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[博士论文] 杜春娟
流体力学 北京工业大学 2005(学位年度)
摘要:细胞因子(Cytokine)是机体的免疫细胞和非免疫细胞合成并分泌的小分子量的多肽类因子,能调节多种细胞生理功能,在生长发育、机体免疫等过程中起着非常重要的调控作用。从第一个细胞因子被发现以来,细胞因子相关的研究一直是国际免疫学研究的热点问题。细胞因子的研究有助于阐明分子水平的免疫调节机制,有助于疾病的预防、诊断和治疗,利用细胞因子治疗肿瘤、感染、造血功能障碍以及自身免疫病等已有了初步成效。因此,新型细胞因子的发掘与研究具有深远而广泛的理论意义和实际应用价值。随着生物信息学的迅速发展,细胞因子的研究不再单纯依靠实验手段。到1990年代末期,新型细胞因子的发掘越来越多地借助于生物信息学工具的指导。以白介素(Interleukin,IL)为例,从2000年至今,至少有IL19~IL32等十几种新型白介素得以发现。在此过程中,生物信息学的序列分析和数据库搜索等手段发挥了重要作用。但是,一方面,已有研究中的大部分方法依赖于一些机构自主开发的商业化的数据库,普通研究者无法获得使用机会,限制了细胞因子发掘工作的长足发展;另一方面,已有研究中的生物信息学方法往往只是简单应用,缺乏对细胞因子相关数据的系统而深入地挖掘。 利用生物信息学手段进行新型细胞因子发掘工作的主要瓶颈问题在于,细胞因子家族进化速率高,家族成员序列保守性低(相似程度一般在30%左右),因此采用传统方法通过BLAST工具搜索数据库难以发现数据库中蛋白质家族的远同源关系的新成员。然而,细胞因子家族在保持结构和功能的相似时,在较长序列上仍然会保留少数相似位点的痕迹。基于此,本文提出一个细胞因子发掘的生物信息学策略,通过模体(Motif)识别刻画细胞因子家族的特征来发掘新型细胞因子。 本文首先比较分析了当前常用的几种模体识别方法。重点阐述了MEME、GreedyEM、HMM和PSTs等四种模体识别方法的特点,发现MEME和HMM方法更具优势。于是,文中提出一种新的模体评价策略来定量分析这两种方法的优劣。把模体看作分类器(Classifier),模体对数据集的搜索看作分类器对数据集中序列的分类。选择了PROSITE数据库中的七个细胞因子家族作为七个数据集,分别采用MEME和HMM方法对每个训练集进行模体识别。通过计算每个数据集上模体的敏感性和特异性以及比较它们对应的接收机操作特性曲线(ReceiverOperatingCharacteristicCurves),比较了不同模体的优劣。最终发现MEME和HMM任何一种方法都没有绝对的优势。因此必须根据对训练集的具体分析选择不同的模体识别方法。 其次,模体识别效果的好坏,既取决于模体识别方法的选择,也取决于蛋白质家族训练集的选择。根据是否具有直接或间接参与机体的造血调控功能,本文选择了造血细胞因子家族为一个训练集;通过结合文献和已知三级结构的细胞因子的分类,文中将细胞因子家族按照结构分类做了补充和完善,并根据结构分类选择短链和长链4α螺旋家族为两个结构训练集;另外还选择了功能和结构均保守的IL10家族作为训练集。为了观察细胞因子家族的保守位点和家族成员之间的亲缘关系,对四个训练集的蛋白质序列分别进行了多重比对和进化树分析。由于MEME方法对这四个家族的搜库结果假阳性过高,本文选择HMM方法对四个细胞因子家族构建HMM模体。根据不同训练集的特点,对造血细胞因子家族的两个训练集建立了六个HMM,对其他三个家族的细胞因子分别建立一个HMM。每个模体对三个蛋白质序列数据库:全物种的SWISS-PROT数据库、人源的IPI数据库和人源的Nr数据库进行搜索,识别每个数据库中与模体匹配的蛋白质,并去除冗余,获得待筛选的候选蛋白质。 最后,在数据库搜索的结果中筛选和预测可能的细胞因子是比较艰难的工作,并没有现成的标准可供直接利用。从计算的角度出发,判断搜库结果的好坏主要看搜库获得的蛋白质与已知模体匹配的得分和统计的E值。得分越高,E值越低,模体与蛋白质序列匹配的越好。也就是说,两者的匹配缘于偶然的可能性越小。同时,训练集家族的固有的生物学特征是判断搜库获得的蛋白质(目标蛋白质,Subjectprotein)是否与建模家族有关的重要依据。