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[硕士论文] 陈凯
电气工程 兰州交通大学 2018(学位年度)
摘要:在生物神经系统中,神经元之间是通过突触相互连接的,神经突触的传递作用主要在于实现神经元之间的信息交流,其中传递过程复杂且占主导地位的传递方式则是化学突触传递。本文以兴奋性化学突触为主要研究对象,采用用于描述神经元动作电位产生和传导机制的Hodgkin-Huxley模型作为突触前和突触后神经元,以基于不同机制的化学突触模型连接两个HH神经元模型构成简单的化学突触单向耦合结构,对五种化学突触模型进行建模仿真和硬件实现。
  首先,生物神经元和突触的基本理论及其数学模型。描述了生物神经元和神经突触的基本结构,并且说明了神经元的电生理活动以及突触的电生理特征。对所采用的神经元数学模型,即HH神经元模型和五种不同的化学突触数学模型进行了描述。
  其次,神经突触的数值模拟研究。对基于不同机理的五种化学突触模型进行了Simulink建模仿真,探究了其化学突触传递特性,并且采用相关系数法对五种化学突触的仿真模拟结果进行了比较研究,分析出了五种化学突触模型中最接近于生物学实际的模型。此外,以其中一种化学突触模型为研究对象,分析了在突触间隙神经递质的浓度和耦合强度不同的因素下对突触响应结果的影响和突触后神经元活动的影响,结果表明在突触间隙神经递质的浓度和耦合强度较小的情况下,突触后神经元活动是产生兴奋性突触后电位,而当突触间隙神经递质的浓度和耦合强度较大时,突触后神经元活动是产生动作电位,并且随着突触间隙神经递质的浓度和耦合强度的增大,突触后神经元动作电位的上升相变快。
  最后,采用硬件的方法实现化学突触。对五种化学突触模型运用FPGA(FieldProgrammable Gate Array,现场可编程门阵列)和DSP Builder相结合的技术分别进行了硬件实现。对五种化学突触模型中的突触前神经元施加了相同的电流刺激,得到了五种化学突触的硬件结果,并且硬件结果很好地再现了化学突触的传递特性,通过将硬件结果与其仿真模拟结果进行对比,验证具有生物性的化学突触模型的硬件结果的正确性。
[硕士论文] 徐密
生物学;动物学 牡丹江师范学院 2018(学位年度)
摘要:睡眠是动物机体对于损伤的重要调节方式,也是动物生命活动的重要组成部分。动物很多自我修复活动都是在睡眠中完成的,如果干扰或阻拦动物的睡眠,会导致机体产生很多不可逆的伤害。本文采用了小平台水环境法,模拟睡眠剥夺环境,以大林姬鼠为实验动物,探究了不同时长的睡眠剥夺对动物机体的影响,结论如下:睡眠剥夺会使大林姬鼠取食频次呈现先上升后下降的趋势,上升多发生在睡眠剥夺2d左右,下降则发生在睡眠剥夺4~5d左右;在睡眠剥夺后,大林姬鼠会有一段代偿性补眠导致的活动量减少,但是这种活动量减少的现象一般不会超过48h,并且与睡眠剥夺的时间不成正比;睡眠剥夺还会使大林姬鼠取食频次体现先增加后减少的趋势,但同时,体重却一直在减少,即使取食频次增多,体重也依然是减少的状态;睡眠剥夺对于大林姬鼠雌雄间差异的影响不大,不同时长的睡眠剥夺影响下,大林姬鼠雌雄间的差异并没有显著差异;通过观察心电图,则显示出T波上抬,S-T段逐渐延长,P-R间期延长,QRS波群延迟,这种变化程度与睡眠剥夺时间成正比;同时,睡眠剥夺还会影响大林姬鼠肝脏的健康,严重时可能引发急性肝脏损伤或不可逆肝脏损伤。
[硕士论文] 薛妍
应用心理学 浙江理工大学 2018(学位年度)
摘要:目的:机体受到应激之后,海马体积与神经元凋亡率发生偏侧化改变,可能与应激对神经元自噬的影响有关,但是不同应激源对神经元自噬造成的影响以及是否具有左右脑差异并未进行深入研究,因此本研究通过建立慢性心理应激大鼠模型和慢性疼痛应激大鼠模型,考察①两种应激模型是否造成大鼠行为改变,②两种应激模型作用下,大鼠左右海马自噬信号是否会发生改变,③自噬水平是否存在左右脑不对称性改变以及激活的信号通路。
  方法:将雄性Sprague-Dawley‘大鼠随机分配为空白组、心理应激组,假手术组与疼痛应激组,在建立慢性心理应激模型以及慢性疼痛应激模型后,测量体重,并进行糖水偏好测试和痛敏测试。进一步,通过透射电镜观察四组大鼠左右双侧海马自噬体的形成并进行蛋白免疫印迹实验,检测两种慢性应激后,大鼠左右双侧海马自噬标记蛋白(LC3-Ⅱ,p62)以及磷酸化moTOR信号蛋白(p-mTOR)的表达水平是否发生偏侧化改变,并深入探究两种应激模型对大鼠海马自噬影响的不同之处。
  结果:①慢性心理应激造成大鼠体重下降和糖水偏好下降,并且与慢性疼痛应激均降低大鼠机械性疼痛阈限。②慢性心理应激造成大鼠右侧海马LC3-Ⅱ蛋白表达水平显著性下降,p62蛋白表达水平下降,这些变化在左侧海马并未发生显著性改变。慢性疼痛应激同样引起大鼠右侧海马p62蛋白表达量显著上升,但LC3-Ⅱ蛋白在双侧均未发生显著变化。③慢性心理应激造成大鼠右侧海马p-moTOR蛋白表达量显著性下降,但是在左侧并未发生显著性改变。而慢性疼痛应激并未造成大鼠双侧海马p-mTOR蛋白表达量发生显著性改变。
  结论:①慢性心理应激和慢性疼痛应激均会造成大鼠机械性疼痛阈限下降,表明发生一般适应性改变,可将共同的行为变化作为慢性应激损伤的行为指标。②慢性心理应激和慢性疼痛应激对大鼠海马自噬过程影响具有差异在慢性心理应激模型中,mTOR激活受到抑制,自噬通量增强,发生自噬过量;而在慢性疼痛应激模型中,自噬通量受损。③在两种慢性应激模型中,自噬的变化存在左右脑差异,从自噬过程受到的影响方面来看,右脑更易受到应激事件的影响。
[博士论文] 王靖
动物学 华中师范大学 2018(学位年度)
摘要:声时程(sound duration)是听觉信号的基本参数之一,也是恒频-调频(constantfrequency-frequency modulation, CF-FM)蝙蝠在回声定位过程中主动做出改变的声参数之一。听觉中枢——下丘(inferior colliculus,IC)单反应(single-on, SO)和双反应(double-on,DO)神经元如何识别声时程并做出选择性反应,以及神经抑制在反应模式的形成中的作用均不清楚。针对这些问题,在普氏蹄蝠(Hipposiderospratti) IC采用自由声场刺激和在体细胞外记录,对两类神经元做了研究。
