和Telomerase抑制剂预测模型验证及新抑制剂预测
  本章采用三种参数寻优算法(网格搜索算法、粒子群算法和遗传算法)对SVM-ATR和SVM-TEL模型的惩罚参数c和核函数参数g进行优化,使用最佳惩罚参数和核函数参数组(bestc,bestg)分别构建了ATR抑制剂SVM优化预测模型和Telomerase抑制剂SVM优化预测模型,经测试集对其进行验证,以多种评价指标(敏感度,特异性指数,预测准确率以及马休斯相关系数)为参考比较了三种算法优化构建的模型性能,结果表明:采用网格搜索算法优化的ATR抑制剂SVM优化预测模型(GS-SVM-ATR)和Telomerase抑制剂SVM优化预测模型(GS-SVM-TEL)性能优于粒子群算法和遗传算法分别优化的 ATR和Telomerase抑制剂SVM预测模型。当设定惩罚参数c为0.35255,核函数参数g为0.25时,GS-SVM-ATR模型交叉验证准确率为93.1507%,敏感度为100%,特异性指数为100%,预测准确率为100%,马休斯相关系数为100%;当设定惩罚参数c为1.4142,核函数参数g为0.7071时,GS-SVM-ATR模型交叉验证准确率为86.0465%,敏感度为88%,特异性指数为91%,预测准确率为90%,马休斯相关系数为77.91%。
  5.新ATR和Telomerase抑制剂预测
  本章使用网格搜索算法(GS)优化的ATR和Telomerase抑制剂的SVM预测模型(GS-SVM-ATR和GS-SVM-TEL模型)对新的化合物集(59个未知活性化合物)进行了预测和验证,进一步考察模型的有效性。结果表明,GS-SVM-TEL模型从新化合物集中预测获得了18个潜在Telomerase抑制剂,对其中具备实验条件的4个化合物MTT抗肿瘤试验,确定了3个化合物具有较强的抑制肿瘤活性,而且分子对接发现3个化合物结合位点均在Telomerase活性口袋。由于化合物数量限制,GS-SVM-ATR模型并未从新化合物集中预测得到ATR抑制剂。为了验证GS-SVM-ATR模型性能,收集文献最新报道的23个ATR抑制剂作为外部验证集进行预测,其中22个化合物预测为阳性,验证准确率达到95%。因此,本研究所构建的GS-SVM-ATR模型和GS-SVM-TEL模型对化合物预测具有很高的准确性和可靠性。
  综上所述,本研究成功构建了高性能的 ATR抑制剂 SVM预测模型(GS-SVM-ATR)和Telomerase抑制剂SVM预测模型(GS-SVM-TEL),可以为加快ATR和Telomerase抑制剂的开发提供新的方法,同时,可以为其它种类的药物开发提供借鉴。
[硕士论文] 罗海霞
化学工程 广东工业大学 2017(学位年度)
摘要:吡喃花色苷是在果酒(如红酒)陈化过程中由游离花色苷和糖酵解中间产物及一些多酚类化合物经环化、缩合、加成和聚合等一系列反应形成的花色苷衍生物,大大丰富了陈年红酒的呈色体系。本文将巨峰葡萄皮中提纯得到的锦葵-3-O-葡萄糖苷分别与丙酮、丙酮酸、4-香豆酸、咖啡酸、阿魏酸和芥子酸反应合成甲基吡喃花色苷、Vitisin A、Mv-3-gluc-4-vinylphenol、Pinotin A、Mv-3-gluc-4-vinylguaiacol和Mv-3-gluc-4-vinylsyringol,六种吡喃花色苷的反应产物经SPE小柱-半制备高效液相色谱逐步分离纯化后,通过超高压液相色谱串联二级质谱(UPLC-DAD-ESI-MS/MS)和核磁(NMR)技术对六种反应主要产物-吡喃花色苷进行了结构鉴定。以锦葵-3-O-葡萄糖苷为对照,系统研究了这六种不同类型吡喃花色苷的pH稳定性、SO2稳定性和热稳定性,采用密度泛函理论(DFT)方法对吡喃花色苷进行构型优化,并分析分子内氢键对花色苷稳定性的影响,同时还通过DPPH、ABTS和FRAP三种方法来综合评价了六种吡喃花色苷的抗氧化活性,主要研究结论如下:
  1、在酸性环境下,六种吡喃花色苷的可见吸收光谱均发生了明显的蓝移变化,色泽上也更显橙红橙黄色调,而甲基吡喃花色苷直接呈现黄色色调。六种吡喃花色苷在pH1.0~7.0区域内色泽总体变化不显著,稳定性显著高于锦葵花色苷。
  2、与锦葵-3-O-葡萄糖苷色素相比,吡喃花色苷色素具有更强的抗SO2漂白的特性。其能力大小顺序依次为甲基吡喃花色苷>Mv-3-gluc-4-vinylsyringol>Mv-3-gluc-4-vinylguaiacol>Vitisin A>Pinotin A>Mv-3-gluc-4-vinylphenol。