目标蛋白质与建模家族细胞因子具有相同或相近的生化特征越多,目标蛋白质就越可能是新型细胞因子。细胞因子的特点是低分子量分泌型蛋白,分子量大多在15kD到30kD之间。虽然序列相似性很低,但是同一家族细胞因子成员在二级结构上比较相近,并且部分细胞因子的染色体定位聚于一簇,细胞因子的分子量、等电点、疏水性值的范围也比较类似。因此,为了提高细胞因子预测的精度和分析、解释数据库搜索结果的客观性,文中提出了根据已知细胞因子家族的蛋白质特征进行筛选搜索数据库的结果中目标蛋白质的标准,主要包括蛋白质的序列长度、染色体定位、二级结构、分子量、等电点、疏水性及是否含有已知结构域等。在分析造血细胞因子家族、短链4α螺旋家族、长链4α螺旋家族和IL10家族四个细胞因子家族的生化特征的同时,提取和分析了目标蛋白质的生化特征。并结合搜索数据库的得分、E值和生化特征的比较,对每个家族的搜索结果蛋白质成为细胞因子家族新成员的可能性或具有类似细胞因子功能的可能性做出客观地解释和推断。 此外,本文还包含了SARS-CoV的进化起源的研究内容。2002年11月到2003年6月间,一种新型冠状病毒(被广泛称为SARS-CoV)突然出现,并很快肆虐全世界。为了研究、预防该病毒,弄清其来源成为当时广受关注的问题。本文研究了SARS-CoV种内基因组的变异以及各冠状病毒的基因组结构、保守基因、非保守ORF以及3'UTR的s2m模体,系统地论述了SARS-CoV种内的变异情况及其与其他冠状病毒间的进化关系。从SARS-CoV与三组血清型冠状病毒进化关系、宿主分布,以及SARS-CoV和IBV的s2m的进化关系上,可以推测SARS-CoV有可能来自禽类。 综上所述,本文建立了利用模体识别来发掘新型细胞因子的策略,并采用该策略预测了四个细胞因子家族的新成员。同时,应用模体分析研究了SARS-CoV的系统发育,并推测其来源。
[博士论文] 乔元华
流体力学 北京工业大学 2005(学位年度)
摘要:随着基因组研究的发展,人类进入了后基因组时代,生物学数据积累出现了前所未有的飞跃,阐明这些数据的意义因此成为一项巨大的挑战。生物学家需要对细胞及组织进行不断的了解,而我们则需要进行很多诸如对数据进行组织,分类,解析等工作,因为这些也是这项挑战的重要组成部分。 对数据进行解析不仅仅是抽象的字符串的解析,由于在这些碱基或氨基酸的字符串后包含着分子生物学所有的复杂性,而在所有的方法中,断定分子的结构或功能的最可靠的方法是生物试验,但得到生物数据比决定其结构功能要复杂得多。因此当下最迫切的工作就是要发展计算的方法,从序列本身得到数据的生物学信息。 目前国际上发展起来了很多基因识别软件,但大多数软件不能识别完整的基因结构。本文基于统计学习理论-支撑向量机,构建了一个完整基因的识别软件。本文分别引进了两种特征提取方法,一个是与随机序列相比求相对差异的方法,并给出了相应的算法;另一个是基于变长度马尔科夫链求生成序列的概率的方法,也给出了相应的算法,并基于最大差异给出了变量提取的阈值。这两种方法突破了原来对DNA序列的计算编码方式,避免了传统方式由于错位读取使转码的数列与真实的DNA序列对应不上而出现错误的结论。我们根据找到的特征片断序列,将DNA序列映射到欧式空间,形成了DNA序列和欧式空间向量的一一对应关系,在欧式空间中进行基因和基因间区的识别。同时,从数学分析的角度对用到的核函数进行了讨论,根据讨论结果的启示,对我们选取的核函数根据交叉验证进行了参数选取,并取到了分类最好的参数。对基因和基因间区的识别准确率在染色体水平上分别达到89%和87%。 有文献表明,选择性内在外显子具有几个特殊的特征。1、在转录过程中选择性内在外显子倾向于保持阅读框架不变,所以长度基本上能被3整除。2、这种外显子在转录过程中会产生跳跃,所以与其它外显子相比序列长度比较短。3、其上下游序列在人和大鼠之间比较保守。本文根据内在外显子的长度、长度能否被3整除以及保守率,结合我找到的调控序列,用支撑向量机技术构建了分类器模型。该分类器能有效的在基因组序列中识别选择性内在外显子,识别准确率达到了92%。 针对在样本类别不知道的情况下DNA序列中功能模体和背景的分类问题,本文引进了两个统计模型。