  1.共获得314个神经元(N=314),根据他们对CF-FM声刺激的反应,将它们分为SO和DO神经元。用最小阈强度(minimum threshold,MT)以上10和20 dB(MT+10 dB、MT+20 dB)的CF和CF-FM声测定了其中140(N=140/314)个神经元的反应模式和时程选择性,其中91个为SO(N=91,65%)神经元,49个为DO(N=49,35%)神经元。SO神经元在CF声刺激条件下的时程选择性类型分为短通型(short pass,SP)、长通型(long pass,LP)、带通型(band pass,BP)、全通型(all pass,AP)或非时程选择型、不规则型(irregular);当用CF-FM声刺激时,具有时程选择型的SO神经元的比例从60%(N=55/91)上升至79%(N=72/91),说明FM声成分在神经元时程选择性形成方面发挥了重要作用,有可能由两种声成分所引起的输入汇聚性地投射到记录神经元上时产生的相互作用所致。DO神经元在CF声刺激条件下的时程选择性的类型除了具有与上述SO神经元相同的类型外,还有反带通型(band-reject, BR);当用CF-FM刺激时,总的时程选择性比例从CF刺激下的51%(N=25/49)上升至61%(30/49),说明FM成分的加入可有效地提高DO神经元的时程选择性。
  2.比较和分析SO和DO神经元中SP和BP型神经元的最佳时程(best duration,BD)和达到最佳反应的50%时的时程调谐宽度(duration-tuning width,DW)发现,在CF转变到CF-FM声刺激时,时程选择性不改变的神经元中的BP型SO神经元的平均BD值由16.0±7.3降低到8.8±4.5 ms(p<0.05),提示神经元对行为相关的CF-FM声刺激的时程选择性更加精确。另外,在CF-FM刺激条件下,DO中的SP型神经元的BD也显著地小于SO中的SP型神经元的BD(5.6±4.0 vs.8.5±2.4 ms; p<0.05);而DO中的SP和BP型神经元的DW要比SO中同类型神经元的DW值大(SP:23.3±8.4 vs.34.9±4.1 ms; BP:21.1±6.6 vs.33.0±6.0 ms);而且在CF刺激下获得的DW值小于CBFM刺激(SP:21.1±4.7±8.4 vs.34.9±4.1 ms; BP:14.1±8.5 vs.33.0±6.0ms)。这些结果提示两类神经元的功能可能各不相同。
  3.当将CF和CF-FM声刺激强度从MT+10 dB增加到MT+20 dB时,SO中时程选择性神经元的比例大幅下降,而SP和BP型的平均BD也显著减小(p<0.0001)。对于DO神经元,具有时程选择性的比例仅在CF声强度增加时才大幅下降,且SP和BP型的平均BD并不随强度的增加而发生显著改变(p>0.05);对CF-FM声刺激的强度耐受性也高于CF声刺激。这些结果说明具有时程选择性的DO神经元对CF-FM声刺激强度增加的耐受性高于SO神经元。
  4.测定了声时程对SO和DO神经元的第一次反应发放潜伏期(first-spike latency, FSL)的影响,结果提示巧合或反巧合假说以及FM成分的作用,均可能参与了两类神经元的时程选择性的形成。
  5.在所记录到的198个神经元中的71(N=71/198)(SO,N=55; DO,N=16)个神经元上测定了电泳导入γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid,GABA)受体A拮抗剂荷包牡丹碱(bicuculline, Bic)期间神经元对CF和CF-FM声刺激的反应,结果发现:(1)65%(N=26/55)SO神经元在两种声刺激条件下其发放时间和发放数均显著增加;6%(N=3/55)的SO神经元对CF-FM声刺激的反应模式转变成DO模式。部分DO神经元对CF-FM声的CF成分的反应模式从相位型变为持续型(N=5/12)或相位爆发型(N=7/12);而它们(N=12/12)对FM声成分反应模式均从相位型变为相位爆发型;且它们对两种声成分反应的发放数均显著增加。另外,有29%(N=16/55)的SO神经元的反应模式、反应时间和发放数以及FSL基本不受Bic的影响。这些结果提示GABA能抑制参与了绝大多数的SO和DO神经元的时程选择性和反应模式的形成。(2)71%(N=39/55) SO和44%(N=7/16)的DO神经元对CF及CF-FM声刺激的FSL均显著缩短;另有31%(N=5/16) DO神经元仅对CF声刺激的FSL在Bic期间显著缩短。这些结果提示GABA能抑制有可能先于兴奋性输入到达,不同程度地减慢这些神经元的去极化速度并延迟动作电位爆发。(3)75%(N=12/16)的DO神经元对CF声成分的发放数增加显著高于FM声成分;而有25%(N=4/16)的DO神经元在对FM声成分的发放数增加的同时发放模式产生改变,但FSL无明显变化。因此,提示GABA能抑制在这部分神经元中对CF和FM成分的影响可能不同。(4)总的GABA能抑制对SO神经元的效应要强于DO。
  6.超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)在听觉系统被证明与动物IC的年龄相关性功能下降有关。通过Meta分析研究了超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase2,SOD2)基因C47T多态性与噪声性听力损失(noise-induced hearing loss,NIHL)之间的关系,在按种族划分的亚组分析中,中国人群的隐性模型中观察到SOD2 C47T多态性与NIHL显著相关。
[硕士论文] 董永慧
控制理论与控制工程 郑州大学 2018(学位年度)
摘要:动物目标导向行为的神经信息编码机制是神经科学研究的热点,而鸽子具有较强的空间导航能力,是目标导向行为研究理想的动物模型。已有研究表明,鸽子NCL脑区在目标导向行为中发挥重要作用,但其神经编码机制尚待阐明。因此,本文以鸽子为研究对象,从神经信息流分析角度,研究鸽子NCL脑区局部场电位信号的时空信息编码模式。
  本文设计了鸽子目标导向行为实验范式,检测了三种典型目标导向行为(左转、右转、直行)发生时NCL脑区的神经信号;首先去除了环境与行为干扰噪声,继而确定了目标导向行为相关的特征频段;在此基础上,选择出相关性高且包含主要信息的通道以构建局部因果网络;最后利用定向传递函数的信息流方法分析局部网络的信息流,并对三种典型行为下局部因果网络的信息流方向和强度差异进行比较。主要完成的研究内容如下:
  (1)设计了基于灯光指示和食物诱导的鸽子Y迷宫目标导向行为实验范式,开展了行为学实验同步记录了神经信号。考虑到信息流分析对信号质量的要求,分别用独立成分分析和公共平均参考滤波的方法,去除了局部场电位信号中存在的50Hz工频干扰和鸽子运动产生的共同参考。
