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[硕士论文] 娄琳丽
方剂学 广西中医药大学 2018(学位年度)
摘要:目的:通过系统收集、整理中医医藉文献中同时含有附子和熟地黄中药的方剂,基于古今文献的熟地黄附子药对配伍规律及应用研究,探讨古今医家运用熟地黄与附子的配伍规律,总结熟地黄与附子配伍在方剂中的运用规律,为临床辨证论治提供依据和思路,减少处方用药的随意性。
  方法:采用文献研究与数据挖掘统计分析相结合的方法。从《中医方剂大辞典精选本》中收集历代同时包含熟地黄与附子的方剂并建立数据表,结合数理统计方法全面分析方剂中熟地黄-附子药对的配伍规律。
  结果:本研究收集的有效方剂有253首,涉及的药物总共有174味,累计用药频次为2797次,组方药物使用频次前5类药物为补虚药、温里药、收涩药、利水渗湿药、活血化瘀药。药物使用频次排名靠前的10味药物是肉桂、当归、茯苓、人参、黄芪、山茱萸、甘草、五味子、白术、牛膝。高频药物以温性药使用频次最高,达1432次;药味以甘味药使用最多,达2054次;归经以归肾经出现的频次最高,为1834次。经关联原则分析,得出6组高频核心组合,分别是熟地黄,附子,肉桂;熟地黄,当归,附子;熟地黄,茯苓,附子;熟地黄,人参,附子;熟地黄,黄芪,附子;熟地黄,山茱萸,附子。方剂中使用丸剂剂型的有110首方剂,所占比例为最大。
  结论:熟地黄-附子药对配伍的方剂多以温补为主,主要有温阳补血、滋阴助阳、壮阳益精、扶阳生津四个功效;在配伍药物的性味归经上,熟地黄-附子药对多配伍甘味,温性,入肾经的药物为主;在方剂剂型使用上善用丸剂和汤剂来供患者服用,而使用散剂较少。
[硕士论文] 何君
方剂学 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:目的:
  本课为了从理论上解决脾系疾病中一些疑难问题的组方思路,引入玄府学说及阴肤体系的概念。首先,通过对玄府学说源流的梳理,基本勾勒出该学说的发展演变过程。从中发现以往对玄府的实质、生理特性、病理特征的研究在理论上存在一些问题。通过对这些问题进行了深入的研究,给出了相关的研究结果。其次,为了便于研究某些疾病,本课题提出阴肤体系的概念,并就阴肤体系的划分依据、生理特性等方面予以研究。最后,本课题将玄府学说与阴肤体系从微观和宏观予以结合以探析脾系疾病的病因、病机、治法及组方思路。在此过程中,较为合理地总结了“玄府闭密”的五大病机和“开通玄府”的五种基本治法。基于阴肤玄府学说总结归纳了常见脾系疾病的组方思路,并以此为理论依据对经典名医医案进行解读,以佐证所探讨组方思路之合理性。从而,示范阴肤玄府学说对于辨治脾系疾病的具体运用和理论优势。
  方法:
  本课题采用文献研究、理论研究、假说研究、医案研究等研究方法进行研究。
  结论:
  1、脾系疾病从大的方面可以概括为功能紊乱和器质性改变两个方面,功能紊乱在微观上可以认为是玄府功能的异常,器质性改变可以认为是阴肤的实质性病变。从而,可以从微观物质的角度揭示了寒热、虚实、表里以及气血津液等“精微”的化生、输布的内在机理,使微观与宏观得到巧妙结合,为脾系疾病的组方提供更为明确的指导。
  2、阴肤作为脾系的重要组成部分,有其固有的生理特性和病理特征。故当阴肤发生器质性病变,在组方时必须从微观上认识、宏观上把握。因此,在组方思路上与脾系功能性紊乱疾病有本质的区别。
  3、脾系阴肤作虽为一个开放体系,但拥有相对平衡的生态环境,这个体系中的共生菌群对人体有着十分重要的中作用。外来致病因素常常打破这个平衡而出现相应疾病,故而通过恢复、维持脾系阴肤相对稳定的生态环境是脾系疾病组方思路中的又一特色。
[博士论文] 戴缙
方剂学 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:目的:通过系统查阅古今文献,分析中药归经及引经药理论在六经辨证、脏腑辨证、气血津液辨证、卫气营血辨证以及三焦辨证中的具体应用总结出其中的规律,追溯中药归经、引经理论的形成、演变过程为临床组方配伍提供更为坚实的理论依据。
  方法:从传统中医药经典著作入手,采用文献历史溯源的方法,系统查阅了古代医籍,完整梳理历代著名医家相关论著的详细论述,阐释中药归经、引经理论的演变、形成过程,并利用现代网络计算机设备,以中国期刊网数据库(CNKI)为主要检索源,总结关于中药归经、引经理论在组方配伍中的具体应用内容与特点。
  结果和结论:1.中药归经理论最早见于《黄帝内经》,后世医家在著作中多有论及。金元时期是中药归经及引经药理论发展的一个重要时期,这一时期易水学派的创始人张元素通过临床实践在前人的基础上对脏腑辨证进行总结,将药物性能与脏腑辨证、经络辨证相结合,明确提出提出中药归经、引经报使理论,为后世确立中药归经理论体系做出了巨大贡献。其后李杲、王好古、李时珍等人都对中药归经及引经理论进行了补充完善,清代汪昂明确提出了方剂归经理论。中药归经理论为源流,而引经药理论和方剂归经理论都是不同时期,对中药归经理论的一种创新认识。
  2.组方时在药性(寒热温凉、酸苦辛咸)的基础上,考虑每一位中药的归经及脏腑归属,结合脏腑生克制化原则来遣方用药,这种组方原则体现在君臣佐使关系上,其中适当配合使用有特殊选择性作用的药物(引经药)会起到“向导”的作用。而组方的核心问题是“药力”,它不但决定方的君臣佐使,同时决定一首方剂的功用。
  3.六经辨证中要根据六经的生理功能及证候特点分析方中药物的归经及引经药发挥的作用。在气血津液辨证中根据气血津液生成运行与脏腑之间的关系,“气病”的治疗在“升、降、出、入”运动形式的基础上选择入肺、脾、肾三脏的药物。“血病”选择入心、肝、脾三脏的药物,又因为血的运行有赖于气的推动,故应酌情考虑添加入肺经药物。“津液病”方面选取入肺、脾、肾三脏的药物。在卫气营血辨证及三焦辨证中,根据病机演变规律,按病变深浅轻重来选药制方。“卫分证”选取以入肺经、性寒凉、轻而上行的药物为主。“血分证”选取入心、肝、肾的药物。“上焦辨证”中本着“上焦如羽,非轻不举”用药多为花、叶、茎等质轻味薄之品,方用为散剂、药用量较轻、煎煮时间短。“中焦辨证”选取入脾、胃、大肠经的药物。“下焦辨证”因温邪日久出现肝肾阴伤的证候,故选用入肝、肾经滋阴潜阳的药物。
[硕士论文] 张成宇
方剂学 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:本文简述了张锡纯及现代中医对血证的认识,并将其辨治血证的学术思想与张仲景、张景岳、缪希雍、唐容川、黄元御五位医家相比较。重点对《医学衷中参西录》中52首血证方剂进行研究,探讨张锡纯治疗血证的组方思路、用药及配伍特色;收集、整理了近20年有关张锡纯治疗血证的文献,并对其进行分析、归纳,从中探讨张氏血证方剂的实用性与科学性,为现代医者更好地继承与发展张氏治疗血证的临床经验。
  通过对张氏治疗血证方剂的研究,得到以下结论:
  1.对于血证的分类:张锡纯按部位将其分为:上部出血和下部出血。上部出血,即吐衄和咳血;下部出血,即尿血和便血。
  2.对于血证的病因病机:张锡纯认为血证的产生,主要由外邪、情志、饮食、劳欲、久病等因素,导致机体产生热像或出现气虚等情况,无法正常统摄血液而发生各种出血症状。
  3.《医学衷中参西录》中张锡纯组方具有君臣有序、升降相因、注重寒温、巧用药对、药专功大、喜用生药、讲究炮制及注重服法等特点。
  4.张锡纯用药特色有:张氏治血,尤重补气;温补凉补,需分证候;降逆敛冲,不变其旨;三清为辅,邪热尽除;化瘀止血,首选三七。
  5.张锡纯治疗血证的常用药配伍有:山药与白芍、代赭石与白芍、生地黄与代赭石、山茱萸与龙骨、龙骨与牡蛎、川贝母与北沙参、白术与干姜、北沙参与射干、没药与乳香、射干与天冬、川贝母与天花粉、川贝母与射干、玄参与北沙参、牛蒡子与瓜蒌、玄参与川贝母。
[硕士论文] 王明春
方剂学 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:目的:
  运用中医方剂配伍理论结合现代信息处理技术,对龚居中《红炉点雪》所载方药信息进行综合统计、挖掘、归纳、分析,进而探讨龚居中的治痨思想和组方配伍特点,以期更好发挥名家学术思想,为当今肺结核的防治提供借鉴和指导。
  方法:
  1.文献法:通过查阅历史文献及期刊的方法,探讨历代医家对于痨瘵认识及治疗过程。
  2.统计学方法:运用Excel、SPSS22.0软件,对药物的频数、性、味、归经进行统计,并建立量化数据库。
  3.数据挖掘技术:运用关联规则Apriori算法,挖掘出常用药对,软件采用IBM SPSS Modelerl8.1进行;针对高频药物,运用系统聚类分析法,挖掘具有相似数据特征的药团,软件采用SPSS22.0进行。
  结果:
  1.根据纳入排除标准,从《红炉点雪》中共选出53首治痨方,110味常用药物分为补虚药、清热药、化痰止咳平喘药、收涩药等16大类,使用547次。补虚药使用次数最多,为241次,占药物使用总次数的44%;其次是清热药,使用次数为94次,占总比例的17%。化痰止咳平喘药位列第三,为54次,约占总比例的10%。
  药物频次统计结果表明,频次由高至低依次为:甘草34次、人参26次,其次为麦冬25次、茯苓24次、黄芪23次、当归22次、白芍17次、天冬16次,均为补虚药。其次为清热药,如:知母21次、生地黄16次、黄柏11次。化痰止咳平喘药,如:桔梗13次,川贝母9次。
