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[博士论文] 刘月月
发育生物学 山东大学 2017(学位年度)
摘要:听力损失是影响世界上上亿人的最普遍的感官性疾病之一,其中50%以上是由遗传基因的突变或缺失引起的。截止到2015年,已经鉴定了141个与非综合征听力损失(NSHL)相关的基因位点,其中85个基因已被确定为耳聋基因。在新的测序技术帮助下,如大规模并行测序(MPS)和下一代测序分析(NGS),预计会发现更多的耳聋基因。
  Ildr1基因的突变会引起常染色体隐性耳聋DFNB42。ILDR1属于Ⅰ型跨膜蛋白,其结构包括胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域、跨膜区和胞内段结构域。ILDR1属于进化保守的Angulin蛋白家族,它有两个同源蛋白,ILDR2和LSR。这三个蛋白均定位于细胞紧密连接(TJ)处,对细胞紧密连接的形成是非常重要的。Ildr1敲除小鼠表现出严重的听力损失并伴随出生后的耳蜗毛细胞变性。在小鼠内耳中,毛细胞以及支持细胞中都可以检测到Ildr1mRNA的表达,蛋白水平上也显示ILDR1蛋白定位于细胞紧密连接(tTJs)。另一个紧密连接蛋白Tricellulin也是细胞紧密连接的结构和功能所必需。Tricellulin基因突变可导致常染色体隐性听力损伤DFNB49。ILDR1可以募集Tricellulin到细胞紧密连接处,而DFNB42相关的ILDR1突变蛋白却丧失了这个功能。
  除构成紧密连接之外,有研究表明ILDR1可以介导脂肪刺激的胆囊收缩素(CCK)分泌,提示ILDR1可能作为一个信号传导受体调节CCK的分泌过程。然而,除了调节细胞紧密连接之外,ILDR1的其他生物学功能仍然是未知的。
  可变剪接将前体mRNA的外显子以不同的排列方式拼接在一起,产生不同的成熟mRNA,最终产生结构和功能上不同的蛋白质亚型。可变剪接缺陷引起包括耳聋在内的各种类型的疾病。Transformer2protein homolog alpha(TRA2A),transformer2protein homolog beta(TRA2B)和serine/arginine-rich splicing factor1(SRSF1)都属于SR蛋白家族成员。TRA2A和TRA2B是果蝇Tra-2(最早发现的SR蛋白)在哺乳动物中的同源蛋白,而SRSF1是第一个被鉴定的哺乳动物SR蛋白,这些蛋白都被证明在可变剪接中起重要作用。在本文中,试图阐明ILDR1在调节细胞紧密连接之外的的其他功能。发现ILDR1可以结合剪接因子TRA2A,TRA2B和SRSF1,并调控下游靶基因的可变剪接。
  拟解决的科学问题:
  1)ILDR1是否具有构成细胞紧密连接之外的其它功能?
  2)ILDR1能否调控基因可变剪接?
  3)Ildr1基因敲除是否影响小鼠内耳基因的可变剪接?