  (2)确定了目标导向行为相关的特征频段并完成了对有效通道的选择。对三种典型行为的局部场电位信号进行了叠加时频分析,确定了行为相关的γ特征频段并通过零相位数字滤波器完成了频段提取。针对神经信号在各通道间存在的多重共线性问题,结合皮尔逊相关和偏最小二乘回归,确定了在特征频段,真实相关且信息权重占比大的通道。
  (3)基于定向传递函数的信息流分析方法分析了目标导向行为中的信息流变化。首先利用定向传递函数在仿真数据集上的信息流变化分析结果,验证了算法的有效性;随后分别从信息流方向和强度两个方面,对鸽子目标导向实验记录的数据进行信息流分析,结果表明在部分通道,三种典型行为之间的信息流以及与安静状态对比时,均存在显著性差异。
[博士论文] 胡兵兵
神经生物学 中国科学技术大学 2018(学位年度)
摘要:哺乳动物中枢神经系统轴突损伤后非常难再生,其结果往往导致运动和感觉永久损伤。相比之下,斑马鱼中枢神经系统中的许多轴突在损伤后,仍具有很好的再生能力,能够精确地和功能性地重新支配它们的靶位点。斑马鱼幼鱼通体透明,我们可以活体在位的情况下实时观察斑马鱼幼鱼中枢神经系统的轴突变性和再生的过程,因此斑马鱼是研究中枢神经系统轴突变性和再生的一个极好的模型。之前的研究显示斑马鱼毛特纳细胞在脊髓机械损伤后再生能力很弱,然而不同于这些结果,我们发现当使用双光子激光毁损轴突后,毛特纳细胞表现出极强的轴突再生能力。我们使用蔡司LSM710双光子显微镜,对Tol-056品系斑马鱼幼鱼中被绿色荧光标记的单侧毛特纳细胞轴突实施精确位点的轴突切断手术。我们的结果显示,激光损伤后24小时远心端的轴突几乎降解完毕。之后,近心端的轴突开始了强劲的再生,很多轴突在损伤后4天时几乎再生完全。不仅如此,当我们结合单细胞电转方法,针对红色荧光染料标记Tg(mbp:EGFP-CAAX)转基因品系幼鱼中的毛特纳细胞实施激光轴突切断术后,我们还观察到再生出的轴突会被髓鞘重新包裹。据我们所知,这是活体斑马鱼中枢神经系统中再生轴突髓鞘再生的首次描述。更进一步我们发现,当我们用单细胞电转方法将Syp:EGFP和DsRed2两种质粒导入毛特纳细胞以同时标记轴突和突触,激光损伤轴突后,我们观察到轴突再生过程中伴随着突触的重建。因此,我们的结果提供了斑马鱼中枢神经系统突触重建的首个活体证据。最后,我们证明了微管解聚药物诺考达唑的给药处理完全剥夺了毛特纳细胞轴突再生的能力。综合这些结果表明,毛特纳细胞激光轴突损伤后的活体成像研究为理解中枢神经系统轴突再生的细胞和分子机制提供了强大的分析模型。
[硕士论文] 孙涛
概率论与数理统计 合肥工业大学 2018(学位年度)
摘要:神经振子集群同步振荡现象是神经信息处理的基本机制。基于神经元集群的振荡性同步放电行为,使用全局耦合相位振子网络模型来研究神经系统的同步动力学行为是一种简单且有效的方法。在本文中分别描述了无STDP机制和基于STDP机制下,提出在外部周期刺激和噪声共同作用下全局耦合神经振子集群的相位演化模型,导出了描述神经振子集群整体活动的平均数密度的演化方程。数值模拟结果表明神经振子群同步活动的大小取决于STDP耦合机制和外部刺激强度以及刺激频率。基于STDP耦合机制的神经振子集群的同步活动要大于无STDP耦合机制的。刺激对神经振子群同步活动的影响取决于刺激强度和刺激频率。当系统特征频率大约是刺激频率的3倍时,神经振子集群的数密度呈现出周期性振荡行为;在相同的刺激频率下,神经振子集群的同步程度与刺激强度有关,刺激强度越强同步程度越高。
[硕士论文] 马志强
生理学 浙江大学 2018(学位年度)
摘要:促肾上腺皮质激素释放激素CRF(Corticotropin-releasing factor,CRF or CRH)是HPA轴的核心应激调节肽,通过受体CRFR1和CRFR2发挥其功能。尿皮素UCN(Urocortin)为CRF基因家族新成员。低氧应激时,HPA轴激活,下丘脑分泌CRF,通过垂体ACTH细胞膜上的CRFR1受体促进其分泌促肾上腺皮质激素ACTH(Adreno-corticotropic hormone,ACTH),继而促进血浆皮质酮水平增加,从而调节动物一系列低氧反应。高原小哺乳动物长期生长在高原寒冷和低氧环境中,其中高原鼢鼠(Myospalax Baileyi)居住在高原3000-4500m的地下洞穴中,而甘肃鼢鼠(Myospalax Cansus)也是生活在地下,其海拔高度为800-1500m的地区,这几种动物都面临着不同程度的低氧和高CO2环境。
  我们实验室前期研究发现这几种高原动物HPA轴对低氧应激呈低反应性,为了深入阐述这几种高原小哺乳动物的高原环境适应机制,本研究采用分子生物学,细胞生物学,酶联免疫吸附实验等手段,获得如下结果:
  1.克隆甘肃鼢鼠的CRF、UCN和CRFR1编码区序列,并和高原鼢鼠相应的基因进行分析比较。甘肃鼢鼠CRF成熟肽序列与高原鼢鼠、大鼠、小鼠、根田鼠、北美草原田鼠及人类的完全一致;甘肃鼢鼠UCN成熟肽序列与高原鼢鼠、大鼠及小鼠的完全一致,但它们与人类相比,都有N末端,第2位和第4位的2个氨基酸不同(Asp2Asn,Pro4Ser);根田鼠与甘肃鼢鼠相比,N末端有第1、37和38位共3个氨基酸的不同(AsplAsn,Phe37Leu,Asp38His);甘肃鼢鼠CRFR1受体与高原鼢鼠的相似度最高,仅在第71位和第379位有2个氨基酸的不同(Leu71Phe,Arg379His),分别位于受体的胞外域和胞内域。甘肃鼢鼠CRFR1受体与人类相比有第3、4、23、29、62、65、71、114、117、132、218和379位共12个氨基酸的不同,这些位点差异在胞外域、跨膜区和胞内域都有分布。
  2.比较脑组织CRF、UCN及CRFR1mRNA表达变化。低氧(7000m,8h)应激显著上调实验室SD大鼠大脑前额叶皮层的CRF、UCN及CRFR1mRNA表达;甘肃鼢鼠大脑前额叶皮层CRF、Ucn和CRFR1mRNA表达水平高于高原鼢鼠。
  3.利用CHO细胞研究配体-受体结合后的第二信使cAMP和Ca2+浓度变化,分析不同受体及突变位点的差异。CRF孵育CHO细胞(转染了大鼠、高原鼢鼠、甘肃鼢鼠以及突变型甘肃鼢鼠CRFR1受体)20min,CRF诱导产生的cAMP呈剂量依赖性,其半数有效剂量EC50分别为:14.46,23.36,17.79和21.04nM。高原鼢鼠CRFR1受体(M.b-CRFR1)的EC50最高,其次是突变型甘肃鼢鼠受体的(mM.c-CRFR1),然后是野生型甘肃鼢鼠CRFR1受体(M.c-CRFR1),大鼠CRFR1受体(Rat-CRFR1)最低。
