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[硕士论文] 杨春红
生药学 延边大学 2017(学位年度)
摘要:AD-2是人参属植物皂苷经水解得到的一个皂苷,具有很好的抗癌活性。AD-2 C20为手性分子,存在异构体。异构体的构型不同,通常也会有不同的药理、药物动力学活性以及毒性等生物学性质,为了进一步研究其药效差异,以HPLC-ELSD为基础分别对间隔连续进样法以及离线制备法在不同比例的流动相和不同进样量下对AD-2差向异构体分离制备情况进行了考察,通过比较制备效率、转移率等筛选出最佳的制备方法。结果显示2种方法最佳分离制备色谱条件和制备结果分别如下:间隔连续进样法流动相为甲醇-水(83∶17,v/v),体积流量20 ml/min,进样质量浓度20 mg/ml,进样量1 ml,20(S)-AD-2的制备效率为18.01 mg/h,20(R)-AD-2的制备效率为35.36 mg/h;离线制备法流动相为甲醇-水(81∶19,v/v),体积流量20 ml/min,进样质量浓度200 mg/ml,进样量2.5ml;20(S)-AD-2的制备效率为50.55 mg/h,20(R)-AD-2的制备效率为51.93 mg/h。实验结果证明离线制备法分离制备效率优于小质量浓度间隔连续进样法,离线制备法操作简单,重现性好,制备量大,为AD-2差向异构体混合物的大量分离制备奠定了良好的基础。
  AD-2为固体原料药,体内试验过程多数选用固体给药途径,固体药物作为一种具有药理作用的物质,就和其他物质一样存在内部分子排列不一样而产生的的多晶态问题,其中包括晶型和非晶形。药物晶型不同会使临床用药时产生不同的药理作用,影响药物的疗效及产生毒副作用,此外药物多晶型存在会影响其稳定性和安全性,在生产、储存过程中亦会发生转变,为了保证药物质量,开发最具优势的药物晶型或非晶形是目前药物研发过程中重要的研究内容。本课题首次对AD-2多晶型进行研究,通过近热饱和溶液冷却挥发析晶的方法,在乙醇溶剂中结晶得到晶型Ⅰ,通过反向溶剂加入经真空冷冻干燥得到不定型态,并通过粉末衍射(PXRD)、红外光谱(IR)、电镜扫描(SEM)、示差热分析法(DSC)分析晶型Ⅰ表征,并考察晶型Ⅰ和不定型态小鼠体内药效差异。AD-2晶型Ⅰ和不定型态抗CCl4致小鼠肝纤维化活性试验采用昆明(KM)小鼠50只,按体重随机分配为空白对照组(Con)、模型对照组(CCl4)、阳性对照组(CCl4+水飞蓟宾)、晶型Ⅰ组(CCl4+晶型Ⅰ)、不定型态组(CCl4+不定型态),用CCl4造模同时给予药物干预治疗,试验7周,末次给药后采取眼球采血,剖取肝脏,通过血清中AST、ALT含量及肝脏损伤和纤维化程度比较其治疗效果。结果显示晶型Ⅰ和不定性粉末均能降低血清中AST、ALT含量,减轻小鼠肝脏炎性浸润及细胞的损伤,降低胶原纤维的增生,不定型态治疗效果最佳。
[硕士论文] 李梦
生药学 郑州大学 2015(学位年度)
摘要:本研究的目的是为了考察碳纳米管对大肠杆菌以及金黄色葡萄球菌的抑制作用,同时考察了激光照射对碳纳米管抗菌作用的影响。在本研究中采用混酸对单壁碳纳米管和多壁碳纳米管进行了纯化,并对纯化前后碳纳米管的性质进行了考察。本课题组采用了光密度曲线增长法对纯化前后碳纳米管对大肠杆菌以及金黄色葡萄球菌的抑制作用进行了考察。另外,基于碳纳米管能够吸收光能并将其转换为热能的特性,将激光照射引入了整个实验体系中,考察了不同照射时间、照射功率对碳纳米管的抗菌作用的影响,并采用了传统的涂板法验证了光密度曲线增长法所得的实验结论。课题组尝试在纯化后的单壁碳纳米管上加载盐酸万古霉素,并对载药条件进行了考察。最后在加载上药物的碳纳米管复合物中加入具有温敏效应的温敏水凝胶制成具有温敏缓释性能的纳米制剂,对其体外释药过程进行考察。最后的实验结果表明:单壁碳纳米管的抗菌作用强于多壁碳纳米管;碳纳米管对金黄色葡萄球菌的抑制作用强于大肠杆菌;增加激光照射的功率和时间都会增加碳纳米管的抗菌作用;制备的具有温敏缓释性能的载药碳纳米管复合物在体外释药研究中,表现了温控缓释性能。
[硕士论文] 王奎
森林保护学 中国林业科学研究院 2013(学位年度)
摘要:从植物、微生物和昆虫等生物中寻找活性良好、副作用低的天然产物,一直是新药研发的重要途径之一。昆虫出现在4亿年前,经过漫长的进化成为最为成功的生物类群之一,是尚未被充分开发利用的重要资源;随着昆虫养殖技术、化学成分、药理药效研究的不断深入,人们对昆虫资源越来越重视。昆虫资源丰富、化学成分多样,为寻找新的天然产物作为药物开发提供了广阔的前景。
   本论文以美洲大蠊(PeriplanetaamericanaL.)和喙尾琵甲(BlapsrhynchopteraFa()irmaire)幼虫为研究材料,采用不同溶剂提取其脂溶性物质,以3种革兰氏阳性菌——金黄色葡萄球菌(Staphyloccocusaureus)、藤黄微球菌(Micrococcusluteus)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)和2种革兰氏阴性菌——大肠杆菌(Escherichiacoli)、绿脓杆菌(P()seudomonasaeruginosa)为供试菌检测抑菌活性,经多次硅胶柱色谱和凝胶SephadexLH-20柱色谱分离纯化,成功地从2种昆虫获得了脂溶性抑菌化合物或组分,主要研究结果如下:
   (1)2种昆虫粗提物的抑菌活性:采用石油醚和乙酸乙酯提取2种昆虫不同极性的脂溶性物质,在1.0g·L-1浓度下检测抑菌活性;美洲大蠊石油醚提取物仅对枯草芽孢杆菌表现出了抑菌活性,抑菌圈直径为2.58mm(已扣除滤纸片大小,下同);乙酸乙酯提取物对供试的3种革兰氏阳性菌均显示了抑菌活性,其中对枯草芽孢杆菌的活性最好,抑菌圈直径为2.00mm;喙尾琵甲幼虫乙酸乙酯提取物对金黄色葡萄球菌和藤黄微球菌显示了抑菌活性,抑菌圈直径分别为3.78、1.06mm。