  4)Angulin蛋白家族的其它成员是否也能调控基因可变剪接?研究方案及取得的研究成果
  为了回答以上科学问题,首先利用酵母双杂交筛选与ILDR1相互作用的蛋白。在得到的阳性克隆中发现了一系列剪接因子,即TRA2A,TRA2B和SRSF1。它们在结构上具有一定的相似性,都属于SR家族,具有RS结构域和RRM结构域;功能上都可以调控基因的可变剪接。紧接着利用免疫共沉淀试验验证了ILDR1同这些剪接因子的相互作用,而且发现RS结构域介导了ILDR1同TRA2A,TRA2B和SRSF1的相互作用。在COS7细胞中,过表达TRA2A,TRA2B和SRSF1后,ILDR1可被TRA2A,TRA2B和SRSF1从细胞质中拉入细胞核中,进一步验证了这种相互作用。利用RT-PCR和原位杂交技术检测了这三个剪接因子在小鼠内耳中的表达情况,发现它们在小鼠内耳的基底膜和蜗轴中均有表达,尤其是TRA2B,在螺旋神经节处有高表达。这三个基因的表达在小鼠内耳中P15至P30时达到高峰,并且呈现一定的互补模式。
  TRA2A,TRA2B和SRSF1作为剪接因子可以调控基因的可变剪接,所以接下来进行了一系列实验检验ILDR1是否通过结合这些转录因子进而调控剪接。在体外转染的细胞中发现,TRA2B(或SRSF1)可以促进TUBD1的4号外显子、IQCB1的12号外显子和Pcdh19小基因的2号外显子的可变剪接效率,而过表达ILDR1后抑制了这些基因的剪接,说明ILDR1在调控基因的可变剪接中确实发挥一定的作用。但是在动物组织水平上,却并没有发现上述基因在野生型小鼠和Ildr1基因敲除小鼠中有明显的可变剪接的变化。还收集了野生型小鼠和Ildr1基因敲除小鼠耳蜗基底膜的RNA进行RNA-seq测序,同样未发现有明显的可变剪接变化的基因。推测ILDR1作为Angulin蛋白家族成员,它的两个同源蛋白(ILDR2和LSR)有可能代偿了ILDR1的部分功能。利用RT-PCR和Q-PCR发现Ildr2在Ildr1敲除小鼠的内耳基底膜中有明显的升高趋势,而Lsr的变化并不明显。同样的原位杂交试验也验证了这种变化趋势。
  接下来检验了ILDR2能否在调控剪接方面有与ILDR1类似的作用。首先利用免疫共沉淀试验发现ILDR2和LSR都可以同TRA2A,TRA2B和SRSF1相互作用,免疫共聚焦检测荧光时发现[LDR2在TRA2A,TRA2B和SRSF1存在时可被从细胞质中拉入细胞核里,同ILDR1的结果是一致的,而LSR却仍保留在细胞质中。紧接着通过在细胞水平上过表达ILDR1//ILDR2或LSR后,发现ILDR2同ILDR1一样,抑制了基因的可变剪接效率,而LSR却并没有明显的改变基因的可变剪接效率。最后,利用siRNA在培养的HEK293T细胞中单独或共敲低内源性ILDR1和ILDR2的表达,并检测其对可变剪接效率的影响。结果显示,siRNA作用后,ILDRI以及ILDR2表达水平都有明显下降,siRNA的抑制作用都在50%以上,并且干扰效果都比较特异,相互之间没有影响。RT-PCR检测靶基因的结果表明,TUBD1和IQCB1的可变剪接效率在ILDR1或ILDR2敲低细胞中受到了改变。当siRNA同时下调ILDR1和ILDR2的表达时,TUBD1和IQCB1的可变剪接在更大程度上发生改变。该结果更进一步验证了ILDR1和ILDR2蛋白在可变剪接调节中的作用。
  创新性及意义:
  本论文以ILDR1为研究对象,对耳聋基因Ildr1在调控细胞紧密连接之外的生物学功能进行了探讨。得到的创新性研究成果及意义主要有以下两点:
  1.以Ildr1基因为研究对象,利用酵母双杂交发现ILDR1可以与TRA2A、TRA2B和SRSF1一系列剪接因子相互作用,并调控下游靶基因的可变剪接。