  4.应用生物信息学分析方法及ChIP-PCR实验探讨了CRFR1受体的启动子区的低氧下的转录机制,证明小鼠CRFR1受体启动子上分别存在5个AP-1和8个NF-kB结合位点。
  5.利用ELISA试剂金分析检测了暴露于高原环境(3860m)后的血清和唾液中的配体CRF的水平变化,其中急性高原反应(AMS)组,唾液及血清中CRF浓度均明显高于健康对照组人群,而高原脑水肿+肺水肿组又高于急性高原反应组。
  结果提示,GPCR受体-CRFR1基因编码区的位点突变可能是高原鼢鼠低氧低反应性的分子机制之一,高原动物可以通过多水平精细调节配体分泌,受体基因表达,以及不同的转录因子的结合等生理反应以适应极端环境。配体CRF水平的升高可能可以预警急性高原反应及其严重程度。
[博士论文] 龚倩
神经生物学 浙江大学 2017(学位年度)
摘要:本文分为以下两个部分进行探讨:
  第一部分 早年应激与nectins分子调控海马环路发育和可塑性的机制研究
  早年环境因素与个体遗传背景共同调控大脑神经环路发育与功能。有害环境因素,尤其是早年应激,显著和持久的损害神经环路发育与可塑性,是多种精神疾病的重要风险因素。因此,明确早年应激影响神经环路的分子机制至关重要。我们已经发现早年应激通过改变海马的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)的表达水平,持续过度激活CRH受体型1(CRH recepeter1,CRHR1),进而下调nectin-3水平,使nectin-1和nectin-3介导的突触黏附出现异常,导致突触不稳定,使树突棘结构萎缩甚至消除,导致海马神经元形态改变与认知损害。但早年应激小鼠发育过程中nectin-1和nectin-3分子的表达和功能,及其本身在发育中的特点尚不明确。在本研究中,我们结合nectins分子敲低病毒、免疫染色、高尔基染色及行为学测试,研究了早年应激与nectins分子调控海马环路发育和可塑性的机制。我们发现,早年应激迅速而持久的下调了内侧内嗅皮层(medial entorhinal cortex,MEC)和海马CA1区nectin-1和nectin-3蛋白的表达水平,诱导MEC-CA1环路特异性的树突发育障碍,损害了成年后的学习和记忆能力。在幼年期敲低小鼠MEC的nectin-1水平,同样也损害了环路特异性的记忆功能;而nectin-3敲低则不具有此作用。此外早年应激和幼年期MEC nectin-1敲低都影响了MEC锥体神经元的发育。综上,早年应激通过下调nectin-1损害了MEC-CA1环路的发育、功能和可塑性。
  第二部分 慢性应激对成年小鼠旁嗅皮层细胞黏附分子表达及树突棘可塑性的影响
  成年期持续暴露于应激事件可显著影响突触可塑性和认知功能。既往研究提示,慢性应激损害旁嗅皮层依赖的物体识别记忆。然而,应激对旁嗅皮层的分子表达以及结构可塑性的作用及机制仍未明确。在本研究中,我们运用慢性社交挫败应激模型,采用条件性前脑促肾上腺皮质激素释放激素1型受体(CRHR1)敲除小鼠和野生型小鼠,检测了旁嗅皮层nectin-1、nectin-3和neurexin-1的mRNA表达水平。结果表明,慢性应激减少野生型小鼠旁嗅皮层nectin-1的mRNA表达水平,而未影响条件性前脑CRHR1敲除小鼠nectin-1的水平。在条件性前脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)过表达小鼠中,旁嗅皮层的nectin-1 mRNA水平也出现降低。这些结果提示慢性应激通过CRH-CRHR1系统调节旁嗅皮层nectin-1的表达。此外,慢性应激损害了旁嗅皮层第Ⅴ层锥体神经元顶树突主干的树突棘形态,并减少了树突分支的树突棘密度。我们的结果表明,慢性应激损害旁嗅皮层的细胞黏附和树突棘形态,这可能是慢性应激所致旁嗅皮层依赖性记忆障碍的分子与结构基础。
[硕士论文] 高凡
生物物理 中国科学技术大学 2017(学位年度)
摘要:秀丽线虫作为一种常见的模式生物,通体透明,便于观察。其神经系统解剖结构简单,神经环路连接的物理图谱已被完全解析,是进行神经环路研究的理想模型之一。GCaMP是一种钙离子荧光指示剂,可将神经元细胞内钙离子浓度的变化转换为荧光蛋白荧光亮度的变化。现今对秀丽线虫神经环路的研究多以固定或半固定线虫为研究对象,但若能观察完全自由移动下神经环路的活动,则可得到更接近真实情况的结果。本课题的内容即研究如何组建一套硬件设施及配套的硬件控制、数据分析的软件系统,以达到实时观察秀丽线虫在自由移动的情况下头部神经元的钙荧光变化,进而得知各神经元与线虫活动状态的关系,以及这些神经元之间功能上的联系。
  为采集得到该钙荧光变化,使用压电陶瓷控制物镜上下周期性移动,扫描不同高度处的神经元活动,并通过共聚焦显微镜成像。同时,为实时跟踪线虫的自由移动,通过对红外成像或荧光成像进行分析,并将结果分析反馈给平台,平台可在水平方向移动,使线虫实时处于物镜的视野中心。
  采集得到图像后,使用基于光流法及高斯混合模型的算法,对图像中的神经元荧光进行半自动识别分析,得到线虫神经元的活动变化,配合对红外录像中线虫运动状态的分析,最终得到神经环路在线虫运动中的作用。
[博士论文] 夏文龙
遗传学 中国科学技术大学 2017(学位年度)
摘要:在生命发育的过程中,中枢神经系统的正常有序的构建是形成高级生命所必须的。以小鼠为模型,在胚胎时期,位于大脑皮层内侧侧脑室周围区域的神经干细胞通过不断的增殖,分化,迁移等过程以“inside-to-outside”的方式形成了包含6层不同类型神经元结构的高度复杂的初级大脑结构。
  神经干细胞(Neural stem cells,NSCs)被定义为能够生成神经组织或者是来源于神经系统中,可以自我更新的多能性干细胞,其在胚胎发育过程中产生多种类型的神经元和神经胶质细胞。一些神经干细胞在成年脊椎动物的大脑中持续存在,在整个生命进程中持续产生新生的神经元。干细胞区别于其他成体细胞的特征在于其分化成多种细胞类型的能力。干细胞经历对称或不对称细胞分裂成两个子细胞。在对称细胞分裂中,两个子细胞也是干细胞。在不对称分裂中,干细胞产生一个干细胞和一个走向分化方向的细胞。在发育的过程中,神经干细胞主要分化为神经元,星形胶质细胞和少突胶质细胞。具体而言,在小鼠胚胎发育时期,神经干细胞主要位于皮层区域两个发生区域,侧脑室区域(Ventricular zone,VZ)和侧脑室下区域(Subventricular zone,SVZ),而且处于不同位置的神经干细胞的种类是不一样的。在侧脑室区域的放射状胶质细胞(Radial glial cells,RGs)通过对称分裂完成神经干细胞的自我更新,形成新的子代RGs,或者通过不对称分裂形成神经系统的中间祖细胞(Intermediate Progenitor cells,IPs)细胞;位于侧脑室下区域的IPs细胞通过对称分裂形成神经元,这些神经元沿着RG细胞的放射状突起不断地向上迁移成熟到达特定的区域形成完整的大脑皮层。在这一系列的变化过程中,不同的转录因子按照时间和空间的先后顺序不断地激活(Pax6-Tbr2-Tbr1-Cux1-Satb2),精确地调控神经干细胞的命运。大脑皮层构建过程中的任何一个步骤发生问题都会导致严重的发育疾病,比如精神分裂症,自闭症等。但是,目前对于神经干细胞增殖,分化,迁移的深入机制还不十分清楚,需要进一步地探究。