   (2)不同组分的抑菌活性:2种昆虫乙酸乙酯提取物经硅胶柱层析初分离后分别获得不同组分,在0.1g·L-1浓度下检测抑菌活性;美洲大蠊得到的9个组分(FrZ1~FrZ9)均显示了不同程度的抑菌活性;组分FrZ3对供试的3种革兰氏阳性菌表现出了很好的抑菌活性,其中对藤黄微球菌的效果最好,抑菌圈直径为5.10mm;组分FrZ7对5种供试菌均显示了抑菌活性,对革兰氏阳性菌的抑制效果好于革兰氏阴性菌的抑制效果,其中对藤黄微球菌和枯草芽孢杆菌的效果最好,抑菌圈直径分别为4.00、3.94mm;喙尾琵甲幼虫得到的8个组分(FrP1~FrP8)均显示了不同程度的抑菌活性;组分FrP3对藤黄微球菌的活性尤为突出,抑菌圈直径为8.38mm;组分FrP4~FrP7对5种供试菌均表现出了抑菌活性,对革兰氏阳性菌的活性更好。
   (3)化合物的抑菌活性:美洲大蠊活性组分FrZ6、FrZ7和FrZ8经进一步分离纯化共得到了30个化合物,对纯化获取量15mg以上的15个化合物进行抑菌活性检测;在5.0mg·L-1浓度下,13个化合物对供试菌种表现出不同程度的抑菌作用,对革兰氏阳性菌的抑菌效果更好;其中7个化合物对5种供试菌均表现出了抑菌活性,对金黄色葡萄球菌抑菌效果最好的是化合物25,抑菌圈直径为3.53mm,对藤黄微球菌抑菌效果最好的是化合物18,抑菌圈直径为19.70mm,对枯草芽孢杆菌抑菌效果最好的是化合物21,抑菌圈直径为6.00mm,对大肠杆菌抑菌效果最好的是化合物18和21,抑菌圈直径为1.34mm,对绿脓杆菌抑菌效果最好的是化合物25和26,抑菌圈直径为2.20mm。
   (4)化合物的结构分析:对活性较好、相对稳定的化合物16、18、21、22、23、25、26进行结构分析,确定这7个化合物均为极性较大的不饱和脂肪酸类化学成分,其中化合物16、23分别鉴定为油酸-1-甘油酯、亚油酸-1-甘油酯。
   综上所述,美洲大蠊石油醚和乙酸乙酯提取物均有抑菌活性,乙酸乙酯提取物的抑菌谱更广,其含有众多的脂溶性抑菌化学成分,不饱和脂肪酸为其主要活性成分之一,其中鉴定化合物2个,为油酸-1-甘油酯和亚油酸-1-甘油酯。喙尾琵甲幼虫仅乙酸乙酯提取物有抑菌活性,活性物质集中在极性较大的组分FrP3~FrP7。
[硕士论文] 张茂娟
中药学、民族药研究 云南中医学院 2013(学位年度)
摘要:白钩藤(Uncaria sessilifructus Roxb.),西双版纳傣族称“怀免王”,为茜草科钩藤属藤本植物,我国主要分布于云南、广东、广西。白钩藤是西双版纳傣医习用药材,也是西双版纳傣医院制剂中的处方药材,在西双版纳地区应用广泛。该植物被认为具有清火解毒,消肿止痛,除风通血的功效。傣族用其干燥带钩茎枝治疗风湿病肢体关节炎红肿热痛或酸痛,风火气血不和所致的头目胀痛。为《云南省中药材标准2005年版第三册·傣族药》收录的法定药材,具有重要的药用价值。到目前为止,有关该药材的化学成分研究仅有1978年Phillipson关于钩藤生物碱综述之前报道的15个吲哚生物碱和2012年有学者对其中精油成分的研究报道,但对于其非生物碱成分研究未见相关文献报道。
   目的:分析白钩藤中的化学成分,确定其药效物质,为傣族药白钩藤的药用提供科学依据。
   方法:⑴利用各种色谱等分离纯化方法对白钩藤的药用部位带钩茎枝的95%乙醇提取物进行化学成分研究,并采用多种波谱方法鉴定分离得到的化合物。⑵筛选以小鼠巨噬细胞为检测模型,应用Griess试剂显色法检测一氧化氮的生成量,同批细胞应用MTT法测定细胞存活量,应用Reed andMuench法计算化合物的IC50值。
   结果:通过各种分离纯化手段从白钩藤干燥带钩茎枝中分离得到了30个化合物,鉴定了其中的26个化合物,经与文献数据对照确定为23个非生物碱:secouncarilic acid(1)、uncarilic acid(2)、quinovic acid(3)、乌苏酸(4)、3-O-[β-D-quinovpyanosyl] quinovic acid(5)、3-O-[β-D-glucopyranosyl]-quinovicacid(6)、3β,6β,19α-trihydroxy-23-oxo-urs-28-oic acid(7)、3β,6β,19α-trihydroxyurs-12-en-28-oic acid(8)、3β,6β,19α,23-tetrahydroxyurs-12-en-28-oic acid(9)、木栓酮(10)、桦木醇(11)、obtusalin(12)、豆甾-4-烯-3-酮(13)、β-谷甾醇(14)、β-胡萝卜苷(15)、24-烯-环阿尔廷酮(16)、角鲨烯(17)、维生素E(18)、α-tocopherolquinone(19)、(-)-alloaromadendrene(20)、丁香色酮(21)、东莨菪内酯(22)、bis(2-ethylhexyl)phthalate(23),和3个吲哚生物碱:帽柱木碱(24)、异帽叶碱(25)、isomitraphylline N-oxide(26)。其中化合物(1-2)为齐墩果烷型三萜类的两个新化合物,化合物(1-23)均为首次从该植物中分离得到23个非生物碱,化合物(5、6、9、13、16、19)为首次从该属植物中分离得到,化合物24-26是钩藤属的主要活性物质吲哚生物碱类化合物,化合物11、12为羽扇豆烷型三萜,化合物16为阿尔廷烷型三萜,化合物10为木栓烷型三萜,化合物3-9为乌苏烷型三萜。化合物1-2,3-9,24-26无明显的NO生成抑制活性。
   结论:三萜类、甾体(苷)和吲哚生物碱是傣药怀免王(白钩藤)的主要药效成分。三萜类主要是乌苏烷型和齐墩果烷型。从白钩藤中分离鉴定了26个化合物,其中两个为新的齐墩果烷型三萜;除生物碱(24-26)外,其他23个化合物均为首次从白钩藤中分离得到的非生物碱,这些化合物的发现为深入研究傣族药白钩藤的药用开发提供了科学依据。
[硕士论文] 陈晨
水生生物学 上海海洋大学 2013(学位年度)
摘要:近年来,现代分析技术尤其是液相色谱-质谱联用(LC-MS)技术得到了迅速发展。其在天然药物化学、药物分析、药物筛选及中药现代化等领域的广泛应用均极大地促进了相关学科的发展。本文以乙酰胆碱酯酶抑制剂为研究对象,发展了基于固定化酶的乙酰胆碱酯酶抑制剂体外筛选模型和基于液质联用分析的乙酰胆碱酯酶抑制剂的快速筛选方法。为我国药用生物的真伪鉴别和活性成分快速发现研究提供了方法学参考。主要研究内容及结果简述如下:
  1.以可重复使用的固定化酶代替游离态酶,建立一种基于比色分析的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)体外筛选模型。采用以氨基化硅胶为载体固定的AChE,首先对实验条件进行优化,并用AChEIs阳性对照物他克林和毒扁豆碱对筛选模型进行验证,还对筛选模型技术参数进行评价,最后将新方法用于单体化合物及天然产物粗提物AChE抑制活性评价。结果表明,方法验证及筛选模型技术参数评价结果良好,筛选模型对AChEIs筛选有较好的特异性和灵敏度,可以用于AChEIs的筛选。该方法具有适用性强、筛选结果可靠、固定化酶可以重复使用等优点,是单体化合物及天然产物粗提物AChEIs活性评价的有效方法。
  2.首次建立了液相-离子阱质谱法(LC-ESI-Trap/MS)筛选乙酰胆碱酯酶抑制剂(他克林和毒扁豆碱)的新方法。首先,发展适用于他克林和毒扁豆碱的色谱、质谱分析方法,接着对抑制剂洗脱条件进行了系统优化,并在此基础上探索性的发展了基于靶酶亲和分离-液质联用分析筛选、鉴别乙酰胆碱酯酶抑制剂的新方法。其次,采用本研究发展的方法,对海胆和石莼粗体物中添加乙酰胆碱酯酶抑制剂进行筛选。结果表明,采用该方法能成功筛选出复杂天然产物粗提物的微量高活性乙酰胆碱酯酶抑制剂,被测化合物分离良好,信号强度高,易于鉴别。相比于比色法,该方法在复杂体系中筛选乙酰胆碱酯酶抑制剂具有更好的特异性和灵敏度。说明本法可以实现药用生物复杂基质中低浓度乙酰胆碱酯酶抑制剂的准确定性、定量,为天然药物中乙酰胆碱酯酶抑制成分的筛选、鉴别提供了方法支持。
[硕士论文] 霍坤
生药学 河北医科大学 2013(学位年度)
摘要:胰蛋白酶(Trypsin)是存在于人和动物肠道中的一种重要的消化酶,它属于丝氨酸蛋白酶(serineproteases)家族,并且是所有胰脏蛋白酶原的共同激活剂。黄酮类化合物是分布于自然界的一大类化合物,广泛存在于很多药用植物、蔬菜、水果中。其具有多种药理和生理的活性,包括抗菌、抗炎、抗病毒、抗癌、保护心血管系统、抗氧化等作用。由于黄酮化合物广泛的生物活性,因此它的应用被受到广泛重视。黄酮类小分子经口服后,在肠道中必会与肠液中的Trypsin相互接触,因此,在分子水平上研究黄酮小分子与Trypsin之间的相互作用,对于探讨Trypsin对进入肠道中的黄酮类小分子的影响以及Trypsin的分子构型和功能变异均具有重要意义,对于临床用药、新药开发和设计有重要的指导意义。葡萄糖和亚油酸是人体每天必须补充的营养素,研究葡萄糖及亚油酸对黄酮类药物与Trypsin相互结合的影响,对于评估食物中营养素对药物的药代动力学影响以及进一步的临床药理学研究具有实际意义。
   目的:研究黄酮类化合物与Trypsin之间相互作用的光谱特征,讨论其相互作用的猝灭机制、结合常数、结合位点数、结合距离、相关热力学参数以及Trypsin的构象改变等信息,并考察葡萄糖和亚油酸的加入对黄酮小分子药物和Trypsin之间相互作用的影响。
   方法:模拟人体生理pH条件下,运用荧光光谱法和紫外-可见吸收光谱法研究在两个温度下298K(室温)和310K(人体正常生理温度)黄酮化合物(木犀草素、木犀草苷、黄芩素、黄芩苷、金合欢素和金合欢苷)以及黄酮醇化合物(槲皮素、金丝桃苷和槲皮苷)分别与Trypsin相互作用的光谱学特征;讨论它们之间相互作用的猝灭机理;并求算它们的结合常数、结合位点数以及结合距离;由热力学方程求得了两个温度下黄酮类化合物与trypsin相互作用的热力学参数并判断其作用力类型;采用同步荧光光谱法以及三维荧光光谱法考察黄酮类化合物对Trypsin构象特征的影响;同时分别测定在310K时,葡萄糖和亚油酸的存在对黄酮分子与Trypsin之间结合反应的影响,并求算其结合常数和结合位点数。
   结果:木犀草素、木犀草苷、黄芩素、黄芩苷、金合欢素、金合欢苷、槲皮素、金丝桃苷和槲皮苷均能使Trypsin的内源性荧光产生猝灭。结合常数的范围为5.01×103~2.10×106,结合位点数都接近于1。九种黄酮类化合物与Trypsin的结合距离均小于7nm(2.70nm~3.36nm)。根据热力学方程求得,木犀草素、木犀草苷、槲皮素、金丝桃苷和槲皮苷与Trypsin之间△H<0,△S<0;黄芩素、黄芩苷、金合欢素以及金合欢苷与Trypsin之间△H<0,△S>0。同步荧光以及三维荧光光谱表明九种黄酮类化合物均使Trypsin的荧光吸收峰强度减小且吸收峰位置发生改变。葡萄糖和亚油酸的加入,均增大了黄酮类化合物与Trypsin相互作用体系的结合常数和结合位点数。
   结论:在模拟人体生理pH条件下,木犀草素、木犀草苷、黄芩素、黄芩苷、金合欢素、金合欢苷、槲皮素、金丝桃苷和槲皮苷均以静态猝灭过程对Trypsin的内源性荧光产生猝灭。供能体(Trypsin)与受能体(黄酮类化合物)之间发生了非辐射能量转移。黄酮类化合物与Trypsin相互结合形成了新的复合物,木犀草素、木犀草苷、槲皮素、金丝桃苷以及槲皮苷与Trypsin之间主以氢键和范德华力相互结合,黄芩素、黄芩苷、金合欢素和金合欢苷与Trypsin之间主要以静电引力相互结合。同步荧光光谱以及三维荧光光谱表明,黄酮类化合物与Trypsin之间的相互作用改变了Trypsin色氨酸残基所处的微环境,进而导致了Trypsin的构象变化。在黄酮类化合物与Trypsin相互作用体系中加入葡萄糖和亚油酸,两者均可使反应体系的结合常数和结合位点数均增大,更加有利于结合反应进行。
[硕士论文] 韩碧群
生药学 清华大学医学部;北京协和医学院;中国医学科学院 2012(学位年度)
摘要:别样茶是我们珍贵的非物质文化遗产,是我国各族人民长期与自然和疾病斗争的经验总结,开发研究别样茶对西部民族地区和发展“三农”经济有重要价值。
   别样茶的概念尚有待进一步探讨,别样茶的研究尚缺乏系统整理,本研究主要通过文献研究、文献计量,结合市场调查对中国别样茶进行系统整理研究:
   1.整理比较别样茶及其他较易混淆的四个概念;
   2.整理研究别样茶的原植物来源、应用历史、应用范围、传统应用知识、资源情况及研发现状;
   3.归纳比较别样茶的化学成分与药理活性;
   4.整理研究中国传统饮料植物的原植物来源、应用部位等。