  2.药物四性结果表明,寒性占总比例的40%,平性药占比为30%,温性药占比为:28%;五味结果表明,甘味药物最多,出现392次,约占总比例的42%,苦味药物出现273次,约占总比例的29%,辛味药物出现113次,约占总比例的12%;归经分析结果表明,药物多入肺、心、肾、肝、脾、胃经。
  3.关联分析结果:常用药对有人参配伍黄芪、人参配伍麦冬、麦冬伍甘草、麦冬配伍知母、白芍配伍甘草、当归配伍白芍、黄芪配伍当归、麦冬配伍天冬、当归配伍熟地、麦冬配伍五味。
  4.聚类分析结果:31味高频药被聚为7类。第一类:知母、天冬、玄参、北沙参、麦冬、生地黄、牡丹皮、黄柏,功效为滋阴降火;第二类:地骨皮、鳖甲、柴胡、秦艽、紫菀,功效为退热除蒸;第三类:川贝母、阿胶、桔梗,功效为清金化痰、止血;第四类:乌梅,功效为敛肺生津;第五类:黄芩,功效为清热泻火、止血;第六类:茯神、酸枣仁、熟地黄、五味子、山药,功效为宁心安神、益精填髓;第七类:当归、白芍、白术、陈皮、人参、黄芪、茯苓、甘草,功效为益气补血。
  结论:
  1.龚居中认为痨瘵病机为“水亏火炽金伤”,提出“益水清金降火”的治则。针对不同的证候特点,综合采用滋阴降火、退热除蒸、清金化痰、补益肺肾、健脾宁心等治法。用药多以甘寒、甘平为主,少用苦寒败胃之品。
  2.龚氏治痨重视肺肾,兼护脾胃,认为肺为生化之源,肾为生生之本。重视未病先防,强调防治结合。
  3.龚氏组方原则是:以脉验证,因证立法,由法定方。常用配伍法为:方证对应配伍、气味配伍。
  4.龚氏治痨善用参芪,综合运用以脉验证、甘温除热、阴阳互根的原理,依证而施。
[硕士论文] 陈燕
方剂学 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:以武之望《济阴纲目·带下门》为研究对象,通过阅读大量文献资料,在前人研究基础上,对武之望治带下病的的学术思想进一步分析和总结,并探讨其在辨治不同证型的带下病的方药配伍特点。
  《济阴纲目》崇内经之旨,尤重辨证论治,在赤白带下门中,先论后方,所载带下方共63首,并分为湿热带下、虚寒带下、湿痰带下、风邪带下、虚损带下、带下滑脱等六种证型,分而治之,并附有医案,论述详备。通过对带下方的频数统计分析发现,武氏治湿热带下,多用辛温从治之法;治虚寒带下,合用外治之法,并多用毒性药物。在剂型选择上,多以丸剂为主。从带下方组方特点来看,武氏善用小方,力大功专;治虚损和虚寒带下,注重补益药,用当归、白芍、白术、甘草补益气血为主,配伍香附、川芎等理气活血之品,使补而不滞;在治疗湿热带下和虚寒带下善用苦寒药;善用柴胡,用量较轻,借助其升散之性,引脾胃清阳之气上升。
[硕士论文] 孔维莲
计算机科学与技术 北京交通大学 2018(学位年度)
摘要:中医药学是我国具有独特理论体系和原创思维的医学体系,在长期的临床实践研究中形成了诸多创新性的理论如方剂配伍和药物配伍理论等。作为以复方为主的处方治疗体系,实现不同药物合理配伍,从而形成一个具备多个药物及其剂量合理组合的方剂。其中,药物配伍和剂量配伍是两个重要因素,研究两者的配伍模式,从而实现药物更好的配伍以达到个性化治疗,是中药配伍研究的主要目标。当前,随着大规模临床数据的积累,如何以人机结合的方式进行中药配伍分析是目前的研究热点,也是中医临床处方分析的主要研究方向。
  结合中医临床数据和基本方剂库数据,本文分别从基于复杂网络的核心药物配伍分析及其应用、基于剂量分析的药对配伍和基于序列标注模型的药物角色分析等三个方面开展中药配伍研究,主要研究成果包括如下三个方面:
  (1)中药核心配伍分析方法及其应用研究:采用复杂网络的快速模块划分方法和分层网络分析方法,进行核心药物配伍分析,并结合某名老中医近1万记录的临床数据进行示范分析应用研究。最终得到处方模块126个,药物模块4个,经名老中医本人及其弟子确认,利用该方法挖掘的复方核心药物组合体现了名老中医处方的总体用药特色,为名老中医经验传承研究提供一种有效的挖掘分析方法。
  (2)提出基于Copula的药对相关性分析方法:剂量是中药配伍的重要信息,但中药配伍分析中很少考虑剂量信息,从而极大影响了配伍分析的效果。本文提出结合关联规则和Copula函数的药对配伍分析方法。我们利用关联规则中的Apriori算法确定临床常用药对,利用Copula构建基于药物剂量的联合分布函数,确定药对的相关结构,并采用Kendall和Spearman相关系数计算药对之间的相关值。近1万临床处方数据的实验分析表明,通过将定性方法与定量方法相结合的方式分析药对相关性,可以更好的进行药物配伍分析,从而获得更具临床价值的药对知识。
  (3)提出基于序列标注模型的中药角色分析方法:方剂中药物的不同角色如君臣佐使是药物作用的重要信息,但常规的临床处方中该方面的信息仅仅在医生的记忆中,并未在临床数据中进行记录。在剂量标化处理的基础上,本文提出基于条件随机场(CRF)的药物角色自动标注方法,实现给定复方中药物角色的自动预测分析。利用方剂学教材258个处方数据将标化剂量与药物功效作为特征训练模型,十折交叉验证的平均准确率为90%,并结合某名医20例临床数据进行验证,结果表明在药物功效和症状相关性值与标化剂量的配比为8∶2时对药物排序,角色标注的结果准确率为65.87%,为复方药物配伍及新药研制提供了方法与思路。
[硕士论文] 邓鸿玉
方剂学 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:栀子豉汤作为张仲景《伤寒论》经方中一类治疗邪热留扰胸膈之代表剂,其方剂构成简单,临床应用颇广,疗效显著。本文选用《伤寒论》中的栀子豉汤类方作为研究对象,归纳总结栀子豉汤的发展、类方配伍以及临床应用实例,分析栀子豉汤的方义,并辨析香豉与淡豆豉用药存疑及涌吐之争,为栀子豉汤及其类方配伍应用研究奠定文献基础,为栀子豉汤及其类方研究提供新思路。采用文献研究法,从栀子豉汤的源流及发展、类方整理以及临床应用三个方面入手进行详细整理和分析。其一,溯源栀子豉汤原方及组成,并在历代医家论述的基础之上,从性味归经、功效主治、病机、方义等不同角度入手对原方进行诠释和解读,参考现代实验药理研究对栀子和淡豆豉进行分析,为理解栀子豉汤原方提供重要依据。探讨其争论点,提出自己的见解。其二,对类方概念进行定义,界定栀子豉汤类方并梳理栀子豉汤类方方剂群,对其进行初步整理,使便于理解栀子豉汤类方方义、方便临床选用。其三,通过检索古代医案集和现代病例,对栀子豉汤类方的应用与发挥进行详尽的归纳,主要分为古代医案以及现代病例两类,其现代病例又根据研究方式和病症不同进行分门别类划分,同时整理栀子豉汤类方的临床应用经验,开阔其类方的治疗思路和范围。
[硕士论文] 陈锹发
中医内科临床 中国中医科学院 2018(学位年度)
摘要:膏方一直以来以南方为主要消费市场,群众基础扎实,膏方进补观念深入人心。而北方膏方进补观念较弱,所以北方地区特别是北京地区具有很大的发展潜力。近年来随着中医热、养生热、养颜热的兴起,人们生活水平的提高以及快节奏生活导致的普遍亚健康和对健康的需求,使中医养生成为主流诉求。膏方组方严谨、质量稳定、制作考究、便于携带、易于储存、服用方便。适宜于亚健康状态调理、抗衰老增强体质、中老年人秋冬保健、慢病恢复期调理。然而当前国内膏方市场混乱、管理标准缺失、制作工艺参差、质量稳定性差、服用剂量模糊、不良反应未重视、较其他剂型研究少,缺少科研支撑等等,不能满足人们对膏方日益增长的需求。
  研究目的:
  1.回顾研究
  通过对医院既往膏方处方关于“未病”肝郁脾虚证及其膏方组方特点的研究,对医院膏方专家访谈形成膏方治疗“未病”肝郁脾虚证专家共识,制定出膏方治疗“未病”肝郁脾虚证基本处方。
  2.临床研究
  完成对服用膏方“未病”肝郁脾虚证人群进行相关疗效评价。通过评价观察服用“未病”肝郁脾虚证的膏方基本处方的疗效。
  研究方法:
  1.回顾研究
  1.1 对中国中医科学院西苑医院2009-2014年用于“未病”肝郁脾虚证治疗的中药饮片处方中提取信息,采用Epidata3.1、Microsoft Office Excel、一体化医案分析系统(Integrated Medical Case Analysis System,IMCAS)等统计软件,对所获得的处方进行管理、分类汇总、中药频数分析等。
  1.2 通过问卷调查形式访问西苑医院知名中医膏方专家进行中医“未病”肝郁脾虚证的膏方处方的专家观点调查,并进行研讨,取得专家共识,拟定基本方。
  2.临床研究
  2.3 制定统一的病例报告表(Cases Report Form,CRF)表,采用调查问卷方法,由导师进行中医辨证,收集入组“未病”肝郁脾虚证的“未病”患者,完善病历资料。
  2.4 此次研究创新点在于以中医证型“未病”肝郁脾虚证为出发点进行探索性研究。采用基于开源的系统开发的电子数据获取系统(Electronic Data CaptureSystem,EDC)管理数据和使用R语言来编写代码完成,运用软件R3.4.3进行统计分析。
  研究结果:
  1.回顾研究
  膏方专家调查,形成专家共识,膏方治疗中医“未病”肝郁脾虚证以疏肝解郁、健脾益气、补肾填精、和畅气血、清热除烦、养心安神为治法。拟定基本方:柴胡90g、赤芍90g、白芍90g、当归120g、茯苓90g、白术90g、牡丹皮90g、栀子90g、党参120g、西洋参90g、苍术90g、薏苡仁60g、熟地黄150g、生地黄150g、怀牛膝90g、仙灵脾150g、仙茅90g、菟丝子90g、紫河车60g、女贞子90g、旱莲草90g、知母120g、玉竹150g、黄柏100g、莲子150g、绿萼梅45g、郁金90g、香附90g、枳壳90g、红枣90g、红花90g、川芎90g、肉苁蓉90g、丹参150g、酸枣仁150g、茯神60g、珍珠母300g、砂仁60g、陈皮100g、生甘草45g、阿胶90g、龟板胶90g、蜂蜜250g、冰糖250g。