  在胚胎大脑皮层发育的过程中,各种形式的表观遗传调控发挥着重要的功能,比如组蛋白的甲基化,乙酰化,磷酸化;DNA的甲基化;microRNA等等。在这些表观遗传修饰中,组蛋白变异体是一个很大的家族,包含H2A.Z,H2A.X,macroH2A,H3.3等。在实验体系中,重点关注了H3.3这种非常关键的组蛋白变异体对神经发生过程的影响。真核生物的核小体由不同种类的组蛋白构成,包含H1,H2A,H2B,H3和H4。在基因转录激活或是抑制的过程中核小体中的组蛋白构成会发生变化,比如在转录活化时,H2A.Z和H3.3会替换到核小体内,形成一种染色体活化的标志物,影响蛋白和DNA在染色质水平的可接近性,从而促进转录的进行。组蛋白变异体在基因组中的特定区域发挥对基因的表达的调控功能。对这些复杂的有组蛋白变异体参与的转录调控的研究有助于更深入了解基因的表达过程。同时,将对组蛋白变异体的探索引入到胚胎早期神经干细胞相关的研究中,可以帮助人们从一个新的角度揭示它们在发育过程中的重要作用。以往的研究表明H3.3可以通过替换H3来调控基因的转录,这时染色体处于一种转录活性状态。H3.3上包含丰富的表观遗传修饰位点,可以发生不同的表观遗传修饰,进一步调控不同生命发育过程。研究结果表明H3.3在胚胎早期神经干细胞中有表达:在体内和体外,H3.3都会和神经干细胞的标志物共标,而且H3.3的表达在时间和位置上有一定的特异性。进一步体内胚胎电转的实验结果表明,H3.3敲降后会导致神经干细胞增殖的比例减少,分化的神经元的比例增加。通过进一步的探索,发现H3.3的减少会导致另一种组蛋白修饰H4K16ac的减少,而这是因为H3.3表达量的降低会减少其对H4K16位点特异性乙酰化转移酶的招募,从而降低了H4K16ac的水平并且影响了基因的转录活化。这提示在神经干细胞发育的过程中H3.3和H4K16ac这两种组蛋白密码相互协同,调控神经干细胞的命运。通过转录组测序,发现在H3.3敲降影响了大量神经发生相关的生物过程。进一步分析数据后发现,GLI(GLI-Kruppel)家族的所有基因都是降低的,而其中GLI1减少的最多。通过进一步的Western和小鼠体内胚胎电转的实验证明GLI1是H3.3的下游基因,其在神经干细胞增殖分化的过程中发挥重要的功能。
  在大脑皮层发育的过程中谷氨酸是一种必不可少的氨基酸,发挥着重要的生物学功能。在哺乳动物体内,谷氨酸的受体分为离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体。代谢型谷氨酸受体被报道与神经疾病相关,是一些神经疾病的靶点,可以调控神经递质的释放和神经元的兴奋性。不同的代谢型的谷氨酸受体主要因为其蛋白序列,功能,配体的不同被区分为3类。其中包括Ⅰ(GRM1and GRM5),Ⅱ(GRM2and GRM3),和Ⅲ(GRM4,GRM6,GRM7,and GRM8)。在分析了以往的报道后,发现代谢型谷氨酸受体7(GRM7)作为一种仅在神经元突触前膜上特异性表达的G蛋白偶联受体,在接收到谷氨酸的刺激时会产生抑制性的作用。而且有报道称GRM7可能与新生儿自闭症(Autism Spectrum,ASD)和注意力缺陷(Attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)相关。但是GRM7是否会影响胚胎时期大脑皮层的发育还是未知的。
  在实验中,通过在胎鼠大脑皮层内过表达和敲降GRM7的方法来研究GRM7在神经干细胞发育过程中的重要作用。结果发现,GRM7在神经干细胞中有表达:在体内或体外的染色结果都表明GRM7和神经干细胞的标志物共标,而且GRM7在不同发育时期的表达是动态的。进一步体内胚胎电转的实验结果表明,GRM7敲降会导致神经干细胞增殖的比例增加,而神经元分化的比例减少,而且神经元的形态发育也会受到影响。在机制上的研究表明,在GRM7的表达受到影响后会改变CREB(cAMP Responsive Element Binding Protein)蛋白的磷酸化水平,而p-CREB作为一种转录调控因子会影响下游基因的表达。后续的实验证明YAP(Yes Associated Protein)作为GRM7和p-CREB的下游发挥调控神经干细胞增殖和分化的功能。
[博士论文] 彭康
动物学 华中师范大学 2017(学位年度)
摘要:下丘(inferior colliculus,IC)是皮质下重要的听觉中枢通路驿站和声信息加工的整合结构,它接受来自IC下核团的上行输入、对侧IC的联合输入以及听皮层(auditory cortex,AC)下行的离皮层反馈输入,最终将整合后的结果上传至内侧膝状体(medial geniculate body,MGB)和AC。这些至IC的不同输入有着不同的功能,研究发现离皮层系统(corticofugal system)反馈输入在IC声信息加工过程中发挥着重要的调控作用。本研究采用局部电刺激AC与声刺激联合的方法,在IC做在体细胞内记录(in vivo intracellular recording),研究AC下行的离皮层输入(系统)对普氏蹄蝠(Hipposideros pratti)IC神经元声信息加工的精细调控,所获得的主要研究结果如下:
  1.AC下行至IC的离皮层兴奋性和抑制性输入能分别经不同的机制缩短和延长IC神经元的反应潜伏期,诸如通过影响IC神经元的动作电位前的去极化时程(pre-spike depolarizationduration,pre-spike DD),动作电位前的超极化时程(pre-spike hyperpolarization duration, pre-spikeHD)和动作电位起始时间点(spike onset time,SOT)来缩短或延长IC神经元的反应潜伏期。