   别样茶为非山茶科山茶属来源的那些物品,具历史性、地域性、时代性、文化性的内在属性;笔者考证出的中国27种主要别样茶中包括了23科,28属,39种;笔者建议,别样茶的历史界定以“300年以上”划分,在考虑别样茶应用范围时应综合考虑其商品流通情况;别样茶多属寒凉的清热药,多含有黄酮类、多酚类、萜类、挥发油等化学成分,具有抗氧化、抗菌、降血脂、降血糖、降血压的药理活性。
   别样茶是我国茶文化的组成部分,又丰富了我国茶文化;别样茶是预防和治疗慢性代谢性疾病的重要对象,具有良好的应用前景。
[硕士论文] 马莉
中药学 广东药学院 2012(学位年度)
摘要:野颠茄收载于《广东省中药材标准》,来源于茄科植物牛茄子 Solanum capsicoides All.的干燥根及茎,具有散瘀止痛、镇咳平喘的功效,用于胃寒疼痛、肺寒咳嗽、跌打肿痛、疮痈肿毒。野颠茄又名刺茄、颠茄、丁茄、红果丁茄等,入药于广东省著名”沙溪凉茶”,运用于四时感冒。野颠茄是民间常用中药,由于野生资源枯竭,市场上使用喀西茄替代药用。本课题拟建立野颠茄的质量标准及其与替代品的鉴别方法。
  通过产地考察,根据植物形态鉴定野颠茄替代品为同属植物喀西茄Solanum aculeatissimum Jacq.。运用性状鉴别和显微鉴别方法,从药材性状、横切片、解离组织制片和临时制片对野颠茄及其替代品进行了鉴别。二者主要区别为喀西茄的茎具有基部扁平的钩刺,叶背面具有基部分枝的星状毛,而野颠茄没有;野颠茄药材茎髓部较大,喀西茄髓部较小;喀西茄茎横切片的中柱鞘纤维明显多于野颠茄。
  薄层鉴别实验筛选了三个展开系统,以绿原酸为对照,聚酰胺薄膜展开,野颠茄和喀西茄均与对照品有相同斑点,且薄层色谱斑点相似。运用紫外谱线组法对野颠茄和喀西茄进行鉴别,结果由于二者化学成分相似,专属性不强,该方法没有达到预期鉴别目的。
  为进一步区分野颠茄及其替代品,选用HPLC-UV的方法对牛茄子和喀西茄进行了指纹图谱研究,色谱条件为C18柱,乙腈(A)-0.1%磷酸水(B)梯度洗脱。A的比例为0~15min,10%~18%;15~30min,18%~22%;30~50min,22%~40%;50~55min,40%~80%;55~60min:80%~10%。实验考察了方法精密度、重复性和稳定性,分析测定了野颠茄及喀西茄不同产地的10批样品,并各自生成了对照图谱。通过相似度计算,喀西茄有13个共有峰,野颠茄10个共有峰,它们重叠共有峰8个。通过相似度评价,喀西茄和野颠茄对照图谱匹配度在0.37~0.75%,结果该方法能有效区分两种药材。同时指纹图谱的结果亦可用于野颠茄的质量控制。
  实验通过薄层鉴别、紫外扫描图谱和液相色谱证实了野颠茄中绿原酸的存在。为了对野颠茄进行定量控制,本实验建立了野颠茄中绿原酸的高效液相含量测定方法。色谱条件为C18柱(4.6×250mm,5μm),流动相乙腈-0.2%磷酸水(13:87),检测波长325nm。
  为确保野颠茄正品药材的供应,课题同时进行了野颠茄野生转家种的栽培实验。结果表明野颠茄对生长环境水分依赖较高,充足的水分有利于其存活,同时对肥力要求亦较高。另外两个产地收集的种子植株形态略有不同,产量亦有所差别。
[硕士论文] 韩荣荣
流行病与卫生统计 山西医科大学 2011(学位年度)
摘要:在药学研究领域中存在着许多多因素、多水平的复杂优化问题。例如药物有效成分最优提取条件确定、药物制备工艺条件的拟定等,由于影响的因素通常不止一个,所以设计的方案也是多因素的,目前较常用的有正交设计、均匀设计等,然后再用多元回归来拟合这些实验所得的数据(连续型数据),但是药学研究中得到的数据非常复杂并且试验数据有限,这在多元回归建模过程中常存在一些问题。在优化过程中通常采用的是线性或非线性规划,目前常用的是将多个目标加权转化为单目标进行优化,这样存在着较大的主观性,并且加权系数无法确定。往往是在某一个目标上最优,而在另一个目标上可能是差的,不能保证所有的目标都存在最优解,且只能提供唯一解,这是药学研究中一直备受关注的问题。
   近年来人工神经网络以其独特的模拟、学习、分类能力,在制剂设计、构效关系、体内外相关研究、药物动力学和临床药学等方面得到了广泛的应用。它具有非线性能力强,具有自组织、自适应、自学习能力,高度容错性和稳健性等特点,是药学研究中数据建模的有力工具。在对多目标寻优方法中,遗传算法表现出了极大的优势,尤其是NSGA和NSGA-Ⅱ算法是比较明显的。
   本课题在介绍BP 神经网络和非劣分类遗传算法的基础上,把这两种方法结合起来,采用BP 神经网络对药物提取数据进行训练建模,再用非劣分类遗传算法对网络输出进行多目标优化,利用MATLAB 自带工具箱实现程序运行,为药学研究中的多目标优化问题提供可行的解方案。
   第一部分 BP 神经网络概述。 介绍了BP 神经网络的基本理论、原理以及采用BP 神经网络建模过程中需要注意的问题,如:网络结构的确定(隐含层数、传递函数、每层节点数),训练函数的选择等,以及 BP 神经网络的自身缺点,并且与遗传算法的结合应用。
   第二部分基于遗传算法的多目标优化。 介绍了遗传算法的基本原理,多目标优化的基本概念,Pareto 解的概念,多目标优化的特点,以及多目标遗传算法的发展。NSGA算法和NSGA-II算法的优势比较明显,它应用于不同的领域,在众多的多目标优化算法中更具应用价值,重点介绍NSGA算法的改进和NSGA-II算法的原理。
   第三部分基于遗传算法的BP 神经网络对药物提取条件优化的实际应用利用文献中秦皮提取工艺资料,分别采用多元回归、BP 神经网络和GA-BP 神经网络对均匀设计数据进行训练建模,结果显示多元回归无法很好地解释试验因素与试验评价指标之间的关系,BP 神经网络和GA-BP 神经网络建立的模型较好,相关系数分别为0.9872和0.9940,但是BP 网络训练结果不稳定并且收敛速度慢,占机时间长,因此本文采用GA-BP网络来建模。
   结果显示:误差平方和(SSE)和适应度值在30代时趋于稳定,训练误差曲线在14代达到目标值0.001。利用带精英策略的非劣分类遗传算法对网络输出进行多目标寻优,结果显示:在温度为81℃,乙醇体积分数为60%,液固比为10,提取时间为46min时,秦皮甲素的提取率为9.6130mg/g,秦皮乙素的提取率为2.2032mg/g。这是把两个目标折衷处理后得到的最佳试验条件,并且秦皮甲素、乙素的最大提取量比均匀试验方案中的任一方案都好,说明带精英策略的NSGA-Ⅱ搜索效果是理想的,搜索到的其他解方案为工作者提供了较大的选择空间。从茎叶图看出用NSGA-Ⅱ搜索出的目标值,即秦皮甲素提取量的最大值为10.7mg/g,最小值为8.4mg/g,Pareto 解大多分布在8.4 mg/g 附近;秦皮乙素提取量的最大值为2.6mg/g,最小值为1.9mg/g,Pareto 解大多分布在2.5 mg/g 附近。