  2.临床研究
  2.1 共收集导师门诊“未病”肝郁脾虚证患者共56人(280诊次)。
  2.2 证候观察表积分百分比评分情况:膏方服用1个月总有效率37.50%;膏方服用2个月总有效率75.00%;膏方服用3个月总有效率89.29%;膏方服用结束1个月结果总有效率79.57%.可见连续服用膏方3个月治疗“未病”肝郁脾虚证有较好疗效,几乎无治愈情况。
  2.3 中医症状疗效评价情况:14个症状统计首诊出现频率及治疗1个月后有效率均大于30%的有0个;首诊出现频率及治疗2个月后有效率均大于30%的有6个,包括大便溏薄、少腹胀痛、食少纳呆、嗳气泛酸、口苦咽干、咽部异物感;首诊出现频率及治疗3个月后有效率均大于30%的有6个,包括大便溏薄、少腹胀痛、食少纳呆、嗳气泛酸、口苦咽干、咽部异物感;首诊出现频率及治疗结束1个月后有效率均30%的有5个,包括大便溏薄、少腹胀痛、嗳气泛酸、口苦咽干、咽部异物感。可见肝郁脾虚膏方治疗大便溏薄、少腹胀痛、嗳气泛酸、口苦咽干、咽部异物感等5个症状有很好疗效。
  2.4 世界卫生组织生存质量测定量表简表(World Health Organization Question Of Life-BREF,WHOQOL-BREF)评估结果:治疗第0天与1个月在生理领域,量表总分,自我总评分分别为生理领域(66.52±21.42,69.61±20.28),量表总分(252.52±44.56,256.70±42.33),自我总评分(72.32±19.74,78.77±12.39),其t值分别为3.852,2.714,3.258,P值均P<0.05差异有统计学意义;治疗第0天与2个月在生理领域,在心理领域,量表总分,自我总评分分别为生理领域(66.52±21.42,70.70±19.56),心理领域(57.75±9.80,59.57±9.14),量表总分(252.52±44.56,260.80±39.74),自我总评分(72.32+19.74,80.63+11.12),其t值分别为5.094,2.780,3.958,3.786,P值均P<0.05差异有统计学意义;治疗第0天与3个月在生理领域,心理领域,量表总分,自我总评分分别为生理领域(66.52±21.42,72.39±19.05),心理领域(57.75±9.80,59.98±8.34),环境领域(60.73±12.48,63.41±11.54),量表总分(252.52±44.56,264.00±40.75),自我总评分(72.32±19.74,78.77±12.39),其t值分别为4.911,3.072,4.302,4.323,P值均P<0.05差异有统计学意义;治疗第0天与结束1个月在生理领域,心理领域,量表总分,自我总评分分别为生理领域(66.52±21.42,72.75±17.68),心理领域(57.75±9.80,60.46±9.22),量表总分(252.52±44.56,263.34±40.49),自我总评分(72.32±19.74,81.13±12.62),其t值分别为4.081,2.677,3.028,3.650,P值均P<0.05差异有统计学意义。
  以上分析可以看出治疗1个月到治疗结束1个月生理领域、量表总分、自我总评分领域均有统计学意义;治疗第2个月到结束1个月心理领域均表现有统计学意义;治疗1个月到治疗结束1个月社会关系领域均无统计学意义。
  2.5 安全性评估,罕见不良事件(Adverse Event,AE),无严重不良事件(Serious Adverse Event,SAE)。
  研究结论:
  1.形成以疏肝解郁、健脾益气、补肾填精、和畅气血、清热除烦、养心安神为法的治疗“未病”肝郁脾虚的膏方处方。
  2.本次研究拟定的膏方处方在治疗“未病”肝郁脾虚证方面,可以提高患者生存质量。
  3.本次研究拟定的膏方处治疗“未病”肝郁脾虚证临床疗效确切,不良反应少。
[硕士论文] 刘琼
中西医结合临床 中国中医科学院 2018(学位年度)
摘要:核心中药处方的筛选,就是对可能治疗疾病的中药或其成分,采用相对适用的方法或技术,发现中药或其成分可能存在的药用功效或药理活性,进而为指导疾病的有效治疗和新药的开发提供有效的理论依据。目前,筛选治疗疾病的中药处方的方法主要有两大类:一是传统的模式:基于中医理论的指导和临床经验的指导,但限制了新药的发现;二是高通量药物筛选技术:具有快速、微量、便捷的特点,但未考虑中药治疗疾病的过程中如患者机体整体性和辨证论治等多种因素的影响。且基于疾病的病理机制和药物的药理机制的复杂性,针对单一靶点的疾病治疗和药物研发模式的局限性已经日益凸显。
  系统生物学和网络药理学的兴起,使药理机制研究及新药研发从传统的“单组分、单靶点”的研究模式向“多组分、多靶点”的方向发展。面对多组学研究产生的海量数据,网络分析作为一种新的工具,可以整合药物、靶点和疾病之间的关系,且生物网络与中医药的结合为中药药理、组方配伍机制的研究带来了新的思路,同时也是新药研发的热点。但由于网络结构的复杂性,给规律的探寻带来了极大的挑战,因此,对复杂的生物网络进行模块化解构和分析成为网络药理学和系统生物学新的研究方向。
  模块药理学认为基于对复杂的生物网络进行模块化分析,通过调节多靶点相互作用的模块来平衡疾病网络,可达到疾病治疗目标。且在疾病和药物研究领域,靶点模块的识别是在系统和网络水平下揭示中药多靶点协同作用机制的重要环节。这种基于模块药理学的中药复方发现技术将会为药物研发和疾病治疗提供新的机遇。因此,本研究针对中医药治疗疾病和药物研发模式面临的困境和基于模块药理学的多组学、多靶点网络分析的特点,以尿路感染膀胱湿热证为例,构建了网络的建立、网络模块的识别和核心模块的判定体系和基于核心模块的中药处方的筛选模型,这为中药治疗疾病和中药新药的研发提供了一种新的思路和研究方法。
  研究目的:
  通过两种不同的获取数据的途径,运用网络的方法去分析尿路感染膀胱湿热证,从而筛选出两种治疗尿路感染膀胱湿热证的核心中药处方,并采用细胞实验验证或文献验证的方法对结果进行验证,进而从网络的角度来预测治疗尿路感染膀胱湿热证的核心中药处方。
  研究方法:
  1.数据的获取
  1.1 治疗尿路感染膀胱湿热证的中药的获取
  通过中成药价值评估信息数据库(http://crds.release.daodikeji.com)获得治疗尿路感染膀胱湿热证的已上市中成药,经过去重、统一名称等处理后,得到治疗尿路感染膀胱湿热证的中药。
  1.2 与尿路感染膀胱湿热证主要症状关联的优选基因的获取
  通过HPO数据库(http://human-phenotype-ontology.github.io/)和Disease Ontology数据库(http://www.disease-ontology.org/)获得与尿路感染膀胱湿热证主要症状相关联的基因,并对其进行去重、统一名称等处理。并对得到的与尿路感染膀胱湿热证主要症状关联的基因,进行Fisher精确检验法统计分析,最终得到与尿路感染膀胱湿热证主要症状相关联的优选基因(P<0.05)。
  2.网络的构建
  2.1 中药网络的创建
  首先根据Apriori算法对获得的治疗尿路感染膀胱湿热证的中药进行关联分析,然后将对中药关联分析的结果输入至Cytoscape3.6.0软件中,构建出疾病-中药网络,并将其可视化。
  2.2 主要症状-基因网络的构建
  我们把已经获取的与尿路感染疾病主要症状关联的优选基因提交到String数据库,选择人类为背景,该网站自动构建出与尿路感染膀胱湿热证主要症状相关联的基因网络。
  3.网络的模块划分
  获取中药/基因网络数据之后,使用Cytoscape3.6.0软件中的插件MCODE、MCL和Cytocluster三种算法分别对尿路感染膀胱湿热证-中药网络和尿路感染膀胱湿热证主要症状-基因网络进行模块的划分,并将其可视化。
  4.熵值的计算
  应用熵值算法判定MCODE、MCL和Cytocluster这三种不同方法对网络模块识别的效果,其中熵值越小代表用该方法进行模块识别后模块的离散程度越小,稳定性越高;然后我们选取熵值最小的方法去识别网络的模块。
  5.网络核心模块的识别
  我们根据熵值选择出最优的模块划分方法对网络进行模块识别,然后依据节点强度、介数中心性和页面等级排序这三种方法对每个模块进行排序,得到各组排名第一的模块即为候选核心模块。
  6.筛选核心处方
  6.1 基于中药网络,筛选核心中药处方
  针对治疗尿路感染膀胱湿热证的中药网络,我们筛选出了治疗尿路感染膀胱湿热证的核心模块,我们认为该模块所含的中药节点即为治疗尿路感染膀胱湿热证的核心中药,然后我们根据核心模块中的中药在该模块中的度中心性的大小来判断处方中中药的君臣佐使。
  6.2 基于疾病主要症状-基因网络,筛选核心中药处方
  我们对尿路感染膀胱湿热证的主要症状-基因网络,进行了网络核心模块的识别,对得到的网络核心模块所含的基因的蛋白成分进行分析;再基于TCMSP和CTD数据库,建立“基因-蛋白成分-中药”关联,找到核心模块所关联的中药,并对得到的中药进行统计学分析,得到基于尿路感染膀胱湿热证主要症状-基因网络,筛选出的核心中药;然后我们根据筛选出的中药的频次,来判断处方中中药的君臣佐使。