这两个模型均把模体和背景看成是由独立同分布的随机变量产生的,只是模体和背景所用的参数不一样。其中一个模型将模体起始位点看成丢失数据;另一个模型则用滑动窗口的方法将序列拆成不知类别的样本,将类标签处理成丢失数据。然后又分别引进了Gibbs抽样和EM算法,在要解决的问题、模型和模型的解之间建立了一个桥梁,形成了模体搜索算法。该算法最后通过程序实现,找出了13个选择性内在外显子的调控模体。 蛋白质的调控网络分析是目前蛋白质组研究的重点。本文对凝血系统的凝血因子和蛋白C之间的相互作用调控网络进行了分析,在凝血酶生成的背景下,着重讨论了蛋白C的动力学作用。我们建立了一个比较复杂的动力学模型,通过动力学分析和数值模拟,得到了关于蛋白C动力学作用的一一些结论,如果APC少量缺乏,对血液凝固的影响不大,大剂量的APC缺乏会导致血流不止。而且发现凝血系统中存在震荡这样一个有趣的现象,并且发现这种现象是由高浓度的蛋白C反馈抑制导致的。模型虽然与实际应用之间有一定的距离,但具有重要的预测价值。
[硕士论文] 俞美华
应用数学 南京理工大学 2004(学位年度)
摘要:该文首先研究了具有Smith增长种群的经济捕获模型,运用微分方程稳定性理论得出了正平衡点的全局渐近稳定的充分条件,并给出了生态解释,在此基础上建立了含时滞的经济捕获模型,运用时滞微分方程稳定性理论分析了正平衡点稳定性的开关现象,从而得出了时滞会改变平衡点的稳定性的结论;然后讨论了食饵具有Smith增长的捕食-食饵种群模型,得出了正平衡点存在和全局渐近稳定的充分条件,并利用环域定理证明了稳定极限环的存在性,在此基础上考虑对捕食者进行捕获,建立了捕食-食饵种群的经济捕获模型,运用微分方程稳定性理论得出了正平衡点的存在唯一性以及全局渐近稳定的充分条件;对上述模型都给出了具体的例子,并运用Matlab进行了仿真.
[博士论文] 何平
人体解剖学 复旦大学 2001(学位年度)
摘要:少突胶质前体细胞是中枢神经的成髓鞘细胞,对神经元轴突的快速电传导等起着重要作用.少突胶质细胞的发育主要为少突胶质前体细胞(具有增殖能力)和少突胶质细胞(具有髓鞘形成能力的分裂终期细胞).成年时的少突胶质前体细胞在一定条件下具备神经干细胞特性.
[硕士论文] 祁荣宾
控制理论与控制工程 黑龙江大学 2000(学位年度)
摘要:该文应用现代时间序列分析方法,基于ARMA信息模型和白噪声估值理论提出了最优Wiener反卷积滤波新方法,利用ARMA信号可同MA信号逼近提出了次优Wiener反卷积滤波新方法,可统一处理单通道或多通道滤波、平滑和预报问题,可用于处理非平稳信号,可处理带有色观测噪声,非平稳有色观测噪声情形,大量仿真例子说明了算法的有效性.
[硕士论文] 张健
基础数学 福州大学 1999(学位年度)
摘要:随机变量和的收敛性问题已经有许多人在研究,该文进一步讨论了随机过程之和在Hilbert空间与Lp空间中依联合测度收敛的情形.
[硕士论文] 吴晓强
运筹学与控制论 中国科学院系统科学研究所 1999(学位年度)
摘要:该文探讨了生命的本质和生命复杂性的根本原因.在此基础上,研究人员提出了一类新的数字生命的构造实现方法,并将其应用于解释多细胞生命的形成、繁殖和进化上.研究人员首先定义了具有新陈代谢机制的单细胞数字生命,使其具有自我复制能力和无止境进化能力.然后,将该单细胞数字生命放入给定的数字环境中任其自由生长.研究人员发现某些数字生命可以由单细胞长成多细胞生命,然后在某一时刻爆裂开来,碎片就象种子一样四散,而后在环境的不同地方继续繁衍.在这些数字生命的生长过程中研究人员发现存在有进化、分化和自组织现象.所有这些现象都是突现的,它们可以用来解释自然界中某些生命的生存方式.
[硕士论文] 于建春
遗传学 南开大学 1997(学位年度)
摘要:该文发展了一种研究细胞周期各时期蛋白质组成及动态变化的方法.该方法将细胞的显微分离和蛋白质的微量电泳及超敏感银染有机结合起来,既可以获得任一时期的高纯度基本无污染的细胞,又能对其蛋白进行分析.为此,作者以鸡血细胞核和摇蚊唾腺细胞为材料研究了其可行性,并以大蒜为材料分离了间期、前期、中期、后期和末期各100个细胞并进行了蛋白电泳.
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