   利用吲达帕胺微球制剂工艺研究,以收率、载药量和包封率为考察指标,选择合适的工艺条件、高分子辅料分别制备具有明显pH 依赖性的吲达帕胺缓释微球。分别采用多元回归、BP和GA-BP对正交设计数据建立模型,结果显示三种建模效果均较好。然后利用NSGA-Ⅱ分别对多元回归和GA-BP 建立的模型进行三目标优化,结果显示:对多元回归建立模型优化搜索得到的三目标分布范围为:70.9%~84.2%、15.3%~18.8%、87.1%~96.4%;对GA-BP 建立的不确定模型优化的结果看,搜索的三目标分布范围为:69.4%~81.8%、14.8%~20.0%、81.0%~97.8%。NSGA-Ⅱ对两种建模方法的优化结果是一致的,说明GA-BP建立的模型效果较好,能很好地解释影响因素与试验评价指标的复杂关系。
   通过GA-BP 神经网络和带精英策略的NSGA-Ⅱ对实例应用的探索性研究,说明该方法可以搜索到合理的Pareto 解方案,为药物研究的实际应用提供了可行、简便的方法。
[硕士论文] 王雯慧
药物分析学 广西中医药大学 2010(学位年度)
摘要:目的:以广西产长果猕猴桃叶为研究对象,对其进行生药学研究并与其近缘植物毛花猕猴桃叶相比较。通过对其不同采收期进行定性、定量和指纹图谱的分析研究,为今后开发、科学评价该药用资源质量提供前期的科学依据。
  方法:1.采集原植物进行鉴定,对该药材进行性状、显微鉴别等生药学研究,并与毛花猕猴桃叶进行了对比研究。2.采用化学成分预试验、紫外-可见光谱法、薄层色谱法对其进行定性鉴别研究。3.以芦丁为对照品,采用UV-Vis法测定不同采收期长果猕猴桃叶总黄酮的含量;同时采用HPLC法测定其有效成分芦丁的含量,进行了动态积累的研究。并对药材常规检查项目进行了测定。4.参照《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》的要求,以芦丁为参照物,采用高效液相色谱法,经过对各项实验条件进行调整及优化,建立了10批次不同采收期的长果猕猴桃叶的指纹图谱,并使用“计算机辅助相似度评价软件”进行数据处理,对10批长果猕猴桃叶指纹图谱进行相似度比较分析。
  结果:1.对两者的生药学进行对比研究,结果表明两者在性状、显微鉴别方面均有各自的特征,能用于鉴别。2.化学成分预试验表明两者的化学成分基本一致;利用紫外-可见光谱(UV-Vis)、薄层色谱法(TLC)法可对长果猕猴桃叶进行定性鉴别,研究结果显示,本试验方法和试验条件,均可鉴别长果猕猴桃叶。3.测定不同采收期长果猕猴桃叶总黄酮的含量大小,检测波长为505nm,能较好的满足药材的定量要求,平均含量在3.55%~15.23%之间,差异较大。以C18色谱柱,检测波长360nm,乙腈-0.1%磷酸(18:82)为流动相,对其有效成分芦丁进行含量测定,平均含量在1.33mg/g~5.32mg/g之间。进行动态积累研究,表明不同采收期总黄酮和芦丁变化趋势大致一致,均在12月份出现最高值。而对茎、叶不同部位比较可知,叶中含量较高。4.测定10批不同采收期长果猕猴桃叶指纹图谱,并生成对照指纹图谱,软件自动匹配13个共有峰,其相对保留时间有较好的稳定性与重现性,由于多种因素影响相对峰面积差异较大。10批长果猕猴桃叶药材指纹图谱相似度较好,以相似度计算,各批样品与对照指纹图谱间的相似度均在0.91以上。
  结论:首次对长果猕猴桃叶及毛花猕猴桃叶进行性状、显微、理化及光谱鉴别等生药学研究,为鉴别该药材及其近缘植物提供了依据。初步建立了不同采收期长果猕猴桃叶的质量分析方法,对其进行动态积累研究,为控制其质量积累了基础的实验数据;并建立了长果猕猴桃叶的HPLC指纹图谱,得到其对照图谱,方法重现性、稳定性和精密度良好,能观察叶中成分的动态变化,有助于长果猕猴桃药材的标准化种植及药材的质量控制,并为长果猕猴桃的进一步开发及合理利用提供了前期的科学依据。
[硕士论文] 游飞
生药学 第二军医大学 2009(学位年度)
摘要:微生物一直是人们获得活性物质的丰富资源,多种具有良好治疗效果的抗生素都是从微生物中得到。在过去的70多年里,已从微生物中发现了30000~50000中天然产物,8000多种是抗菌抗肿瘤剂。内生真菌逐渐成为研究的热点,为新型抗生素的筛选提供了大量先导化合物。 植物内生菌(endophyte)是指一类在其部分或全部生活史中存活于健康植物组织内部,而不使宿主植物表现出明显感染症状的微生物,在长期进化过程中与寄主协同进化,在演化过程中两者形成了互惠共生关系。 这些次生代谢产物多数具有一定的生物活性,有在医药领域应用的潜力。 本课题组于2007年3月,从河南温县采集地黄植物根部材料样本,24小时内运至上海,随即对其内生真菌进行分离。获得623个菌株,初步形态观察对照后去除重复菌株,得到菌株36个。所得菌株小样培养后制备提取液,高效液相检测菌丝及培养液提取物制作指纹图谱。得到的指纹图谱进一步核实比对,最终确定无重复菌株数目为22株,实验证明菌株分离过程中采用多种分离培养基有助于分到更多不同种类的内生真菌。所得的菌株统计结果显示有四株真菌相对稳定的存在于该植物组织中(分离频率>1%),其余菌株分离频率小于1%;此四株菌株分别被鉴定为Rhizoctonia sp.,Chaetomium sp.,Verticillium sp.,Mucor sp。分离统计数据显示部分内生真菌较稳定的存在于该植物中,而另一些则仅仅偶然寄生于该植物。通过稻瘟霉模型筛选具有抗性代谢产物的真菌菌株,检测结果显示其中三株菌(Chaetomium sp.,Verticillium sp.,Xylaria sp.)的提取物对稻瘟霉显示明显的抗性,抗真菌采用了白色念珠菌(Candida albicans)、新生隐球菌(Cryptococcusneoformans)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、薰烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)四种菌株,活性较好有不同程度的抑制作用,其中两种具有良好活性。 