  3、六种吡喃花色苷和锦葵-3-O-葡萄糖苷的热降解均符合一级动力学反应方程,热的稳定性顺序依次为甲基吡喃花色苷>Mv-3-gluc-4-vinylsyringol>Mv-3-gluc-4-vinylguaiacol>Pinotin A>Mv-3-gluc-4-vinylphenol>Vitisin A>锦葵-3-O-葡萄糖苷。密度泛函理论(DFT)方法分析得到分子内氢键会影响吡喃花色甘和锦葵-3-O-葡萄糖苷分子的稳定性。
  4、三种抗氧化方法测得Pinotin A的抗氧化活性最强。Vitisin A与四种酚基吡喃花色苷清除DPPH自由基的能力均比锦葵-3-O-葡萄糖苷强,而甲基吡喃花色苷与锦葵-3-O-葡萄糖苷没有显著差异。六种吡喃花色苷的清除ABTS自由基的能力均显著高于前体物质锦葵-3-O-葡萄糖苷(p<0.05)。甲基吡喃花色苷清除ABTS自由基的能力与Mv-3-gluc-4-vinylphenol没有显著性差异,均高于Mv-3-gluc-4-vinylsyringol和VitisinA,Mv-3-gluc-4-vinylguaiacol的清除ABTS自由基的能力最小。甲基吡喃花色苷、Vitisin A和Mv-3-gluc-4-vinylphenol的对三价铁的还原能力比锦葵-3-O-葡萄糖苷的小,Pinotin A、Mv-3-gluc-4-vinylguaiacol和Mv-3-gluc-4-vinylsyringol的还原能力比锦葵-3-O-葡萄糖苷的大且具有显著性的差异(p<0.05)。
  
[博士论文] 郭晓萌
药剂学 浙江大学 2017(学位年度)
摘要:癌症是危害人类生命健康的主要疾病之一,癌症治疗一直是医药研究领域亟待解决的难题。相对于小分子药物,纳米材料具备独特的光学、热学、电学和磁学性质,为肿瘤的成像和治疗提供新思路,在医药领域已经显示出极大优势。纳米材料可以同时实现药物在肿瘤部位的持续性递送,载体体内分布的实时监控和药效评价,目前构建这种集多种功能于一体的纳米材料受到广泛关注。多功能纳米材料生物应用的优势取决于理化性质,尤其是粒径。材料可发挥的每种功能对应的最优纳米粒尺寸有可能不同,因此在决定构建最终多功能纳米材料时有必要对每种功能对应的优化尺寸范围进行研究。磁性氧化铁纳米材料因具备分子造影、药物递送、磁靶向和光热治疗等多种功能而被广泛用于生物医药领域。然而,目前针对氧化铁纳米粒粒径与其生物应用的系统研究较少,故而我们参照临床上癌症治疗使用的纳米制剂的粒径大小,合成理化性质相似、系列粒径尺度的氧化铁纳米粒,系统性的开展其在癌症诊疗中的尺寸效应研究。本研究主要内容包括:
  ⑴合成了系列粒径的分散性良好、具有类似表面性质的四种粒径尺度的磁性Fe3O4纳米粒,系统性的研究其在癌症治疗诊断领域的生物学效应和应用。四种纳米粒子的粒径分别为60 nm,120 nm,200 nm和310nm,简记为Fe3O4-60,Fe3O4-120,Fe3O4-200和Fe3O4-310。研究结果表明小粒径纳米粒有更强的细胞内在化能力,且更易于在三维肿瘤球模型中渗透至球体内部。因此,在四种纳米粒光热转化效率近似的前提下,小粒径纳米粒在体外细胞和肿瘤球模型中的光热消融效果较好。值得注意的是,体内环境中大粒径磁性纳米粒呈现更强的肿瘤累积效果,因此具有最佳的体内光热治疗效果。我们还探索了不同粒径的磁性纳米粒作为磁共振成像和光声成像造影剂的可能性,并发现120 nm是作为造影剂最优的纳米尺寸,因为该粒径粒子具有最高的结晶度和饱和磁化强度。但是,在体内应用过程中,粒子成像效果依然取决于肿瘤部位的粒子累积量。
  ⑵开展了系列粒径的磁性纳米粒在外磁场作用下的体内外生物效应研究。利用溶剂热法增加合成了粒径较小的Fe3O4-10纳米粒,扩大尺寸研究范围。在体外磁响应性效果评价中,我们首先研究了空白及载药Fe3O4-10、Fe3O4-60、Fe3O4-120、Fe3O4-200与Fe3O4-310纳米粒子在静态溶液环境和模拟体内动态环境中的磁响应性。结果发现除Fe3O4-10之外,随着时间延长,各组溶液中的磁性纳米粒子均可以在外磁场作用下富集到靶部位,且粒子粒径越大,移动速率越快,磁响应性越强;溶液黏度越高,移动速率降低,磁响应性越弱。细胞摄取结果表明,大粒径粒子细胞摄取量在外磁场介导下的增加最为明显。体内双侧肿瘤模型的磁响应性研究中,活体荧光成像和磁共振成像扫描结果也表明大粒径粒子不仅本身有更强的肿瘤累积量,而且具有更强的体内磁响应性。此外,值得注意的是,上述所有体内外磁响应性研究中,除了粒子本身可以在外磁场作用下富集到靶部位以外,其负载的药物分子也可以随着粒子被携带到靶部位,这提示了我们通过外磁场的介导和磁性纳米载体的运送可以有效提高肿瘤部位小分子药物的浓度,从而降低其对正常组织的毒副作用。