  2.发现Ildr1基因敲除小鼠中基因可变剪接并未受到影响,同时在敲除小鼠中Ildr2的表达量明显升高。过表达和敲低试验都表明了ILDR2在调控剪接方面同ILDR1有类似的作用。这些结果提示在Ildr1基因敲除小鼠中Ildr2可能代偿了Ildr1的功能。
[硕士论文] 濮彧
耳鼻咽喉科学 中国人民解放军海军军医大学;第二军医大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  嗅上皮神经干细胞作为神经来源的成体干细胞在神经损伤的修复中具有独特的优越性,课题组前期实验发现嗅上皮神经干细胞植入噪声性耳聋大鼠耳蜗内,可一定程度提高大鼠的听力,并发现移植细胞定向迁移至螺旋神经节。大量研究报道了,体内外有多种因子参与细胞的迁移过程。有报道称噪声性损伤内耳可检测到IL-1β、TNF-α的增高。IL-1β作为常见的炎症因子,参与多种细胞中的迁移、侵袭等生物学行为,如胃癌细胞、朗汉斯细胞、骨髓间充质干细胞等,IL-1β是否可以诱导嗅上皮神经干细胞的迁移尚未见相关报道。
  干细胞迁移至组织损伤部位是修复的前提,细胞迁移涉及到细胞外基质的水解、结构重塑等一系列生物学过程,然而基质金属蛋白酶(MMPs)在多种细胞的迁移、侵袭的过程中发挥重要作用。关于MMPs的报道虽多见于肿瘤细胞,但在骨髓间充质干细胞、人脐带间充质干细胞等干细胞中也有报道称MMPs上调与这些细胞的迁移有关。我们前期实验也证实MMPs在嗅上皮神经干细胞亦有表达,因此,我们推测IL-1β可诱导嗅上皮神经干细胞定向迁移至螺旋神经节的现象,MMPs可能参与迁移过程,对其迁移的机制进一步研究。
  方法:
  1.体外原代培养嗅上皮神经干细胞,分别予以0n/ml、10ng/ml、20ng/ml、40ng/ml、80ng/ml IL-1β处理嗅上皮神经干细胞,分别通过transwell实验、CCK-8实验、AnnexinⅤ/PI染色检测细胞的迁移、增殖和凋亡,选择明显改变迁移能力,同时对细胞增殖、凋亡无明显影响的浓度用于后续实验;
  2.将细胞分为空白对照、IL-1β处理组,分别通过western blot、rt-PCR检测MMP-2、MMP-9在蛋白、基因水平表达情况;通过siRNA转染的方法干扰MMP-2和MMP-9的表达,检测相应细胞迁移变化情况;
  3.筛选MMPs常见上游通路,选择IL-1β明显激活的通路;用有效通路抑制剂阻断相关通路,实验分为空白对照组、IL-1β+通路阻滞剂组、IL-1β处理组,分别通过western blot、rt-PCR检测MMP-2、MMP-9在蛋白、基因水平表达情况;tranwell实验检测阻断通路后细胞迁移变化情况。
  结果:
  1.本课题检测了IL-1β与嗅上皮神经干细胞迁移的关系,发现IL-1β可以诱导促进嗅上皮神经干细胞迁移,且随着IL-1β浓度的升高,细胞迁移能力递增;
  2.IL-1β可以上调嗅上皮神经干细胞MMP-2、MMP-9的表达,通过siRNA干扰MMP的表达后发现,细胞迁移能力明显下降;
  3.IL-1β诱导嗅上皮神经干细胞同时检测MMP上游常见信号通路,发现NF-κB、JNK通路磷酸化明显升高。阻断这两条通路后,MMP-2、MMP-9表达明显下调,同时细胞迁移能力下降。阻断NF-κB后,MMP表达及细胞迁移能力与空白对照组无差异,无统计学意义;而阻断JNK后,MMP表达及细胞迁移能力与空白组相比仍有一定程度上升高,具有统计学意义。
  结论:
  1.IL-1β浓度在0-80ng/ml之间,可促进嗅上皮神经干细胞迁移,且随着浓度增高,细胞迁移能力也增强,同时对细胞增殖、凋亡无影响;
  2.IL-1β通过上调MMP-2、MMP-9诱导嗅上皮神经干细胞的迁移;