通过以上研究,得出一些有意义的结果,主要包括:(1)从植物地黄中分离得22株无重复内生真菌,表明地黄内生真菌的生物多样性同时说明某些菌株较稳定的生活在此植物中;(2)在分离试验中发现培养基对于内生真菌的分离有一定影响,采用多种培养基能分离到更全面具有多种适应性的菌株;(3)通过两种相互拮抗试验模型说明内生真菌之间的生存竞争会显著抑制彼此菌丝的生长;(4)通过柱层析对这3株内生真菌的发酵产物进行分离纯化,得到单体化合物12种,最终彻底阐明其中9种化合物,均与地黄中已报道的成分无关。综上所述,本实验为开发应用内生真菌及其活性产物提供了一定的理论和化学依据。 将三株有抗性产物的菌株大量培养,乙酸乙酯成功提取其活性产物。积累此三株菌的提取物,经硅胶,葡聚糖凝胶分离后共获得12个化合物,确证其中9种化合物的结构,其余三种化合物需进一步确认结构。三种为首次报道化合物,D762为苯并呋喃酮类物质,D769为一种具有四五螺内酯结构的新颖化合物。
[硕士论文] 徐丽莉
生药学 第二军医大学 2009(学位年度)
摘要:内生真菌(endophytic fungi)是指那些在其生活史中某一段时期生活在植物组织内,对植物组织没有引起明显病害症状的真菌,包括营表生的腐生真菌和对宿主暂时没有伤害的潜伏性病原真菌和菌根菌。近年来的研究发现,植物内生真菌能产生新的天然产物,甚至可以产生与宿主植物相同或相似的代谢产物,因而成为天然产物的重要来源。 本课题对具有重要价值的药用植物人参Panax ginseng CA.Meyer中的内生真菌进行了较系统的研究。通过对5年生园参和15年生移山参进行内生真菌的分离,总共分离纯化了内生真菌48株(isolates),其中园参内生真菌27株,移山参内生真菌21株;并通过形态及分子生物学方法鉴定了其中40株,鉴定到14个分类单元,将其归属到8科(Mortierellaceae,Hypocreaceae,Nectriaceae,Mucorales,Mucoraceae,Trichocomaceae,Leptosphaeriaceae,Pleosporaceae),10属12种(Mortierella monospora,Trichoderma hamatum,Nectria haematococca,Umbelopsis ramanniana,Mucorcircinelloides,Penicillium melinii,Talaromyces intermedius,Aspergillus versicolor,Aspergillus nidulans,Penicillium oxalicum,Penicillium sp.,Penicillium polonicum,Leptosphaeria sp.1,Alternaria mali),其中,Trichoderma hamatum为园参内生真菌的优势种,分离概率达23%,Nectria haematococca为移山参内生真菌的优势种,分离概率达19%。 本课题研究过程中,将内生真菌的发酵液在紫外吸收波长203 nm(2005版药典中人参皂苷的检测波长)进行HPLC检测,发现其中23株真菌的产物显示与人参皂苷类化合物的色谱保留时间及峰型较为一致,因此对其分别进行了LC-MS检测,经选择性离子检测(SIM),其中12株内生真菌与人参皂苷色谱行为较一致,对这12株菌株进行大量发酵、浓缩,分别进行质谱全扫描(SCAN),最终发现待测样品与目标化合物分子量不一致。经过上述实验,未能发现能够产生人参皂苷的内生真菌。 以稻瘟霉(Pyricularia oryzae P-2b)为筛选模型,初步筛选内生真菌发酵产物活性,共计48株人参内生真菌中具有完全抑制稻瘟霉活性的菌株占33.3%(16株)。进一步体外抗真菌、抗肿瘤研究发现,11株(22.9%)内生真菌产物的抗白色念珠菌(Candida albicans)、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)、红色毛癣菌(Trichophytonrubrum)、薰烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)活性较好,5株(10.4%)内生真菌产物的抗胃癌细胞(MKN45)、肠癌细胞(LOVO)、肝癌细胞(HepG2)、白血病细胞(HL-60)活性较好。其中,以菌株Yuan-25(Penicillium melinii)抗真菌活性与菌株Yuan-27(Mortierella monospora)抗肿瘤活性最为显著。 菌株Yuan-25(Penicillium melinii)的抗真菌、抗肿瘤活性均较显著,并且形态特别、具有特殊气味,故对其内生真菌发酵产物和宿主园参进行乙醚部位的GC-MS检测。实验发现两者有共同化合物-人参炔醇(falcarinol,panaxynol),一种抗肿瘤活性物质。此外,Yuan-25(Penicillium melinii)的乙醚部位还存在一些生物活性物质,如苍耳素(xanthatin),异丹参酮Ⅱ(isotanshinoneⅡ)等。 从以活性筛选为导向得到的活性菌株中,选择了生物活性显著、产量高、相对稳定的5株:Yuan-13(Penicillium sp.)、Yuan-25(Penicillium melinii)、Yuan-27(Mortierellamonospora)、Yuan-30、YSS-13(Alternaria mali),进行化学成分研究;同时对抗肿瘤活性化合物的作用机理进行初步探讨。以抗稻瘟霉活性为指导,利用现代色谱方法和波谱学技术,已从人参内生真菌的活性部位-乙酸乙酯相,分离并鉴定出了9个化合物,分别命名为:(1)人参菌素(2,4-二羟基-3-甲基-6-[(Z)-(6-甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-亚基)甲基]-苯甲醛);(2)蓝菌素(Brefeldin A);(3)2,4,5-三甲基-1,3-苯二酚;(4)2,4-二羟基-3,5,6-三甲基苯甲酸甲酯;(5)甘露醇(mannitol);(6)3-异丙烯基-(Z)-丁烯二酸单甲酯;(7)麦角甾醇(ergosterol);(8)过氧麦角甾醇(ergosterolperoxide);(9)对羟乙基苯酚(tyrosol)。