  7.结果验证
  基于上述筛选出来2种基于网络核心模块的治疗尿路感染膀胱湿热证的核心处方,我们采用文献验证或细胞实验验证的方法对结果进行验证。
  研究结果:
  1.数据的获取结果
  我们基于中成药价值评估信息数据库,共搜索出治疗尿路感染膀胱湿热证的27种中成药和108味中药。通过在HPO和Disease Ontology这两个数据库中下载与疾病症状关联的数据,筛选与尿路感染疾病膀胱湿热证的主要症状相关联的基因,最终得到与尿路感染膀胱湿热证的主要症状相关联的优选基因共573个(P<0.05)。
  2.网络的构建
  我们运用Cytoscape软件构建治疗尿路感染膀胱湿热证的中药网络,该网络由107个节点,744条边组成。基于尿路感染膀胱湿热证的主要症状相关联的优选基因,我们运用String(https://string-db.org/)数据库(背景为Homo sapiens)构建尿路感染膀胱湿热证主要症状-基因网络,该网络由522个节点,4411条边组成。
  3.网络模块的划分和熵值的计算
  通过用MCODE、MCL和Cytocluster三种方法对两个网络均进行模块的划分,可知运用MCODE的方法对网络进行模块的划分的熵值最小。因此我们最终决定用MCODE的方法对两个网络进行模块划分。
  4.网络核心模块的识别
  我们运用MCODE的方法对两个网络进行模块划分,然后对各个模块主次关系进行排序,最终在中药网络中,5号模块为核心模块;而在主要症状-基因网络中,1号模块为该网络的核心模块。
  5.治疗尿路感染膀胱湿热证的两种中药处方
  基于治疗尿路感染膀胱湿热证-中药网络,我们筛选出了治疗尿路感染膀胱湿热证的核心模块,得到治疗尿路感染膀胱湿热证的核心中药处方为:桑寄生、柴胡、五味子、续断、白芷、冬葵果、半枝莲、石韦、金银花、赤芍、白花蛇舌草、仙鹤草。基于尿路感染膀胱湿热证主要症状-基因网络,最终得到治疗尿路感染膀胱湿热证的核心中药处方为:丹参、甘草、五味子、草果、麻黄、淫羊藿、柴胡、银杏叶、延胡索、巴戟天和苦参。
  研究结论:
  我们以尿路感染膀胱湿热证为例,分别建立了尿路感染膀胱湿热证的中药网络和主要症状-基因网络,运用了三种不同的模块划分的方法对网络进行模块的划分,最终发现了MCODE方法对网络模块的划分最适用,且依据三种计算方法识别出了两个不同网络的核心模块,结合了中药复方和模块网络分析中“多靶点,多组分”的模式,并建立了两种基于核心模块的中药处方配伍理论,最终从两种不同的角度发现了治疗尿路感染膀胱湿热证的核心中药处方:桑寄生、柴胡、五味子、续断、白芷、冬葵果、半枝莲、石韦、金银花、赤芍、白花蛇舌草、仙鹤草和丹参、甘草、五味子、草果、麻黄、淫羊藿、柴胡、银杏叶、延胡索、巴戟天和苦参。且我们通过文献验证和细胞试验验证可知这两种中药处方对尿路感染膀胱湿热证均有一定的治疗效果。这为治疗疾病的核心中药的发现和新药研发的模式提供了一种新的思路和研究方法。
[博士论文] 张敏
中医基础理论 中国中医科学院 2018(学位年度)
摘要:抗衰老研究一直是医学界乃至全人类关注的热门话题,经久不衰。中国古代抗衰老方剂经过历代的发展,形成了比较完整的理论体系,散落在中医古籍中的抗衰方剂为中医学抗衰老研究留下了丰富的素材。
  古代抗衰老方剂的研究应用现状,主要分为:一、搜集整理成以精选方或实用方的形式集结成册,其优点是方便查阅,不足之处是未按照严格的入选标准进行收纳和探索挖掘组方规律,难以帮助需要者便捷选用;二、古代抗衰老方剂的方药分析研究,尚未进行全面搜集中医古代文献中的抗衰老方剂,并对其组方规律和配伍机制进行研究;三、古代抗衰老方剂的现代药理研究,多集中于单一方剂的作用机制,基础实验研究较多,缺乏系统临床观察。
  本研究以现存1911年以前的中医古籍,包括方书类、综合医书类、医论医话类、养生类、本草类书籍为范围,搜集所载抗衰老方剂,以古代抗衰老方剂庞大的数据基础,运用数据挖掘技术,对延缓衰老方剂的药物配伍规律进行深入系统的挖掘,以期为筛选并重组出安全、可靠、简化的益寿延年方提供依据;另一方面,从以药测证的反向思维,探索中医药衰老学说的理论基础;再者,对古代文献中出现频率高、现代仍然广泛使用的具有明确抗衰老功效的经典名方,运用文献学的方法,进行溯源、探讨其演变过程。
  研究过程中,综合运用文献研究法、统计分析法、描述性研究等方法,通过搜集整理文献,获得所需研究资料,通过校对核准原始文献,运用中医传承辅助平台(V2.5)系统对所搜集的古代抗衰老方剂进行数据挖掘分析,总结其用药规律。通过确定关键词,搜索明确记载具有延年益寿、抗衰防老功效的方剂为研究对象。具体入选标准(1)纳入标准:①方剂来源、方剂名称、药物组成、用法、功效俱备的方剂;②用法为内服的方剂;③方名有明确记载抗老防衰词汇的方剂;④功效中有明确记载抗老防衰词汇的方剂;⑤方名和功效中无“延年”、“益寿”等词汇,但功效描述具有综合抗衰老功用的方剂;同时具备①、②项,并且具备③、④、⑤中的一项。(2)剔除标准:①方剂来源、方剂名称、药物组成、用法、功效等资料记载不完整的方剂;②根据入选标准,方名、药物组成、功效完全相同的方剂,收录最早出现者,剔除后出现者;③方名或功效中记载有“延年”、“益寿”等上述词汇,但所载药味均为矿物的方剂;④用法为外用的方剂。
  资料搜集方法:首先,为抗衰老方剂界定搜索关键词。以抗衰老同义的“延年”、“益寿”、“不老”、“遐龄”等词为线索,选取中医古籍中不同历史时期重要的、具有代表性的著作为样本进行初步探索,记录描述与抗衰老相同或相近意思的词汇,并作以简单分析,确定了研究的可行性。凡中医古籍中记载功效或方名中出现“延年”、“益寿”、“增寿”、“延龄”等术语,或者综合功效具有延年抗衰功效的方剂;功效中虽无明确延年等字眼,但功效描述具有综合抗衰老作用者,均列入抗衰老方剂的范畴。其次,以中国中医科学院中国医史文献研究所自主研发的“中医古籍知识库”和第5版《中华医典》为检索工具。在上述数据库中分别输入关键词进行检索,进行收录。然后,利用工具书《中医方剂大辞典》查漏补缺,对未检索出的方剂,查明出处,手动录入;最后,在中国中医科学院图书馆、北京中医药大学图书馆、国家图书馆、首都图书馆等主要图书馆网站查询收录以上方剂的书目,对相关图书馆实地调研,查阅原书,核对收录方剂中各项目,确保资料的准确性。
  资料整理与分析:严格按照纳入与剔除标准共收录方剂530首,来源于87部中医古籍。为方便统计分析,制成EXCEl表,设立方剂的基本信息,包括如下14项:方剂编号、方剂名称、异名、方剂来源、药物组成、药物组成(规范后)、功用、制法与药量、剂型、服用时间、特殊服法、禁忌、记载书目朝代、备注等。根据《中华本草》和《中华人民共和国药典》,对涉及中药进行名称标准化处理。经过数据处理后,把收录的古代抗衰老方剂530首,录入中医传承辅助平台(V2.5)“平台管理”模块中的“方剂管理”,根据需要设计分析的项目录入系统,并由双人负责核对查验,确保数据的准确性。采用软件内置的描述性统计、Apriori关联规则分析、改进瓦信息法、复杂系统熵聚类等数据挖掘方法,即使用“频次统计”、“四气”、“五味”、“归经”、“组方规律”、“新方分析”统计功能,得出古代抗衰老方剂中所涉及药物的使用频次、药物的四气五味和归经频次、药物之间的关联规则,以及潜在的新方组合。分析的结果通过网络可视化展示,直观展示药物间相互关系,提出核心药物组合,并构建新方。
  论文正文分为8部分:
  第一部分:首先,对相关概念进行界定,包括:“中医古籍”;“衰老”条目下“衰老释义”、“现代医学对衰老的定义”、“衰老的表现”、“衰老的机制”、“衰老征象的中医认识”;“抗衰老”;“抗衰老方剂”;其次,对本研究的目的与意义,研究对象与方法作以介绍。
  第二部分:对古代抗衰老方剂发展史进行梳理。
  第三部分:基于中医传承辅助平台(V2.5)的古代抗衰老方剂用药规律分析,包括资料搜集、整理与分析。
  第四部分:研究结果(一):首先,对古代抗衰老方剂进行朝代分布统计,宋代抗衰老方剂数量最多,其次为明代;其次,分别对唐、宋、金元、明、清五个时期以及古代总体抗衰老方剂进行药物频次、药味、药性、归经等统计分析,并基于关联规则分析、熵聚类等方法分析此6部分抗衰老方剂的常用药物组合,并构建新方。
  归经:古代抗衰老方药归经均以五脏为主,归肾经频次高于其他四脏,唐代抗衰老方药归心经的比例高于后世其他朝代;自宋代以后脾胃归经比重逐渐增加,发展至清代时,抗衰老方剂药物脾胃归经之和已超越肾经。
  药性:古代抗衰老方药药性均以温平为主,寒性药物的使用也占相当比例,热性与凉性药物则较少使用。温性药自宋代开始所占比例逐渐增加。
  药味:古代抗衰老方剂药味均以甘味为主,辅以苦辛,佐以少量酸、涩、咸,在不同的历史时期具有一致性。
  高频药物:古代抗衰老方剂高频药物主要涉及以下药类:利湿药、补气药、补阳药、补血药、补阴药、安神药、开窍药、收敛固涩药、活血化瘀药、温里药、解表药、清热药、化湿药、攻毒杀虫去腐敛疮药,其中补虚类药所占比例最大,尤其是清代,补虚药的使用发展至顶峰。
  第五部分:研究结果(二),分别对古代总体抗衰老方剂前十味高频药茯苓、牛膝、生地黄、熟地黄、枸杞子、人参、菟丝子、肉苁蓉、山药、天冬等进行组方配伍规律分析。