  3.IL-1β可通过激活NF-κB、JNK通路上调MMP-2、MMP-9的表达诱导嗅上皮神经干细胞迁移,其中NF-κB通路可能为关键通路。
[硕士论文] 刘虹婷
护理学 中国人民解放军海军军医大学;第二军医大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  耳鸣是指在没有外部声音刺激的情况下产生的听觉感知,常被形容为嘶嘶声、嗡嗡声或尖声铃声,是临床上极为常见的症状,尤其在老年群体中,常导致患者功能障碍,出现眩晕、体位不稳、疼痛、失眠、影响视力和听力,使智力下降,并引起老人不能活动等,甚至加重其他疾病,降低老年人的生活质量。本研究采用质性访谈和问卷调查相结合的方法,致力于探讨老年耳鸣患者在症状发生时的心理体验、对耳鸣症状的认知、所采取的应对行为以及老年耳鸣的症状特点和相关影响因素,并针对老年耳鸣这一群体提出促进老年耳鸣患者进行症状应对的建议,以期降低老年耳鸣患者的症状影响,为提升老年人群的生活质量提供有效借鉴和实践指导。
  方法:
  第一部分:老年耳鸣患者患病体验的质性研究。采用目的抽样法选取老年耳鸣患者进行访谈,样本量以资料饱和为原则,本研究共对22名老年耳鸣患者进行了半结构深入访谈。访谈后将录音和笔记材料转成文字稿,作为分析文本。同时将研究者的实地笔记和其它相关资料整合入信息库,整理相关的信息,标注编码,深入分析。
  第二部分:老年耳鸣症状特点及耳鸣严重程度相关因素的分析。在文献研究的基础上,分析可能对老年耳鸣严重程度产生影响的因素;采用便利抽样方法,对上海市3所医院耳鼻咽喉科门诊357例老年耳鸣患者展开调查。调查工具包括一般资料问卷、耳鸣相关因素调查问卷、耳鸣残疾度量化表(tinnitus handicap inventory,THI)。采用SPSS15.0软件对本次调查数据进行分析及处理。
  结果:
  第一部分:老年耳鸣患者患病体验的质性研究。在对老年耳鸣患者深度访谈资料分析的基础上,析出老年耳鸣患者的患病体验的内容包括“身心双方面受到困扰”、“赋予合理的解释”、“采取多种应对方式”和“患病体验受诸多因素影响”四个主题。
  第二部分:老年耳鸣的症状特点和耳鸣严重程度的相关因素分析。在受调查的357例老年耳鸣患者中,男性187例,女性170例,年龄60~87岁,平均年龄69.5±6.8岁。192例为急性耳鸣,50例为亚急性,115例为慢性耳鸣,病程3天~30年。耳鸣伴睡眠障碍202(56.6%)例,耳鸣患者THI得分以2级最多,共147例,其次为3级,共118例,得分为4级者共51例,得分为1级和5级的相对较少,分别为26例和15例。其中患者的性别、年龄、性格以及耳鸣的病程等不影响耳鸣的严重程度(P>0.05),而有无睡眠障碍、有无全身疾病是影响耳鸣严重程度的关键因素(P<0.05)。
  结论:
  1、老年耳鸣患者身心双方面均受到耳鸣的影响,主要表现为睡眠受到影响、听力功能下降以及情绪体验,其中情绪体验是最主要的方面。不同的归因方式也从认知的层面影响患者对耳鸣的感知和接受治疗的依从性。不同的应对方式从行为层次影响患者对耳鸣的感知。老年耳鸣患者的患病体验过程中所发生的应对行为还受到其他多方面因素的影响,主要包括即信念、全身共患病的控制情况、患者所感知的耳鸣严重程度以及可获得资源。
  2、老年人群的全身疾病多,其耳鸣的严重程度也与多种因素的有关,但本研究发现其相关因素不包括性别、年龄、耳鸣病程等指标。但有无睡眠障碍以及有无全身疾病是影响耳鸣严重程度的关键因素,因此,除了控制耳鸣外,还应加强对自身基础疾病的控制,并联合心理疏导、放松训练、声音治疗等康复训练方法对老年耳鸣患者进行综合治疗。
[博士论文] 王爱杰