其中,人参菌素为未报道过的新化合物,而蓝菌素为具有重要科研及经济价值的化合物,两者均表现出较好的生物活性,具有重要的研究开发价值。本研究分离得到的内生真菌次生代谢产物均与人参中已报道的成分不同。 通过以上研究,得到一些有意义的结果,主要包括:(1)从人参中分离得到48株内生真菌,对部分菌株进行了鉴定,并且筛选出了若干生物活性较好的菌株(Yuan-25、Yuan-27、Yuan-30、Yuan-31、YSS-13等),表明人参内生真菌物种多样性丰富,是庞大的微生物资源库;(2)菌株Yuan-25(Penicillium melinii)的乙醚部位生物活性较好,具有丰富的化学成分,并能产生与宿主相同的成分-人参炔醇(falcarinol,panaxynol);(3)分离获得5株生物活性较强、产量较高、相对稳定的内生真菌,通过柱层析对这5株内生真菌的发酵产物进行分离纯化,得到单体化合物14种,最终鉴定出9种化合物,均与人参中已报道的成分不同;(4)Yuan-25-1为新化合物,且活性较显著,进一步表明内生真菌是重要的新药资源库;(5)发现一株Brefeldin A的高产菌株-菌株Yuan-27(Mortierella monospora),与以往的研究报道比较,本菌株的Brefeldin A产量大(180 mg/g),且生产工艺简单,成本相对低廉。综上所述,本课题为开发应用人参内生真菌及其活性产物提供了一定的理论和化学基础。
[硕士论文] 郭蕾
生药学 第二军医大学 2009(学位年度)
摘要:内生真菌是指那些在其生活史中的某一段时期内生活在植物组织内,对植物组织没有引起明显病害的真菌。近年来的研究表明,内生真菌能够产生许多结构新颖、生理活性独特的或与宿主植物相同和相似的天然生理活性物质。基于此,本课题选择生境独特的粗疣合叶苔Scapania verrucosa Heeg.为实验材料,开展内生真菌分离、鉴定及其代谢产物的生物活性研究,并对活性菌株进行化学成分分离和鉴定。主要结果如下: 1.通过组织分离法,采用PDA、KN、PY、察氏和萨氏5种分离培养基,从粗疣合叶苔中共分离纯化得到49株内生真菌。 2.以经典形态学分类方法,对其中10株产孢的内生真菌进行显微形态特征的观察和鉴定,分别属于青霉属PeniciHium和毛壳菌属Chaetomium,其余39株内生真菌在本试验条件下不产生孢子,占总分离菌株数的79.6%,对这些无孢类群进行ITS序列测序,并与序列相似性较高的已知菌株进行比较分析,确定了它们的分类地位。 分离得到的粗疣合叶苔49株内生真菌分属于2个纲(Sordariomycetes,Eurotiomycetes)、4个目(Hypocreales,Eurotiales,Sordiriales,Xylariales)、5个科(Hypocreaceae,Trichocomaceae,Clavicipitaceae,Chaetomiaceae,Xylariaceae)、7个属(Hypocrea sp.,Penicillium sp.,Tolypocladium sp.,Chaetomium sp.,Xylaria sp.,Nemaniasp.,Creosphaeria sp.),其中16株鉴定到种的水平,25株鉴定到属的水平,8株放在科的水平。毛壳属Chaetomium和Creosphaeria属为优势种群,均占总菌株数的18.36%。 3.就分离到的内生真菌进行发酵培养,对其代谢产物进行生物活性筛选。稻瘟霉模型活性初筛的结果显示,粗疣合叶苔分离得到的49株内生真菌中,能抑制稻瘟霉孢子萌发的菌株数为40株,占总分离菌株数的81.6%。进一步的抗真菌及体外抗肿瘤活性测试发现,粗疣合叶苔内生真菌的代谢物具有良好的抗菌及体外抗肿瘤效果,8株内生菌对新生隐球菌和红色毛癣菌均有明显的抑菌活性,菌株T11、T35对白色念珠菌、新型隐球菌、红色毛癣菌和烟曲霉均具有很好的抑制作用。此外,8株内生菌的代谢产物对肿瘤细胞均有不同程度的细胞毒活性,尤其对HL-60都有较好的细胞毒作用。因此,粗疣合叶苔内生真菌能产生抗真菌和细胞毒活性物质,是开发抗菌抗肿瘤等药物的潜在资源。 4.运用GC-MS鉴定了内生真菌T37低极性部分的28种化学成分,同时鉴定了粗疣合叶苔挥发油中的49种化学成分。宿主含有大量的倍半萜,而T37主要为烷类,酮类,酚类和酯类化合物,二者的化学成分在数量和种类上存在较大的差异。内生菌T37产生了与寄主植物成分不同的次生代谢产物,并且这些物质也同宿主一样表现出一定的抗真菌谱和细胞毒活性。 5.在活性追踪指导下,对菌株T37、T31、T35的乙酸乙酯提取物进行分离和结构解析。采用常压柱层析和薄层层析等技术,共分离得到15个单体化合物,通过对化合物质谱、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱等波谱鉴定,并与标准品、文献值以及图谱库对照,确定了其中10个化合物的结构,分别为麦角甾醇、过氧麦角甾醇、甘露醇、2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚、methyl curvulinate、curvulin、O-methylcurvulinic acid,柄曲霉素、Chaetofusins A和Chaetofusins B。其中,4个化合物为首次分到,化合物Chaetofusins A和Chaetofusins为两个结构特殊的新的生物碱类化合物,其余5个化合物结构需经进一步鉴定。 粗疣合叶苔内生真菌具有良好的抗真菌和细胞毒作用,同时也蕴藏着较丰富的结构新颖的活性物质,是潜在的天然药物新资源。
[硕士论文] 秦涛
中药学 广西中医药大学 2009(学位年度)
摘要:目的:①对饭汤子(Viburnum setigerum Hance)生药学研究。②筛选出饭汤子保肝降酶活性部位。
  研究方法:①分别从饭汤子药材性状、显微结构特征和理化特征三方面鉴别研究。②分别用CCl4和BCG+LSP造模、以联苯双酯作阳性对照,以研究饭汤子保肝降酶活性。