  第六部分:抗衰老经典名方,即在中医古籍中反复出现,抗衰老功效记载明确,药物组成平和、安全、精炼的方剂,进行文献梳理。包括“茯苓人参散”、“琼玉膏”、“草还丹”、“还少丹”、“神仙不老丸”、“地仙丸”、“人参固本丸”、“八仙糕”、“延寿丹”及其类似方。
  第七部分:从古代抗衰老方剂药物归经、药性、药味、高频药物、高频药组进行讨论。
  从方药的角度对“五脏虚损致衰”学说进行了印证。心主神明,调控生理,唐代对心神的关注,体现了当时医家对衰老诱发于心神失调的认同。肾主藏精,生命之根,历代抗衰老方药归经均以肾经为主,明确肾之盛衰对于衰老的主导作用。脾主运化,后天之本,清代抗衰老方药归脾胃经之和超越肾经的突破性发展,是自宋以后重视中焦脾胃思想经过长期发展的结果。
  古代抗衰老方药以甘温为主,辅以苦辛。甘温能补养形气;苦能坚阴补心;辛能温中行气、活血化瘀、祛风除湿、开窍醒神;寒性药物可滋阴填精、清泄虚热。诸药配伍,阴阳互用,五味相济,热无偏热,寒无偏寒,温无聚温,凉无聚凉,得其中和,此古代抗衰老方剂制方之大旨也。
  古代抗衰老方剂高频药物大多在《神农本草经》中明确记载具有“延年”、“耐老”、“不老”功效,现代药理研究也均证明具有延缓衰老作用。从药物的使用来看,衰老的病机为五脏虚损为本,气血津液阴阳亏虚,伴有气涩血瘀、心神失养、寒湿内生、虚损滑脱等标证。药物选择以五脏同补、注重补肾养心健脾,兼用安神、活血、理气、祛痰、开窍、利水功效的药物。分别对高频药组人参-茯苓、人参-地黄-天冬(麦冬)、菟丝子-巴戟天-肉苁蓉、山药-五味子-肉苁蓉、菟丝子-山药-茯苓-牛膝进行分析。
  第八部分:本研究基本明确了抗衰老方药的配伍规律,药物的选用和配伍以《神农本草经》为法度,具有一定的规律性和倾向性。古代抗衰老方剂在中医理论指导下配伍而成,以发源于《黄帝内经》的衰老学说为指导,历经后世医家学术思想发展的影响。从方药的角度对衰老学说进行了解析和梳理,并初步理清了其发展脉络。
  中医药抗衰老具有超前的主观意识,提倡充分发挥主观能动性,未衰之时即采取有效干涉,预防早衰发生和延缓衰老进程。本研究以探索抗衰老方剂的用药规律,为抗衰老新方的开发提供借鉴,为其以后发挥作用和缓、副作用小、适应多样性等优势铺平道路。通过防治老年疾病、改善老年人健康状况,从而延缓衰老进程,实现“健康老龄化”。
[硕士论文] 董蓉蓉
中医内科学 中国中医科学院 2018(学位年度)
摘要:本研究主要分为三部分,第一部分为文献综述即高血压病证治的文献梳理及现代认识;第二部分为基于临床数据的中国中医科学院广安门医院(以下简称“广安门医院”)住院高血压患者证治规律研究;第三部分为中国中医科学院著名老中医治疗高血压病的证治规律研究。通过对高血压病的证候要素、用药规律及核心药物组合作用机制的探讨,分析组方用药规律,为临床治疗提供一定的参考。
  研究目的:
  基于中医传承辅助平台和整合药理学平台,分析近10年广安门医院住院高血压病案处方及中国中医科学院著名老中医治疗高血压病医案处方的证候要素及用药规律,预测核心药物组合治疗高血压病的作用机制,寻找二者之间的关联性,从而为进一步指导高血压病的临床治疗提供参考。
  研究方法:
  1.纳入2007-2016年广安门医院住院高血压病案处方,符合要求的共812例,基于中医传承辅助平台(V2.5),采用关联规则、改进互信息法、熵聚类算法进行分析,获得医案的证候要素分布,常用单药、对药及角药的用药频次,核心药物组合,新处方以及主要证候要素对应的药物频次分析;借助整合药理学平台(V1.0)对核心药物组合治疗高血压病的作用机制进行预测,分析中国中医科学院广安门医院治疗高血压病的证治规律。
  2.通过收集14位中国中医科学院著名老中医治疗高血压病的20本著作,共筛出106条处方,借助中医传承辅助平台(V2.5),采用关联规则、改进互信息法、熵聚类算法进行分析,获得医案的证候要素分布规律,常用单药、对药及角药的用药频次,核心药物组合,新处方以及主要证候要素对应的药物频次分析;借助整合药理学平台(V1.0)对核心药物组合治疗高血压病的作用机制进行预测,总结中国中医科学院著名老中医治疗高血压病的证治规律。
  研究结果:
  1.住院高血压病案研究发现,其证候要素主要以痰浊、阳亢、血瘀、阴虚为主。符合要求的812首处方中,共有307味药物,排在前10位的单药主要有茯苓、天麻、半夏、甘草、白术、钩藤、牛膝、川芎、陈皮、当归,常用的对药是半夏-茯苓、茯苓-天麻等,常用的角药是半夏-茯苓-天麻;基于关联规则得出核心药物组合为半夏-白术-天麻-茯苓-钩藤;基于无监督的熵层次聚类得出治疗高血压病的新处方5个。痰浊证候要素常用药物为半夏、茯苓、天麻、白术、陈皮等;阳亢证候要素常用药物为天麻、钩藤、牛膝、茯苓、黄芩等;血瘀证候要素常用的药物为茯苓、当归、川芎、牛膝、丹参等;阴虚证候要素常用药物为天麻、茯苓、生地黄、牛膝、麦冬等。核心药物组合治疗高血压的作用可能与趋化因子信号转导通路、核苷酸代谢、甲状腺激素信号通路、神经营养因子信号转导通路、T细胞受体信号通路、促性腺激素释放激素信号转导通路等有关。
  2.著名老中医医案研究发现,其证候要素主要以阳亢、阴虚、血瘀、痰浊为主。符合要求的106首处方中,共有173味药物,排在前10位的单药主要有天麻、钩藤、菊花、牛膝、黄芩、葛根、川芎、杜仲、生地黄、丹参,常用的对药是钩藤-天麻、菊花-钩藤,常用的角药是杜仲-钩藤-天麻;基于关联规则得出核心组合为钩藤-牛膝-菊花-天麻-杜仲;基于无监督的熵层次聚类得出治疗高血压病的新处方5个。痰浊证候要素常用药物为钩藤、半夏、天麻、茯苓、白术等;阳亢证候要素常用药物主要有钩藤、天麻、菊花、牛膝、黄芩等;血瘀证候要素常用药物主要有川芎、钩藤、郁金、牛膝、丹参等;阴虚证候要素常用药物主要有钩藤、菊花、牛膝、杜仲、桑寄生等。核心药物组合治疗高血压的作用可能与Toll样受体信号通路、雌激素信号转导通路、氧化磷酸化、甲状腺激素信号通路等有关。
  研究结论:
  1.住院高血压病案处方中证候要素主要以痰浊、阳亢、血瘀、阴虚为主,并得出核心药物组合:半夏-白术-天麻-茯苓-钩藤,主要为半夏白术天麻汤的药物组成,并验案佐证,发现临床用药的隐性规律,如重视活血化瘀药的使用等;预测核心药物组合可以从多靶点、多通路治疗高血压病,其作用机制主要涉及趋化因子信号转导通路、甲状腺激素信号通路、神经营养因子信号转导通路、T细胞受体信号通路等。
  2.中国中医科学院著名老中医高血压医案处方中证候要素主要以阳亢、阴虚、血瘀、痰浊为主,并得出核心处方:钩藤-牛膝-菊花-天麻-杜仲,发现临床用药的隐性规律,如注重益气药的使用,调畅气机等。预测核心药物组合可以从多靶点、多通路治疗高血压病,其作用机制主要涉及Toll样受体信号通路、雌激素信号转导通路、甲状腺激素信号通路等。
[硕士论文] 侯爽
制药工程学 长春中医药大学 2018(学位年度)
摘要:目的:本论文通过对组方配比进行筛选和优化,优选最佳的提取和制备工艺,在剂型上,优化微乳凝胶剂的最佳处方、制备工艺,制备合格的制剂。建立其质量标准;考察其初步稳定性,对质量控制方法和标准进行全面的考究。
  方法:实验采用均匀设计法来确定组方配比,根据有效成分的性质差异采用科学、可行性高的提取方法确定方案,即乙醇回流提取醇溶性成分、水蒸气蒸馏法提取挥发油成分;建立紫外分析法和高效液相色谱分析法来测定处方主要成分,采用响应曲面法来确定最佳的提取条件;采用转相乳化法并通过绘制伪三元相图优化处方来制备微乳,体外透皮试验测定制剂的透皮吸收能力;薄层色谱法和高效液相色谱法来进行质量标准的建立及质量控制,精细研究制剂工艺的实验条件和重要环节。
  结果:1.综合运用均匀设计法和SPSS统计数据将组方筛选确定的组方药材和配方量定为:黄连20 g,黄柏25 g,黄芩20 g,地榆10 g,冰片10 g,没药15 g。
  2.各类有效成分提取的最佳实验条件为:醇溶性有效成分采用乙醇加热回流提取,最佳提取方案为用10倍量70%的乙醇提取两次,每次2.5h;水蒸气蒸馏提取挥发性成分的最佳方案为用10倍量的水提取4h。
  3.制剂方面选择的最佳的微乳处方为:油相IPM、表面活性剂吐温80、助表面活性剂无水乙醇、Km值为3∶1,三乙醇胺为稳定剂,卡波姆作为凝胶基质,二甲基亚砜作为促渗剂将药物制备成微乳凝胶剂,透皮试验结果表明制剂在透皮性能上远远高于普通的软膏剂。
  结论:本论文通过均匀设计确定了组方量的配比,通过方法学建立,找到了准确稳定的检测手段,通过工艺优化找到了最佳的提取条件和制剂制备条件,通过质量标准使得制剂质量和含量得到验证,所有检测和检查结果均符合最新的2015版中国药典的相关要求。
[博士论文] 王立平
中医内科学 中国中医科学院 2017(学位年度)
摘要:[目的]
  张凤武主任医师为第五批全国老中医药专家学术经验继承指导老师,从医40余年,治疗脾胃病的经验颇具特色。本人作为其学术经验继承人,有幸拜张老为师,通过临床跟师学习、收集总结医案、与老师访谈、检索查阅相关论文书籍等方式,梳理张凤武主任学术经验渊源,总结其有关脾胃病治疗的学术特色,从而继承发扬名老中医的临证经验。张师尤其对慢性萎缩性胃炎的诊治效果最佳,从“脾虚”、“血瘀”、“邪毒”论治慢性萎缩性胃炎,并以此为法创立“健脾化瘀解毒方”,通过临床试验研究,探讨张师健脾化瘀解毒方治疗脾虚气滞、挟瘀毒内阻证型慢性萎缩性胃炎的临床疗效。
  [方法]
  从理论研究和临床试验研究两个方面系统总结老师治疗脾胃病学术经验。
  1、理论研究方面
  通过搜集文献,整理老师临证医案、医话,精读四部经典和老师学术相关的书籍,导师授业与本人侍诊,形成既符合临床真实情况又反映导师脾胃病学术观点的经验总结、学术思想。