临床医学(影像医学与核医学) 山东大学 2017(学位年度)
摘要:在现代,噪声越来越干扰人们的正常生活和工作,扰乱人们的作息制度,降低工作质量和工作效率,影响身心健康。长期暴露在大量噪声中而没有采取有效的防护措施,必将对人体造成永久性、不可逆的听力损伤,甚至导致严重的职业性噪声聋(occupational noise-induced hearing loss NIHL)。目前,噪声聋对人体健康的危害已经被全球所共识,职业性噪声聋已经成为继尘肺之后第二个最重要的职业性危害。噪声对人体的损害主要表现在心理和生理两个方面;在心理上,噪声能使人激动、烦躁、易怒,甚至产生暴力倾向,失去理智;在生理方面,噪声对人体的各个生理器官均有不同程度的影响:如感官、神经内分泌系统、心血管系统、消化系统、泌尿生殖系统等,特别对听觉系统具有特异性损伤。目前临床上常用的听力学检查只能对听觉状况做出评价,不能显示大脑皮层听觉功能中枢的改变;磁共振成像特别是功能磁共振成像(FMRI),是一种无创、可重复的研究大脑形态及功能学的影像学检查方法,磁共振脑功能成像技术的发展为人类对脑功能的深入探索和研究提供了可能。
  目的:
  运用静息态脑功能磁共振成像(Resting state functional Magnetic Resonance Imaging Rs-fMRI)检测职业性噪声聋患者脑灰质容积的改变以及静息基础状态下自发性脑皮层功能区的活动特征,探讨和研究噪声聋的神经病理生理学特征和可能存在的脑功能和脑结构异常的病理机制。
  1.运用基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry VBM)分析方法研究职业性噪声聋患者轻度组、中重度组较正常对照组脑灰质容积发生改变的脑区,探讨长期性听力下降对大脑皮层功能区结构及形态学存在的影响,并进一步分析与噪声暴露时间、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)评分的关联性。
  2.采用静息态功能磁共振成像技术分析职业性噪声聋患者较正常对照组静息基础状态下的低频振荡振幅(amplitude of low frequency fluctuation ALFF)以及基于体素的镜像同伦脑功能连接(voxel-mirrored homotopic connectivity VMHC)的改变,并分析其与噪声暴露时间、汉密尔顿焦虑量表评分的关联性。
  材料与方法:
  按照中华人民共和国国家职业卫生标准GBZ49-2007及2014《职业性噪声聋的诊断》,收集2014年2月-2015年12月山东省烟台市烟台山医院职业病科确诊为职业性噪声聋的患者42名,其中轻度组27名,中重度组15名,年龄在35~60岁之间,平均45.87岁,以及年龄、教育水平与之匹配的正常对照组16名,,所有受试者均为男性,对每一位受试者进行汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)及简易精神状态量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)对患者的精神症状进行评分。应用GE Discovery MR7503.0T磁共振设备对所有受试者行常规颅脑、内耳MR检查及3D-FSPGR脑容积成像和静息态血氧水平依赖BOLD成像检查。
  利用Metlab SPM软件以基于体素的形态测量法(VBM)对脑灰质结构MRI图像进行预处理,得到每一个体素的灰质容积图像。采用协方差分析,引入年龄及教育水平为协变量,检测三组间灰质容积存在差异的脑区。然后提取差异脑区的灰质容积绝对值,利用SPSS统计软件进行三组单因素方差分析ANOVA,在此之后检验应用LSD进行组间两两比较,采用双变量pearson相关检验以探索脑灰质异常与临床特征之间的相关性。