  研究结果:①生药学研究饭汤子根横切面韧皮纤维断续成环;根、茎皮层和韧皮部内均含草酸钙簇晶;茎髓部大,约占横切面的1/2;叶上下表皮均分布有非腺毛和腺毛,中脉维管束呈“V”形,气孔为平轴式。②对饭汤子乙醇浸膏粹取分离得到石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水四个部位。③药效学研究乙酸乙酯提取部位的剂量为0.80g/kg时,小鼠血清中ALT以及AST活性分别为CCl4组的86.4%和81.6%,存在极显著差异(P<0.01);正丁醇提取部位的剂量为0.80g/kg时,血清中ALT以及AST活性分别为CCl4组的87.8%和65.9%,存在极显著差异(P<0.01)。
  结论:①运用传统方法鉴定饭汤子,具有快速、简便、省时、准确的优点。②研究发现饭汤子的乙酸乙酯和正丁醇提取部位对CCl4和BCG+LPS引起的急性肝损均有较好的保肝作用。
[硕士论文] 苗青
生药学 第四军医大学 2009(学位年度)
摘要:1、研究背景:
  高原肺水肿(high altitude pulmonary edema,HAPE)是人体在进入高原环境后缺乏适应的情况下,发生的一种以肺动脉血管相关病变为主要特征的疾病。其主要原因可能与缺氧和炎症介质导致肺毛细血管床血管壁通透性增加、肺毛细血管结构严重破坏、以及肺动脉高压共同作用有关。低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)已被认为是高原肺水肿病程发展中的关键因素,若能降低肺动脉高压或延缓肺动脉高压的进程,将会有效的防止此类疾病的发生。大量研究证实:肺血管收缩反应性增强和肺血管结构重建(pulmonary vascular remodeling,PVR)是肺动脉高压形成的血管变化特征,其中肺血管重建(PVR)不但是肺动脉高压持续发展的关键因素,而且是血管对扩张降压药物产生抵抗的主要原因之一,因此,如何阻止及逆转肺血管重建亦是有效防治肺动脉高压近而防治高原肺水肿的关键环节。
  虎杖苷(polydatin,PD)是中药虎杖中提取的一种单体化合物,具有抑制心肌细胞收缩和血小板聚集、抗氧化和休克、减轻多种因素造成的组织器官损伤等药理作用,此外,还能延缓常压低氧性肺动脉高压的发生,但未见PD对接近高原环境的低压低氧性模型动物影响的研究报道。
  本实验模拟海拔5000米高度的低压低氧环境,复制低压低氧性肺动脉高压大鼠模型,观察不同剂量的PD对动物模型功能、形态学的干预作用,并初步探讨其作用机制,为临床治疗HAPE提供新的理论依据。
  2、研究目的:
  2.1、观察不同剂量PD对低压低氧性肺动脉高压模型大鼠肺动脉高压和右心室肥厚的预防作用;
  2.2、观察不同剂量PD对低压低氧性肺动脉高压模型大鼠肺血管重建的影响,并探讨其影响机制;
  2.3、研究不同剂量PD对低压低氧性肺动脉高压模型大鼠血清和肺组织中一氧化氮(NO)含量、一氧化氮合酶(NOS)活性与肺动脉高压发病机制有关的血管活性物质的调控作用。
  3、研究方法:
  3.1、将雄性SD大鼠随机分为6组,即对照组,低压低氧组,预防组(ip.5mg·kg-1、10mg·kg-1和20mg·kg-1PD)和阳性对照组(ig.1.7mg·kg-1西地那非)。采用全自动低压低氧舱模拟海拔5000米高度气压环境(大气压约为50kPa),建立低压低氧性肺动脉高压大鼠模型;
  3.2、右心漂浮导管法测量大鼠肺动脉平均压(mPAP),左颈总动脉插管测定颈动脉平均压(mCAP);
  3.3、称量大鼠右心室(RV)和左心室(LV)加室间隔(S)重量,以右心肥厚指数RV/(LV+S)比值反映右心室肥厚程度;
  3.4、光镜下观察肺小动脉形态学变化,结合图像分析软件测量与呼吸性支气管和肺泡伴行的肺细小动脉中膜平滑肌细胞核密度(SMC)、中膜厚度(PAMT)以及肺细小动脉管壁厚度占血管外径的百分比(WT%)和管壁面积与血管总面积的百分比(WA%),以反映低氧性肺血管重塑情况;
  3.5、测定低压低氧和不同剂量PD干预后大鼠血清、肺组织中NO含量、NOS活性。
  4、研究结果:
  4.1、PD对大鼠mPAP、RV/(LV+S)、PAMT、SMC、WT%和WA%的影响
  对照组依次为18.35±2.39mmHg、21.93±1.66%、13.49±2.77μm、5.91±1.23、31.04±3.43%和42.83±4.36%;低压低氧组为32.05±3.19mmHg、36.94±2.67%、27.91±4.43μm、9.32±1.67、49.41±4.59%和71.72±4.64%,显著高于对照组(P<0.01);PD中、高剂量组和阳性对照组各指标明显低于低压低氧组(P<0.05或P<0.01)。
  4.2、PD对大鼠血清和肺组织中NO含量、NOS和cNOS活性的影响
  对照组依次为66.34±5.41μmol·L-1、23.18±1.44U·mL-1和14.51±1.46U·mL-1;低压低氧组为41.07±3.71μmol·L-1、12.59±1.50U·mL-1和7.19±1.85U·mL-1,显著低于对照组(P<0.01);肺组织匀浆中NO含量、NOS和cNOS活性:对照组依次为0.397±0.060μmol·(gprot)-1、0.752±0.044U·(mgprot)-1和0.511±0.064U·(mgprot)-1;低压低氧组为0.316±0.046μmol·(gprot)-1、0.605±0.069U·(mgprot)-1和0.387±0.030U·(mgprot)-1,显著低于对照组(P<0.01);而PD中、高剂量组和阳性对照组血清和肺组织匀浆中各指标均高于低压低氧组(P<0.05或P<0.01)。
  5、结论:
  5.1、PD给药21d可有效降低低压低氧大鼠的肺动脉平均压(mPAP),减轻其右心室肥厚,提示PD对大鼠的肺动脉高压有明显的预防作用;
  5.2、PD给药21d可明显改善低压低氧性肺动脉高压大鼠的肺小动脉结构重建;
  5.3、PD给药21d可上调低压低氧性肺动脉高压大鼠血清、肺组织中NO含量和增强NOS活性,这可能是PD降低肺动脉高压、抑制肺血管重建的机制之一。
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