  2、临床试验研究方面
  对张凤武主任治疗慢性萎缩性胃炎的经验方(健脾化瘀解毒方)进行临床研究。本研究病例来自于2014年6月-2015年10月期间至宁夏回族自治区中医医院国医堂张凤武主任门诊的慢性萎缩性胃炎患者92例。所有患者均符合经胃镜及病理结果确诊为慢性萎缩性胃炎,中医证型为脾虚气滞、挟瘀毒内阻证。利用spss19.0软件进行随机分组,分为治疗组和对照组,每组46例。治疗组:给予张氏“健脾化瘀解毒方”;对照组给予胃复春片。两组均治疗3个月后,比较对临床综合疗效、中医症状积分、胃镜下黏膜评分、组织病理疗效、幽门螺杆菌根除率等指标变化的观察,探讨健脾化瘀解毒方治疗脾虚气滞、挟瘀毒内阻证型慢性萎缩性胃炎的临床疗效。
  [结果]
  1、理论研究方面
  1.1张凤武主任脾胃病学术经验的渊源
  张师的学术经验渊源于中医古籍经典理论、历代医家及当代名医的临床经验。
  张师认为《内经》中关于脾胃的理论是较为全面和系统的,是后世“脾胃乃后天之本”理论的渊源。张师在临床治疗各种疾病时,除辨证施治外,总不忘以调理脾胃为根本,注意顾护胃气,体现“脾胃为后天之本”的思想。
  《金匮要略》中强调“四季脾旺不受邪”,脾胃健旺,后天气血生化之源充足,则正气充盛,体质强健,能抵御外邪的入侵。“治肝实脾”理论出自《金匮要略·脏腑经络先后病脉证第一》,云:“夫治未病者,见肝之病,知肝传脾,当先实脾”,本条所论,在临床运用上很有指导意义。
  张师遵循《伤寒论》中对脾胃病变病因病机的阐述及顾护脾胃是《伤寒论》治疗六经病关键的治疗思想,在治疗各经疾病中均贯穿着养胃气、存津液的学术思想。《伤寒论》对于寒热错杂、阴阳失调所引起的脾胃病用半夏泻心汤、生姜泻心汤、甘草泻心汤、大黄黄连泻心汤等治疗,体现了仲景重视调理脾胃气机升降的学术思想,现在用之临床,仍每每获效。
  《临证指南医案》书中首提胃阴学说,治疗以甘凉柔润,滋养胃阴为主。张师在临床应用中,对症见胃阴虚证的患者,常用麦门冬汤、增液汤、沙参麦冬汤、玉女煎等方治疗,取得良效。
  清代医家吴鞠通在《温病条辨》中治疗三焦病证方面,提出了“治中焦如衡,非平不安”的著名论点,张师认为凡是以恢复中焦脾胃功能为最终目的的治则皆可谓吴鞠通所论及的“治中焦如衡,非平不安”。“治中焦如衡”,采用升降同调、寒热并进、燥湿相济、补泻兼施的方法,以使中焦如衡,恢复脾胃的功能。
  张师临证许多辨治方法、经验都根源于《脾胃论》的思想。
  1.2张凤武主任治疗脾胃病经验总结
  导师对脾胃病的病因病机有独到的见解,其认识来源于《内经》、《金匮要略》、《伤寒论》、《临证指南医案》、《温病条辨》、《脾胃论》等中医经典著作及当代各位名家经验。
  张氏认为脾胃病的病因病机主要有四个方面:脾胃气机升降失常,因滞而病;多种因素损伤,易致脾胃虚弱;久病入络,瘀血阻滞;内外相引,湿邪致病。
  张师认为准确的把握治疗原则,对治疗脾胃病非常重要,临床总结出张师治疗脾胃病特色有:注重通降论,以“通”祛疾;脾胃合治;脾胃分治;注重气血辨证论治;坚持标本论治;注意治胃病不忘健脾除湿热;注重调和肝脾;从心治脾。张师结合40余年临床经验,将六经辨证、脏腑辨证、三焦辨证融会贯通,根据以上治则治法总结出辨治脾胃病十法,即散寒温胃法、补气健脾法、消积导滞法、清胃安中法、和中醒胃法、疏肝和胃法、升清益胃法、降逆调胃法、化瘀通络法、滋阴润胃法。
  张凤武主任对胃镜下不同表现的7类胃炎,根据中医学“胃痞、胃痛”等证记载,对其有明显临床表现者,采用辨病与辨证相结合的诊疗方法,取得了良好的疗效。
  建立在治疗脾胃病的认识基础上,张主任对肠炎的治疗亦具特色。其辨治特点为:分清标本虚实;注重气血两调;把握温清并用;善以燥润相济;通涩结合、两相其美。
  2、临床研究方面
  两组患者性别、年龄、病程及Hp阳性感染情况差异无统计学意义(P>0.05)。两组临床综合疗效比较,经统计学检验,两组间差异有统计学意义(X2=11.03669,P<0.05)。两组中医症状积分比较,治疗前两组患者症状积分无统计学差异(P>0.05),治疗后治疗组和对照组症状积分均显著下降(P<0.05),其中治疗组症状积分显著低于对照组,差异有统计意义(P<0.05)。治疗前后胃镜下黏膜评分比较,两组患者治疗后胃镜下黏膜评分均较治疗前有所改善,差异有统计学意义(P<0.01),治疗组治疗后胃镜下黏膜评分与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)。治疗前后病理疗效比较,治疗组和对照组治疗前胃黏膜萎缩积分、肠上皮化生积分和异型增生积分差异无统计学意义(P>0.05),治疗后治疗组和对照组上述各项病理积分均显著改善(P<0.01),其中治疗组治疗后萎缩程度积分显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.01),但肠上皮化生积分和异型增生积分与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。两组幽门螺杆菌根除率比较,治疗前治疗组Hp感染例数为30例(68.18%),对照组为27例(62.79%),两组问的Hp感染率比较差异无统计学意义(P)0.05)。治疗后治疗组Hp阳性9例,根除率70.0%;对照组Hp阳性14例,根除率48.15%,两组根除率比较差异有统计学意义(X22=6.422723,P<0.05)。安全性评价,治疗组及对照组患者在服药过程中均未出现发热、皮疹等不良反应,治疗前、后血常规、尿常规、肝肾功能、心电图检查未见异常。
  [结论]
  张凤武主任熟读各种中医典籍,吸收各医家学术精华,形成了其治疗脾胃病的学术经验特色。
  中药健脾化瘀解毒方治疗组与对照组治疗后两组症状及病理均有所改善。健脾化瘀解毒方治疗后一方面可以明显缓解患者胃痛、胃胀以及嗳气、纳呆、疲倦和嘈杂等不适症状,并能改善胃镜下胃黏膜局部循环,另一方面还能促进萎缩腺体恢复,缓解胃黏膜炎症状态,并有效提高Hp清除率。
[硕士论文] 李龙飞
药理学 解放军军事医学科学院;中国人民解放军军事医学科学院 2017(学位年度)
摘要:中药方剂是几千年来中国人民用以抵抗疾病的一套奇特的药物系统。方剂配伍优点明显,它能够增强药物疗效、减低药物毒性、扩大药物治疗范围等。然而方剂也因其组成复杂,有效成分多样,导致其药效作用物质基础不清晰,作用机制、配伍规律不明确,成为中药现代化的一个重要阻力。因此探索中药方剂的物质基础、配伍规律、作用机制已成为中药现代化研究的新热点。本课题组前期以参附方为代表,从化学、药代、药效、毒理等方面对中药配伍减毒增效机制进行了较系统的探索,但是在药理机制方面研究较少。本课题则进一步在药理机制层面,从细胞自噬角度探讨参附配伍减毒增效的作用机制,以期完善对参附配伍减毒增效规律的认识,拓展中药配伍减毒增效机制的研究思路。
  本文首先以阿霉素建立心肌细胞自噬损伤模型。采用CCK-8、透射电镜、荧光染色、Western blot等方法分别检测阿霉素作用于H9c2细胞后,心肌细胞的增殖以及自噬变化。结果显示,阿霉素能显著引起 H9c2细胞活力下降,并导致H9c2细胞的自噬相关结构增加,与此同时自噬标志性蛋白LC3B由LC3B-I转变为LC3B-II的量增加及p62蛋白表达降低。以上结果证明了阿霉素可以引发心肌细胞自噬性损伤。根据以上实验结果确定了建立细胞自噬损伤模型的方法是1μmol·L-1阿霉素处理细胞12 h。
  其次,通过人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re预处理H9c2细胞6 h,然后与5μmol·L-1阿霉素共处理24 h后检测细胞活力发现,人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1可显著抑制阿霉素引起的心肌细胞活力下降而人参皂苷Re的抑制效果则不明显。采用荧光染色和Western blot方法分别检测阿霉素和人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1联用后对H9c2细胞自噬的影响。结果显示,人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1均能抑制阿霉素诱导的自噬相关结构增加、LC3B-I转变为LC3B-II的增加以及p62蛋白表达的降低。以上结果提示,人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1对阿霉素诱导心肌细胞死亡具有保护作用,这种作用可能是通过调节自噬产生的。
  再次,应用Western blot法分别检测了乌头碱、次乌头碱、中乌头碱作用于H9c2细胞后,心肌细胞自噬的变化。结果显示,随着乌头碱、次乌头碱浓度的升高以及给药时间的延长,LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ先升高后降低,同时与对照组相比,p62蛋白表达变化不明显。提示乌头碱、次乌头碱可以诱导H9c2心肌细胞自噬。而中乌头碱不同浓度处理细胞12 h后LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ无明显变化,但LC3B-Ⅱ升高、p62蛋白则出现升高趋势。10μmol·L-1中乌头碱不同时间处理细胞后LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ、p62均出现升高趋势。以上结果提示,中乌头碱可能阻断了H9c2心肌细胞自噬。