  ⑶研究了磁性纳米材料在癌症治疗诊断应用中的尺寸效应,开展了细胞摄取,肿瘤球渗透,体外光热治疗,体内分布,磁共振成像、光声成像和外磁场介导下的体内外磁响应性以及体内外治疗方面的研究。为优化多功能性纳米载体的构建提供了思路,并且对纳米药物临床制剂的开发与应用具有一定的指导意义。
[硕士论文] 尚俊
生物信息学 华中农业大学 2017(学位年度)
摘要:随着计算水平(规模和精度等)的飞速提高,计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)在药物设计中扮演越来越重要的地位。其从基于配体的药物设计(ligand-based drug design,LBDD)和基于结构/受体的药物设计(structure/receptor-based drug design,SBDD)两种角度利用虚拟筛选(virtualscreening,VS)大大缩短了药物研发时间,并显著降低了高通量筛选(high-throughputscreening,HTS)等所需的花费。而各种供应商提供的大型可购买小分子筛选库是虚拟筛选不可或缺的来源,其中含有的小分子即本研究所称的商业化合物。为特定的VS流程选择最佳筛选库,对于提高成功率和避免在后期实验阶段浪费资源是非常重要的。因此分析不同筛选库中分子的结构特征和多样性是很有必要的。同时,这又是基于海洋或陆地来源的天然产物的药物发现的新黄金时期。各种挖掘天然产物价值的研究层出不穷,大大推动了天然产物在实际药物设计过程中的使用。而海洋天然产物(marine natural products,MNPs)和陆地天然产物(terrestrial natural products,TNPs)之间的结构差异是一个十分有趣而关键的问题。所以,本论文对一些代表性商业数据库和许多天然产物库进行了基于结构的化学信息学分析。
  在本研究中,首先,我们对11种可购买筛选库和中药化合物数据库(TraditionalChinese Medicine Compound database,TCMCD)的结构特征和骨架多样性进行了分析比较。其骨架由Murcko骨架和Level1 Scaffold Tree表征,其多样性特征通过骨架计数和累积骨架频率曲线来刻画,并通过Tree Maps和SAR Maps进行可视化。分析表明,基于具有相似分子量分布的标准化子集,Chembridge,ChemicalBlock,Mucle,TCMCD和VitasM在结构上比其他数据库更加多样化。与所有可购买的筛选库相比,TCMCD具有最高的结构复杂性,但更保守的分子骨架。此外,我们发现一些代表性骨架是针对不同药物靶标的药物候选物的重要组成部分,例如激酶和G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs),因此在筛选库中含有这些药骨架的分子可能是相关靶标潜在的抑制剂。这启发我们哪些可购买的化合物库在相应的VS中可能产生更好的结果
  其次,我们分析了两种天然产物(MNPs和TNPs)的重要物理化学性质,结构特征和类药性,并从进化角度对其差异进行了讨论。结果显示,MNPs具有更低的溶解度。从独特的片段和骨架的角度看,MNPs具有更长的长链且通常形成大环,特别是8至10元环。在MNPs中发现了更多的氮原子,卤素(特别是溴原子)和更少的氧原子,这表明MNPs可以通过比TNPs更多样化的生物合成途径合成,并且早期地球上的氧浓度影响代谢进化。而TNPs比MNPs具有更多的五或六元环,表明它们在结构上更稳定。与陆地化合物相比,海洋化合物中高达76.83%的Murcko骨架是独特的。此外,综合来看,尽管两种天然产物的类药性评估很接近,MNPs(78.06%)比TNPs(76.61%)有稍高的类药性,这可以通过进化观点来解释:古老的物种(如海洋中的许多物种)由于生物体和分子之间的共进化作用而能够提供更多的靶标化合物(hits)。但考虑到已有许多TNPs被开发,以及MNPs的巨大潜力,我们相信MNPs可能给从事药物发现的研究人员带来更多的希望。同样的,本文中提到的TNPs的特征也会在今后的药物设计中起到一定作用。
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