  2.AC对IC神经元反应潜伏期的调控类型与IC神经元和AC神经元间的最佳频率(bestfrequency, BF)差相关(BFIC-AC difference),反应潜伏期受AC易化性调控的IC神经元与AC神经元之间的BF差显著小于反应潜伏期受AC抑制性调控的IC神经元与AC神经元间的BF差(p<0.01)。表明AC对IC神经元反应潜伏期的调控作用是频率特异性,即集中的兴奋和广泛的抑制。
  3.恒频-调频(constant frequency-frequency modulation,CF-FM)蝙蝠IC内的单反应(single-on,SO)与双反应(double-on,DO)神经元对回声定位行为相关的CF-FM声刺激的CF和FM成分的反应均受到AC的调控。AC下行至IC的兴奋性离皮层输入能增加SO和DO神经元对CF-FM声的CF成分反应的动作电位数(action potential,AP)(SO,p<0.001;DO,p<0.05)和缩短对CF成分反应潜伏期(SO,p<0.05; DO,p<0.05);而AC下行至IC的抑制性离皮层输入则能减少二者对CF成分反应的动作电位数(SO,p<0.001;DO,p<0.01)并延长CF成分反应潜伏期(SO,p<0.01;DO,p<0.05);CF成分反应受AC抑制性调控的SO和DO神经元比例(SO,33.3%;DO,35.2%)分别高于CF成分反应受AC易化性调控的SO和DO神经元比例(SO,20.8%;DO,23.5%)。且CF成分反应受AC易化性调控的SO和DO神经元与AC神经元间的BF差分别显著性小于CF成分反应受AC抑制性调控的SO和DO神经元(SO,p<0.05;DO,p<0.05)与AC神经元的BF差。这符合AC对IC的调制作用是集中的兴奋和广泛的抑制这一特性。
  4.AC对SO神经元FM成分阈下电位反应的调控同样有不同的方式,研究发现部分(n=17/48,35.4%)SO神经元能对CF-FM声的FM成分产生阈下反应(去极化或超级化电位),且其FM成分阈下反应也受到AC至IC的离皮层输入的调控。其中FM成分阈下反应受AC抑制性调控的SO神经元的比例(64.7%)高于FM成分阈下反应受AC易化性调控的SO神经元的比例(23.5%),表明AC可增强SO神经元对CF-FM声刺激的FM成分的阈下反应的抑制,使SO神经元“专一”向AC传递CF成分携带的信息。
  5.AC可调控DO神经元对CF-FM声刺激的FM成分反应的最小阈值(minimum threshold,MT)。其中,AC下行至IC的兴奋性离皮层输入和抑制性离皮层输入分别能降低(p<0.05)和增加(p<0.05)DO神经元对CF-FM声刺激的FM成分反应的最小阈值,且FM成分反应的最小阈值受AC易化性调控的DO神经元的比例(52.9%)高于FM成分反应最小阈值受AC抑制性调控的DO神经元的比例(17.6%)。表明AC主要通过降低DO神经元FM成分反应最小阈值来增强DO神经元感知微弱回声中包含的靶物距离和质地等细节信息的能力。
  上述研究结果和发现揭示了离皮层系统可对皮质下的听觉中枢行使精确地调控,而且同样性质的离皮层调控效应,可经由不同机制来实现,从而确保具有生物学意义的声信息上传至MGB和AC,以满足动物的行为需要。
[博士论文] 郭文炎
生物医学工程 华中科技大学 2017(学位年度)
摘要:神经元是大脑结构和功能的基本单元。众多的神经元通过从胞体发出的突起,构成神经回路并相互联系。基因表达、蛋白活动等分子事件,在神经元及其回路上不断发生。神经元的投射和分子活动,共同构成了脑结构和功能的基础。基因表达分析结合神经元单细胞形态,有利于更好地理解神经元的类型和功能。然而,针对组织整体目前没有研究报道在一个样本上同时获取了神经元单细胞完整形态和基因表达信息。
  fMOST系统的发展,为全脑尺度下神经元连接图谱和分子图谱的获取奠定了成像上的基础。GFP及其pH敏感衍生物的化学层析成像,使fMOST同时具备了宽场成像的速度和共聚焦成像的分辨率。然而,双色化学层析成像既是需求又是挑战。针对小鼠全脑这种整体生物组织,在化学层析成像获取神经元形态投射时,如何同时获取基因表达信息也存在方法上的困难。
  围绕全脑尺度下同时获取神经元单细胞完整形态及其基因表达信息的需求,针对这两方面研究在标记方法上的具体问题,本文的主要贡献如下:
  (1)确定了红色荧光蛋白pHuji兼容树脂包埋和化学层析成像,并将之与EGFP或 EYFP联合,实现了双色化学层析。本文根据树脂包埋和化学层析对荧光蛋白的要求,选择了可能满足这些要求的pH敏感红色荧光蛋白pHuji并将其编码基因构建到AAV病毒载体上,实现了稀疏高亮标记神经元完整形态。通过结合EGFP进行双色标记,实现了双色化学层析成像。
  (2)基于EGFP和pHuji的双色标记,实现了神经元形态和突触结构的同时高亮度标记,为fMOST双色化学层析同时获取神经元单细胞完整形态和突触分布奠定了基础。本文通过AAV介导pHuji标记神经元形态,完整的EGFP融合Synapsin标记突触前,完整的EGFP融合PSD95标记突触后,实现了突触的高亮度与高准确度标记。
  (3)基于iDISCO的组织通透方法与杂交链式反应的信号放大方法,建立了小鼠全脑荧光原位杂交的方法。以中高丰度内源或者外源基因的mRNA为靶标,设计多个寡核苷酸探针作为一级探针,荧光染料标记的发夹对作为二级探针,实现了特定mRNA的准确标记。这一整体原位杂交方法结合fMOST断层成像时核酸染料(PI或者 DAPI)实时复染,在同一个样本上同时获取了 mRNA分布信息和细胞构筑背景,从而发展了一种简单、快速、精确确定mRNA在全脑中表达位置的方法。
  (4)利用非甲醇依赖的iDISCO组织通透方法对 Thy1-EGFP-M小鼠脑块进行通透,然后进行组织整体原位杂交,既获得了基因表达信息,又保留了荧光蛋白标记的神经元形态投射信息,从而证明了基于iDISCO的整体原位杂交方法与荧光蛋白标记神经元形态投射的方法具有较好的兼容性。
[硕士论文] 吴生礅
生物物理学 电子科技大学 2017(学位年度)
摘要:在大脑皮层中,神经元放电在时间上具有高度不规则性。这种神经元的不规则放电与大脑的许多重要的认知相关功能如注意、感知觉、工作记忆等有着密切关系。展开神经元不规则放电调节方面的研究,有助于增加对神经信息加工机制的理解。在本文中,我们采用计算模型方法,探究了突触传输对神经元放电不规则性的调节作用。本文的主要内容和结论概述如下:
  1、我们详细探究了突触前轰击与神经元的不规则放电的关系。我们利用扩散近似方法,推导了在大量突触前神经脉冲轰击条件下,单个神经元接受到突触电流的解析表达式,发现突触电流呈现为Ornstein–Uhlenbeck(OU)噪声形式。并通过计算模型方法,我们发现突触前轰击具有非单调地调节神经元放电规则性的作用,并在最优的轰击强度下诱发神经元产生具有最优时间相干性的放电,即产生了相干共振现象。另外,通过与独立突触前输入相比,我们还发现具有相关性的突触前输入会降低神经元放电的规则性。我们的结果显示突触前输入在形成和调节神经元不规则放电方面,发挥着重要的作用。
  2、我们研究了自突触对神经元不规则放电的调控作用。通过计算仿真和进行数据的统计分析发现,自突触参与对神经元放电规则性的调控,主要是通过调节神经元产生簇放电的频率实现。其中,兴奋性自突触和电自突触能够提高神经元产生簇放电的频率,从而降低神经元放电的规则性;而抑制性自突触能抑制神经元簇放电的发放,从而改善神经元放电的规则性。随后,我们进行了放电触发平均和簇放电触发平均分析,发现正是由于自突触电流与神经元放电的时间关联性,使得自突触具有高效调节神经元簇放电的作用。另外,我们的结果不依赖于特定的神经元放电类型以及突触前输入相关。在相关输入条件下或者在其他放电类型的突触后神经元模型中,同样发现了类似的结果。我们的研究从计算神经科学角度为自突触调控神经元不规则放电提供了一种解释机制,并说明自突触在调节神经元放电动力学方面具有重要的功能性的作用。
  总之,我们的结果为突触传输参与形成和调控神经元的不规则放电提供了一种内在的理解机制。并且,因为神经元不规则放电在生物神经系统中的重要的功能作用,我们的工作也将有助于增加对神经系统的信息加工机制的理解。
[硕士论文] 张洋明
生物物理学 华中科技大学 2017(学位年度)
摘要:动物对环境信号的正确应答是物种延续的保障,其中关注最多的是躲避行为。该行为大多是发生在分子水平、细胞水平以及环路水平的多种层次整合的结果。秀丽隐杆线虫以其身体透明,生长周期短,以及相对简单的神经系统被广泛的应用在功能研究。已有的研究说明秀丽线虫对伤害性刺激的躲避反应是多种层级神经元的调控的结果。而在参与调控的神经元中,感觉神经元特别是在感觉水平的相互调控研究的相对较少。
  秀丽线虫感觉神经元ASI是一对多模式的感觉神经元,其介导着重要的生理功能。例如:其通过daf系列通路调控线虫的休眠功能;通过离子通道负反馈调控温度感受;通过微调节躲避环路实现局部搜索行为以及代偿特定神经元的对刺激物的感受等。感觉神经元ADF是一对释放5-HT多模式的感觉神经元,其因释放5-HT水平的不同调控着不同的行为。已有的研究表明,在伤害性感受过程中秀丽线虫的感觉神经元ASI对ADF神经元活性具有促进作用,但是对其调控的分子机制我们是知之甚少。
  因此,我们以秀丽线虫感觉神经元ASI和ADF作为研究对象,以分子生物学、在体钙成像、光遗传、定量行为学等技术为手段,研究在 CuSO4感受过程中,ASI对ADF的调控分子机制。实验结果表明:阻断ASI神经递质释放和光抑制ASI的活性,ADF神经元的呈现明显的兴奋延迟;通过对合成神经肽前体egl-3和egl-21的筛选,我们发现神经肽介导ASI对ADF的调控;进一步的对神经肽的大规模筛选以及分子遗传实验,我们发现神经肽nlp-3、ins-1共同介导ASI对ADF的伤害性感受,最后通过行为学实验也进一步论证了这个结论。这些结果表明,神经肽介导神经元间的微调控,并且这种调控可能是以协同方式作用。
[硕士论文] 徐莹
理论物理 兰州理工大学 2017(学位年度)
摘要:神经系统是由神经元组成的,神经元之间通过各种耦合方式来实现信号传递。由于靶波和螺旋波可以像“节拍器”一样,调节神经系统电活动的集体行为,因此斑图动力学理论能够预测网络群体振荡行为的稳定性。当正常信号传播受到干扰或出现非自发的神经疾病时,网络中呈现混沌状态。本文基于Hindmarsh-Rose神经元网络模型构造了最近邻连接下的规则神经元网络,通过利用自适应控制、调节系统参数、改变边界条件以及实验条件等方法实现对神经元网络稳定性控制。针对该课题做了以下研究:
  1.通过三种不同的方法产生靶波,研究靶波在易激发介质中出现的潜在机制。并加入与结构有关的人工缺陷观察对靶波的影响。证实了缺陷对靶波的影响取决于靶波的内禀属性(产生靶波的方式)。
  2.神经系统缺陷可以发射连续波或脉冲,扰乱正常神经系统的信号传播。通过对外部激励产生波及其传播过程的研究,分析缺陷的形成机制。发现在外部激励下可以产生缺陷,且外部激励产生的波与缺陷诱发的波可以共存。
  3.网络边界上的结点选取随机初始值,通过观察神经元网络各结点膜电位的空间分布,来研究初始值对神经元放电模式的影响。发现适当的耦合强度下,网络中可以观察到螺旋波。
  4.研究规则神经元网络中同时施加局部周期激励和噪声时的动力学行为。发现螺旋波和平面波可以共存于神经元网络中,即使施加的噪声和外界周期激励位置不同,二维规则神经元网络中仍会出现随机共振行为。
  5.对网络少数结点的输出信号进行动态实时检测,利用非线性分析方法诊断网络细微涨落引发的相变行为,以及通过各个采样检测点的关联度,确定故障和崩溃的位置和范围。把该方法扩展到多体系统安全性检测和诊断,为消除故障、减少事故损害提供依据。
[硕士论文] 王凤娟
系统理论 北京交通大学 2017(学位年度)
摘要:非线性动力学是研究非线性系统运动规律的一门学科.其主要研究内容包括系统中的结构的稳定性、轨道的稳定性、分岔、混沌等.对非线性动力系统的研究不仅在理论上具有重要的价值,而且在科研应用方面也具有广泛的应用前景.非线性系统几乎涉及自然科学和社会科学的各个领域.它的理论和方法已经被广泛地应用到物理、化学、生物、生态、医疗以及经济学等领域.本文主要考虑非线性系统理论在神经系统中的应用.
  本文首先基于Chialvo神经元模型,研究系统在不同参数组合下的二维参数平面图的分岔结构,给出Neimark-Sacker分岔曲线的表达式,讨论系统吸引子的最终状态,包括周期吸引子、无界吸引子、拟周期和混沌吸引子,并且详细分析嵌入拟周期或混沌中的周期吸引子的分岔规律和动力学特征.
  其次,建立由混沌峰放电(chaotic spiking)的Chialvo神经元构成的网络模型,定性分析和数值模拟当数目众多的无规则的个体通过线性耦合方式紧密联系在一起形成的高维数的神经网络表现出的动力学行为,验证了随着耦合强度的改变,形成的网络系统有可能会表现为稳定的同步不动点,并且达到完全相同步.
  最后,总结本文的工作,为全面分析单个离散神经元模型以及神经元网络系统的动力学行为奠定基础.