  最后,应用透射电镜、荧光染色、Western blot等多种方法检测了乌头碱对大鼠原代心肌细胞自噬的影响。结果显示,与对照组相比,给予乌头碱后在透射电镜下可明显观察到细胞中的自噬相关结构;荧光染色结果显示,与对照组相比,给予乌头碱后细胞绿色荧光明显增强且成斑点状出现在细胞中;Western blot结果显示,与对照组相比,给予乌头碱后细胞中LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ升高且p62蛋白表达降低。以上结果再次证明乌头碱可以导致心肌细胞自噬活化。将人参皂苷Rg1与乌头碱共孵育于原代心肌细胞12 h后,观察原代心肌细胞自噬变化。实验结果显示,与对照组相比,乌头碱组细胞绿色荧光明显增强且成斑点状出现在细胞中,LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ明显升高,而人参皂苷Rg1与乌头碱共处理组绿色荧光较乌头碱组则明显减弱且大部分呈弥散状分布于细胞中,LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ也小于乌头碱组。以上结果提示,人参皂苷Rg1可以抑制乌头碱诱导的原代心肌细胞自噬活化。
  综上所述,本文证明了人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1对阿霉素引起的心肌细胞毒性具有保护作用,这种保护作用与抑制阿霉素诱导的自噬活化有关;乌头碱、次乌头碱、中乌头碱可以扰乱心肌细胞正常的自噬状态,其中乌头碱、次乌头碱可以诱导自噬,而中乌头碱则可以阻断自噬;人参皂苷Rg1可以抑制乌头碱引起的大鼠原代心肌细胞自噬活化。以上结果为参附配伍减毒作用提供了参考,深化了对参附配伍规律的认识,为中药配伍减毒增效规律的研究提供了新尝试。
[硕士论文] 许瑶
中西医结合 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  探讨健脾化痰方治疗胃癌的临床疗效及其抗转移作用的机理研究。
  方法:
  1.临床部分:纳入符合胃癌诊断标准的38例患者,治疗组(健脾化痰方配合化疗)20例,对照组(单纯化疗)18例,采用自身前后对照研究,一疗程结束后比较两组患者肿瘤病灶、生活质量、中医症状及血清肿标等方面变化,探讨两组疗效的差异。
  2.实验部分:建立前胃癌MFC裸鼠肝转移模型,通过免疫组织化学法、RT-PCR等方法,探讨健脾化痰方对瘤组织P53、Bcl-2基因表达的调控作用。
  结果:
  1.健脾化痰方配合化疗具有提高胃癌患者生活质量,改善临床症状的作用,治疗前后比较,差异有统计学意义(P<0.05)。
  2.健脾化痰方中、高剂量组能明显增加前胃癌MFC裸鼠的体重,抑制肝转移瘤数目,与模型组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。
  3.健脾化痰方各组能降低P53及Bcl-2基因的表达,与模型组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。
  结论:
  1.健脾化痰方配合化疗能显著改善患者生活质量,提高胃癌临床疗效。
  2.健脾化痰方能够抑制前胃癌MFC裸鼠肝转移模型肿瘤的生长及转移,其机制与下调P53、Bel-2的表达相关。
[硕士论文] 冯乐
中医妇科学 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:通过临床研究,观察湿热瘀阻型子宫内膜异位症(下文用EMs)痛经患者服用消癥止痛方后的疼痛程度、疼痛时间及中医证侯等临床症状改善情况,及其对血清IL-6、PGF2α水平变化来分析疗效机制。
  方法:将纳入的40例湿热瘀阻型EMs痛经患者随机分为治疗组20例和对照组20例,治疗组予以消癥止痛方,对照组予以散结镇痛胶囊。治疗3个月后,观察两组患者疼痛程度、疼痛时间、中医证候情况、血清炎性因子水平及前列腺素浓度的变化。
  结果:
  (1)在总有效率方面,消瘾止痛组为85%,散结镇痛组为75%,检验后得知,消癥止痛组总有效率优于散结镇痛组。
  (2)两组患者疼痛评分均较前减轻,经检验消癥止痛组痛经程度减轻优于散结镇痛组。治疗后消癥止痛组疼痛时间总有效率为90%高于散结镇痛组疼痛时间总有效率75%,经检验,服用消癥止痛方更能减少患者疼痛时间。
  (3)消癥止痛组中医证侯总有效率为90%,散结镇痛组中医证侯总有效率为70%,经检验,消癥止痛组在中医证侯方面比散结镇痛组更有优势。
  (4)治疗后消瘾止痛组及散结镇痛组附件包块均缩减,经组间对比发现两组无统计学差异。
  (5)在血清CA125方面,经消癥止痛组及散结镇痛组的组间对比检验,发现组间对比无统计学差异。
  (6)在血清IL-6及PGF2α方面,经检验得知,比起散结镇痛组,消癥止痛组更降低血清IL-6及PGF2α水平。
  结论:消癥止痛方可以有效降低湿热瘀阻型EMs痛经患者的疼痛程度,同时可以缩减疼痛时间,改善中医证侯。通过抑制炎症因子IL-6的释放,同时减少血清PGF2α的水平,从而减轻疼痛感觉。通过治疗前后对比发现,消瘾止痛组总体疗效更佳,无明显不良反应。结果表明消癥止痛方是治疗湿热瘀阻型EMs痛经的安全有效的方法,值得临床推广。
[硕士论文] 张碧溦
中医内科学 华北理工大学 2017(学位年度)
摘要:目的:通过观察十子代平方对大鼠糖脂代谢及胰岛素信号转导蛋白 PI3K、P-PI3K、GLUT4表达的影响,探讨该方改善骨骼肌胰岛素抵抗,调节糖脂代谢的作用机制。
  方法:选取SD大鼠60只,适应性普通饲料喂养1周后,随机选取10只作为正常对照组继续普通饲料喂养,其余高脂饲料喂养4周联合 STZ腹腔注射诱导2型糖尿病动物模型,以FBG≥7.0mmol/L,PG2h≥11.1 mmol/L为成模标准,48只大鼠成模,成模大鼠采用随机数字表法分为模型组10只、二甲双胍组(10mg/100g)9只、十子代平方高(SZDPF-H)剂量组(折合生药剂量1240mg/100g)10只,十子代平方中(SZDPF-M)剂量组(620mg/100g)10只,十子代平方低(SZDPF-L)剂量组(310mg/100g)9只。给药组灌胃相应药物,空白对照组与模型组灌胃等体积生理盐水,连续给药8周。实验期间观察大鼠的一般状态,给药前、给药4周、8周后检测空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(PG2h)进行葡萄糖耐量试验计算曲线下面积(AUC),实验结束后抽取大鼠腹主动脉血比色法检测糖化血红蛋白(HbAlc)、果糖胺法测定糖化血清蛋白(GSP)、应用全自动生化分析仪测定总胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-c)、低密度脂蛋白(LDL-c)、ELISA法检测总超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平、C-肽(C-P),并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),Western Blot法检测骨骼肌PI3K、P-PI3K、GLUT4蛋白的表达水平。
  结果:1、正常对照组大鼠一般状态佳,毛色顺滑有光泽,行动敏捷,精神状态良好;模型组大鼠饮水量及尿量明显增加,毛色粗糙无光泽,懒惰萎靡;随着治疗时间的推移,给药组与模型组比较情况有较明显好转。2、与正常组比较,实验8周后模型组 FBG、PG2h、AUC明显升高(P<0.05或 P<0.01);与同期模型组比较,各治疗组FBG、PG2h、AUC明显降低(P<0.05或P<0.01)。3、与正常组比较,实验结束模型组HbAlc、GSP、C-肽、HOMA-IR较明显升高(P<0.05或P<0.01);与模型组比较,各给药组四个指标明显降低,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01);4、治疗结束后检测 TG、CHO、HDL、LDL,与正常组比较,模型组TG、CHO、LDL明显高于正常组,HDL明显低于正常组(P<0.01);与模型组比较,二甲双胍组和 SZDP组明显降低 TG、CHO水平,升高 HDL水平(P<0.01),各给药组 LDL水平与模型组比较差异不明显(P>0.05),但有降低 LDL的趋势。5、与正常组比较,模型组 SOD低于正常组、MDA高于正常组,差异有统计学意义(P<0.05或 P<0.01);与模型组比较,双胍组、SZDP-H、SZDP-M、SZDP-L组能够显著升高 SOD水平、降低MDA水平(P<0.05或P<0.01)。6、 Western blotting结果显示骨骼肌PI3K蛋白表达各组间差异不明显(P>0.05),双胍组、SZDP-H、SZDP-M、SZDP-L组P-PI3K及GLUT4蛋白表达明显高于模型组(P<0.05)。
  结论:1、十子代平方可降低2型糖尿病大鼠空腹血糖及餐后2小时血糖,改善其糖耐量,降低胰岛素抵抗指数。2、十子代平方能调节血脂水平,改善T2DM大鼠脂代谢紊乱情况。3、十子代平方可调节 T2DM模型大鼠的糖脂代谢、改善胰岛素抵抗(IR),其药理机制可能与抗氧化应激及上调骨骼肌 P-PI3K和 GLUT4的蛋白表达水平有关。
[硕士论文] 徐睿熙
中医内科学 福建中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:以丹瓜方干预非酒精性脂肪性肝病痰瘀证患者,观察其临床疗效,探讨丹瓜方的作用机理与疗效特点,以指导临床应用。
  方法:对符合纳入标准的128例非酒精性脂肪性肝病痰瘀证患者采用随机对照试验,分为对照组及试验组,肝功或血脂异常者服用甘草酸二铵或氟伐他汀钠,为对照组,试验组在对照组的基础上加服丹瓜方,均以4周为1疗程,3疗程连用,均配合饮食、运动治疗,观察比较两组间肝功、血脂、肝彩超以及中医症候积分等方面干预前后的变化情况。
  结果:1.肝功:对照组肝功正常部分的ALT、GGT较12周前稍有升高(P<0.05、P<0.01),试验组肝功正常部分的ALT、AST、GGT均有小幅度降低,GGT低于对照组且有统计学差异(P<0.05),AST、ALT组间虽无统计学差异,但试验组前后差值明显大于对照组。12周后两组肝功异常部分的指标均有下降,试验组稍低于对照组,尤以GGT明显(P<0.01)。2.血脂:两组血脂正常部分12周后TC、LDL-C组间虽无统计学差异,但试验组前后是下降的趋势,对照组却是上升,TG试验组明显低于对照组(P<0.01),对照组TC、TG12周后升高且有统计学差异(P<0.05,P<0.01);两组血脂异常部分干预后均有所下降,试验组稍低于对照组,TC、TG组间有统计学差异(P<0.05)。3.彩超积分情况:12周后两组超声积分均有下降,试验组明显低于对照组(P<0.01),积分分布上试验组0分的有8例,对照组1例,>7分的试验组无,对照组较前增加1例,共2例。4.中医证候积分情况:12周后两组积分均有所下降,试验组低于对照组,组间差异显著(P<0.01)。
  结论:1.丹瓜方能恢复NAFLD痰瘀证患者肝功,调节血脂,改善肝脏彩超情况及患者临床症状及症候,安全性好,无不良反应;2.肝功、血脂大致正常的NAFLD患者不予治疗,指标短期内可能有升高的趋势,而丹瓜方能有效遏制病情发展;3.丹瓜方可能是通过化痰祛瘀,消除氧化应激,减少脂肪异位积沉,来保护肝脏、降低血脂、改善症状而发挥防治NAFLD的疗效。
[硕士论文] 李佳
中药学 陕西中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:以经典名方生地黄汤为研究对象,运用现代技术研究手段,从造模方法验证、最佳配伍筛选、成分效应相关性等方面进行研究,分析生地黄汤不同制备方法、不同配伍比例中指标性成分的含量、效应等方面的差异,寻求其发挥滋阴凉血、化瘀止血作用的最佳配伍比例及成分效应之间的相关性,探讨生地黄汤配伍规律,为今后进一步阐明生地黄汤的配伍机制、开展制剂研究以及指导临床合理用药提供实验依据。
  方法:
  1.运用羟基脲、羟基脲+氢化可的松、羟基脲+肾上腺素三种不同方法建立“肾虚血瘀”动物模型,测定其血常规、血液流变学、凝血四项等指标对三种不同模型进行验证,筛选适宜本实验的“肾虚血瘀”模型。
  2.研究生地黄汤不同制备方法对“肾虚血瘀”模型大鼠主要药效学指标的影响,利用在1实验中确定的最佳模型进行造模,分别给予水提生地黄、大黄、生地大黄合煎、生地大黄单煎合并药液进行灌胃给药,分别测定血常规、血液流变学、凝血四项相关指标,大鼠血浆中E2、P、SOD1、ESR2、LPO、TXA2、Cr、PGE2含量的变化以及HE染色观察子宫、卵巢形态学变化,免疫组化法检测对子宫、卵巢雌激素受体蛋白表达的影响,综合分析确定生地黄汤在治疗“肾虚血瘀”型崩漏的最佳制备方法。
  3.研究生地黄汤不同配伍比例对“肾虚血瘀”模型大鼠主要药效学指标的影响,利用2实验中确定的最佳制备方法,分别给予水提生地黄、大黄、合煎60:1、合煎30:1、合煎15:1药液进行灌胃,分别测定血常规、血液流变学、凝血四项相关指标,大鼠血浆中E2、P、SOD1、ESR2、LPO、TXA2、Cr、PGE2含量的变化以及HE染色观察子宫、卵巢形态学变化,免疫组化法检测对子宫、卵巢雌激素受体蛋白表达的影响,综合分析确定生地黄汤在治疗“肾虚血瘀”型崩漏的最佳配伍比例。
  4.采用HPLC色谱法建立生地黄汤不同制备方法、不同配伍比例样品中主要化学成分(梓醇、没食子酸、桃叶珊瑚苷、地黄苷D、地黄苷A、毛蕊花糖苷、芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚)的含量测定方法,并对方法学进行考察;采用SPSS19.0双变量相关性分析功能,对生地黄汤主要化学成分含量与其效应结果进行皮尔逊相关分析,初步阐明成分效应之间的相关性。
  结果:
  1.三种“肾虚血瘀”模型的验证:通过对羟基脲、羟基脲+氢化可的松、羟基脲+肾上腺素三种模型的验证,结果显示羟基脲+氢化可的松组可显著性缩短模型组大鼠的凝血时间、降低血液黏度、升高红细胞聚集指数、升高白细胞数(WBC)、血红蛋白HGB、降低红细胞(RBC)、血小板(PLT)。
  2.生地黄汤不同制备方法对“肾虚血瘀”模型大鼠主要药效学指标的影响。结果表明:与空白组比较,模型组雌鼠PT、APTT时间显著缩短,TT时间显著性延长,血液中高、中、低切黏度升高,白细胞计数(WBC)、血红蛋白(HGB)升高,红细胞(RBC)、血小板(PLT)降低,差异具有显著性;与模型组比较生地大黄合煎组可延长凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、降低凝血酶时间(TT),同时可降低中切、低切黏度,升高红细胞计数(RBC)、降低白细胞计数(WBC)、降低血红蛋白(HGB)、升高血小板(PLT)差异具有显著性;模型组中超氧化物歧化酶(SOD1)、雌激素受体β2(ERS2)、血栓素(TXA2)显著性降低,过氧化脂质(LPO)、肌酸酐(Cr)、前列腺素(PGE2)显著性升高;与模型组比较合煎组均可显著性升高超氧化物歧化酶(SOD1)、雌激素受体β(ERS2)、血栓素(TXA2)、E2、P,降低过氧化脂质(LPO)、肌酸酐(Cr)、前列腺素(PGE2);
  卵巢组织HE染色光镜下观察,空白组卵巢皮质各级卵泡清晰可见,次级卵泡数量多,卵泡腔明显;模型组与空白组比较初级、次级卵泡数量明显减少,间质结缔组织增多,计数卵泡数量有显著差异,具有统计学意义;其中合煎组初级卵泡增多明显,ER表达明显;各给药组中,合煎组、大黄组、合并组与模型组比较,子宫内膜均增厚明显,腺体多,基质细胞肥大,子宫腺腺细胞中ER表达明显。
  3.生地黄汤不同配伍比例对“肾虚血瘀”模型大鼠主要药效学指标的影响。结果表明:与模型组比较,生地大黄合煎30:1组可延长凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、降低凝血酶时间(TT),同时可降低中切、低切黏度,升高红细胞计数(RBC)、降低白细胞计数(WBC)、降低血红蛋白(HGB)、升高血小板(PLT)差异具有显著性;同时可显著性升高超氧化物歧化酶(SOD1)、雌激素受体β(ERS2)、血栓素(TXA2)、E2、P,降低过氧化脂质(LPO)、肌酸酐(Cr)、前列腺素(PGE2);
  HE染色下观察大鼠卵巢结构显示:30:1组卵巢发育期卵泡数量较多,多以次级卵泡多见,卵泡细胞、黄体细胞中ER表达明显;30:1组与模型组比较,子宫内膜均增厚明显,腺体多,基质细胞肥大;ER在子宫表达显著。
  4.11种成分的含量测定及成分效应间的相关性分析。结果表明:在一定范围内,梓醇、没食子酸、桃叶珊瑚苷、地黄苷D、地黄苷A、毛蕊花糖苷、芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚峰面积积分值Y与进样量X线性关系良好,方法学考察结果表明仪器的精密度良好、供试品溶液在24h内稳定性良好、各化学成分的重现性良好、各化学成分的回收率良好;
  皮尔逊相关分析表明,生地黄汤11个主要化学成分中,梓醇、芦荟大黄素、大黄酸、大黄酚与药效指标SOD1增加密切相关;没食子酸与药效指标TT、P、PGE2有密切相关性(缩短TT、增加P、降低PGE2);桃叶珊瑚苷与药效指标Fbg、TXA2、PGE2有密切联系(降低Fbg、PGE2,升高TXA2);地黄苷D、大黄酸与药效指标Cr有密切联系(降低Cr);大黄素与药效指标低切粘度(血液黏度)有密切联系(降低地切变率血液粘度);其余化学成分与所测指标相关关系不明显。
  结论:通过对崩漏-肾虚血瘀大鼠最佳模型、生地黄汤最佳制备方法、生地黄汤最佳配伍比例的筛选以及对生地黄汤中有效成分含量变化研究,利用高效液相色谱与药效学指标相互结合的方法筛出最佳造模方法为羟基脲+氢化可的松,最佳制备方法为合煎法,最佳配伍比例为30:1,结果证明在合煎30:1时肾虚血瘀-崩漏模型大鼠凝血系统、血液黏度、抗炎作用、抗氧自由基和肾功能的改善作用最为明显,进而印证了生地黄汤不同制备方法、不同配伍比例对体内药效具有一定的差异性。该研究为阐明生地黄汤治疗相关疾病的物质基础及其制剂质量控制提供了实验依据,为今后进一步开展生地黄汤的配伍机制、制剂研究以及指导临床合理用药奠定坚实基础。
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1、天猫--万方数据教育专营店

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