[硕士论文] 张云翔
神经生物学 电子科技大学 2017(学位年度)
摘要:癫痫是一种大脑神经元异常放电导致的突发性疾病。失神癫痫是癫痫中的常见类型,在失神癫痫发作过程中常常伴有2~4 Hz棘慢波(Spike and wave discharges, SWDs)的发放,并伴随短暂的意识丧失。研究表明大脑基底节(Basal ganglia,BG)神经环路在调控失神癫痫发作的过程中发挥重要作用,其中黑质网状部(Substantia nigra pars reticulate,SNr)作为重要的信息中转站,通过丘脑间接与大脑皮层相连接,进而调控大脑皮层的兴奋性。解剖学上,BG神经环路中外侧苍白球(Globus pallidus externa,GPe)可以通过两种不同的神经通路调节SNr兴奋性,即GPe-SNr神经通路和GPe-底丘脑核-SNr通路,这些神经通路使得GPe能够参与皮层神经元兴奋性的调控。新近研究发现从GPe到前额叶皮层运动区还存在一条直接的伽马氨基丁酸(GABA)能神经通路,本课题组基于计算仿真模型的研究发现这条苍白球-前额叶皮层通路也对前额叶皮层区的失神癫痫发作具有调控作用。但是,苍白球-前额叶皮层通路对失神癫痫调控作用目前尚缺乏足够的动物或临床实验证据。
  本论文中,我们通过腹腔注射伽马丁内酯(?-Butyroladone,GBL)建立失神癫痫模型,通过GPe注射GABA受体阻断剂Gabazine,以及电损毁SNr,采集不同干预条件下失神癫痫发作的脑电数据,并用时频分析、大尺度方差识别统计算法、信息熵以及功率谱对失神癫痫发作时的 SWDs进行分析,以期从实验角度为理解苍白球-前额叶皮层通路对失神癫痫调控提供依据。主要研究结果如下:
  1、通过在GPe注射Gabazine增强GPe神经元的活性,可以有效抑制前额叶皮层失神癫痫SWDs发放,表明GPe与前额叶皮层区之间存在直接或间接的通路,从而对前额叶皮层区域失神癫痫的发作具有重要的调控作用。
  2、通过电毁损黑质网状部或同时药物干预GPe增强神经元的活性,均可有效抑制前额叶皮层区的失神癫痫发作。表明除了经典的GPe-SNr-皮层间接神经通路外,GPe-前额叶皮层的直接通路是另一条控制大脑皮层区失神癫痫发作的重要神经通路。
  3、通过对失神癫痫大鼠在不同时间段SWDs发作次数和平均每次发作时间进行对比分析,发现在不同干预条件下,SWDs发作次数可能存在明显变化,而每次SWDs的平均发作时间没有明显变化,提示不同干预条件下,SWDs总的发作减少是由于干预导致SWDs的发放次数减少所致。
  4、在GBL诱发的失神癫痫大鼠模型中,药物干预GPe或电毁损SNr均可有效抑制前额叶皮层区的失神癫痫SWDs发放时间。在失神癫痫发作的15~35 min内,GPe和SNr对抑制皮层运动区失神癫痫SWDs贡献度分别平均为47.2%和34.6%。因此,相比SNr,GPe对前额叶运动皮层区失神癫痫发作具有更强的调控能力。
  5、通过对GBL诱发的失神癫痫大鼠在不同实验干预条件下,SWDs在不同时间段EEG信号的信息熵进行分析,发现当SWDs发放减少时,对应EEG信号的信息熵会降低;SWDs发放增加时,对应EEG信号的信息熵也会增加,提示信息熵可以表征失神癫痫SWDs的发放过程。
  6、通过对不同实验干预条件下,与SWDs相关的低频EEG信号的功率谱和同步性分析发现,失神癫痫发作后1-8 Hz频段EEG功率谱与同步性显著增加,干预 GPe或损毁 SN后,可以降低由于癫痫发作所致的脑电功率谱和同步性,并且同时干预对EEG功率谱与同步性影响更明显。
  通过以上的研究,我们从电生理实验角度证明了外侧苍白球-前额叶皮层直接通路是一条重要的抑制性神经通路,而且在调控前额叶皮层运动区失神癫痫发作的过程中GPe可能比SNr发挥更重要的作用。研究结果有助于增加对皮层失神癫痫发作和调控机制的理解,同时也验证了计算仿真模型的结果。
[硕士论文] 朱庆春
农业推广 华南农业大学 2017(学位年度)
摘要:神经生长因子是世界上最早被发现的一种神经营养因子,是维持神经元细胞生存生长及分化所必需的蛋白质。研究表明成年雄性小鼠颌下腺中神经生长因子含量最高。目前从小鼠颌下腺中纯化获得的神经生长因子在中国已被批准,并作为药物用于人类各种中枢神经性疾病或周围神经性疾病的治疗。然而鼠源神经生长因子对人类神经疾病治疗的药效和安全性显著低于人源神经生长因子,因此人源神经生长因子的制备受到了广泛的关注。
  本研究分别对转基因公、母鼠和野生型公、母鼠在性成熟前(28天)和性成熟后(63天)注射毛果芸香碱、肾上腺素、异丙肾上腺素和去甲肾上腺素4种不同刺激物,收集注射后20 min内小鼠分泌的唾液并测定其体积,采用ELIS A酶联免疫吸附法测定唾液中hNGF(人神经生长因子)和mN GF(鼠神经生长因子)蛋白浓度并分别计算两种蛋白在唾液中的分泌量,结果显示:无论在性成熟前还是性成熟后,在无注射刺激物或在注射上述任一刺激物条件下,转基因公鼠唾液中 hN GF分泌量都显著高于同日龄的转基因母鼠,这表明性别对转基因小鼠唾液中hNGF的分泌量有显著影响;在无注射刺激物或在注射上述任一刺激物条件下,性成熟后的转基因公鼠和转基因母鼠唾液中hNGF的分泌量都显著高于性成熟前同种性别的转基因小鼠,这表明性成熟对转基因小鼠唾液中hNGF的分泌量有显著影响;性成熟后的转基因公鼠在注射异丙肾上腺素后,20min内收集的唾液中hNGF蛋白总量达到1043ng,显著高于未注射刺激物组(79.9ng)、注射肾上腺素组(103.2ng)、注射去甲肾上腺素组(116.6 ng)及注射毛果芸香碱组(447.8ng),这表明注射异丙肾上腺素可显著提高性成熟后转基因公鼠唾液中hNGF的分泌量;性成熟后的转基因公鼠在注射异丙肾上腺素后20min内收集的唾液中mNGF蛋白总量为1.00ng与无注射组(1.47ng)差异不显著,约达到hNGF蛋白总量(1043ng)的0.1%,这表明注射异丙肾上腺素对性成熟后的转基因公鼠唾液中内源mN GF的分泌量无显著影响,且唾液中hNGF的分泌量远高于mN GF的分泌量。根据上述结果,选择性成熟后的转基因公鼠并在注射异丙肾上腺素后收集其唾液进行hNGF蛋白纯化可显著提高转基因小鼠生产人神经生长因子蛋白的效率。
[硕士论文] 韩明明
生物化学与分子生物学 南昌大学 2017(学位年度)
摘要:对于中枢神经系统,早期人们认为神经干细胞(NSCs)的发生只存在于胚胎时期,哺乳动物中枢神经系统(CNS)的神经发生在出生后就停止了。随着研究的深入,发现在哺乳动物成年大脑中,侧脑室外侧壁的脑室下区(SVZ)和海马齿状回的颗粒下层(SGL)都存在NSCs。此外在神经系统受到损伤、缺血或者细胞调控异常时,会出现NSCs向损伤部位迁移的现象。神经干细胞有很多表面标记物,其中一个就是Prominin-1/CD133。在哺乳动物大脑室管膜区分离的CD133+NSCs,体外培养可以形成神经球,并且保留自我更新和多谱系分化的能力;此外,本实验室在前期工作中证明,在第四脑室的室管膜区存在静息态的CD133+NSCs。因此,CD133+NSCs的研究,对于神经系统的发育和疾病的治疗有重要意义。
  本文分析了哺乳动物大脑中CD133+NSCs的神经发生和分布迁移。一方面利用转基因示踪小鼠为动物模型,通过组织透明化和激光层照荧光显微技术,在不破坏小鼠大脑完整性的前提下获得大脑结构的片层成像,结合三维重建技术完成出生后小鼠大脑的三维模型,在三维模型中立体观察CD133+细胞的分布和迁移现象。实验结果显示CD133+细胞在大脑中广泛存在,主要分布区域为侧脑室和三四脑室,且观察到清晰的吻侧迁移流。另一方面,通过对小鼠大脑特定位置的组织切片进行免疫染色,对比观察CD133+NSCs在小鼠大脑中的神经发生。实验结果表明,在出生后小鼠大脑的侧脑室、第三脑室、第四脑室的室管膜下区存在CD133+NSCs,且三四脑室间存在新的神经迁移流,但具体迁移形式还不清楚。本文研究结果表明,通过组织透明化和三维重构技术,为神经系统发育、神经退行性疾病、脑损伤的研究提供了切实可行的实验方案。
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