  采用REST静息态功能磁共振处理软件分析噪声聋患者与正常对照组基础状态下低频振荡振幅(ALFF)以及基于体素的镜像同伦脑功能连接(VMHC)的差异,比较分析三组间脑功能活动情况的差异,提取差异脑区的ALFF、VMHC值进行统计学分析,并将ALFF及VMHC改变的脑区与噪声暴露时间、汉密尔顿焦虑量表评分作相关性分析。
  结果:
  三组受试者的年龄、受教育年限、HAMA及MMSE评分均无统计学差异,中重度组的职业噪声暴露时间较轻度组长且有统计学意义的差异。
  三组的脑灰质容积左枕颞外侧回、扣带回前部、双侧角回、楔前叶及小脑近中线区域存在差异。噪声聋组左枕颞外侧回、楔前叶、角回及小脑的灰质容积均较正常组增加,而扣带回前部区域的灰质容积轻度聋组较对照组增加,中重度聋组则较对照组减低。中重度组扣带回前部前区、左侧角回及楔前叶的灰质容积较轻度组减少。灰质容积差异脑区与HAMA评分各组均无明显相关性,轻度聋组在扣带回前部前后区均与噪声暴露时间存在负相关,而中重度聋组在小脑近中线区与噪声暴露时间存在负相关。
  三组间ALFF发生改变的脑区为右颞上回,右额下回及右角回。与正常对照组比较,轻度聋患者组右颞上回ALFF值增高,角回减低;中重度组右额下回ALFF值升高,角回减低。轻度聋患者与中重度组比较,右颞上回ALFF值升高,额下回减低。ALFF改变脑区与HAMA评分各组均无明显相关性,中重度患者右颞上回的ALFF值与噪声暴露时间存在正相关性。
  三组间镜像同伦功能连接发生改变的脑区有额下回、中央旁小叶及小脑半球。与正常对照组相比,轻度聋患者在额下回及小脑半球的VMHC值升高,中重度组在额下回及中央旁小叶的VMHC值升高。轻度聋组中央旁小叶VMHC值较中重度组减低,小脑半球增高。VMHC改变脑区与职业噪声暴露时间、HAMA评分各组均无明显相关性。
  结论:
  1.职业性噪声聋患者与健康对照组比较,部分脑区的灰质容积发生改变,提示长期噪声暴露和听力下降可导致人类大脑皮层功能区的萎缩或增生,特别是视觉、语言处理中枢及默认模式网络的部分区域。
  2.噪声聋患者Broca区及Wernicke区脑神经自发活动改变,提示长期噪声聋可能导致中枢系统语言功能区的变化。轻度职业性噪声聋患者静息态下脑听觉中枢自发活动较健康对照组及中重度聋组均有增加,提示听觉皮层可能存在功能重组并有一定的偏侧优势半球。
  3.噪声聋患者在静息态下存在两大脑半球之间的功能连接异常,提示两半球间的镜像同伦连接可以作为评估职业性噪声聋神经功能连接异常的一种有效的辅助和评估方法。
  4.噪声聋患者的脑灰质容积、静息态fMRI脑自发活动及功能连接改变与HAMA评分均无明显相关性,而与职业噪声暴露时间存在一定的相关性,提示噪声暴露会影响到大脑皮层功能。
  5.基于体素的形态学测量VBM和静息态脑功能磁共振可用于探索职业性噪声聋患者的大脑结构和功能的细微改变,为进一步了解职业性噪声聋对脑功能活动的影响提供了依据并可以进行进一步的神经病理生理学机制研究,对噪声性耳聋的预防及早期诊断、治疗有一定的临床意义,并且对噪声聋患者的科学研究、临床治疗预后、康复及临床护理有一定指导作用。
[硕士论文] 汤志彬
交通运输工程 集美大学 2017(学位年度)
摘要:随着低功耗无线技术和数字助听器的发展,将低功耗无线技术应用到数字助听器已成为相关研究者迫切实现的目标。
  本文旨在通过比较分析三种低功耗无线技术,提出基于低功耗蓝牙的无线数字助听器系统,并给出整体设计方案。该系统包括无线数字助听器和无线麦克风,其中无线数字助听器实现可控制和低功耗音频接收,无线麦克风实现低功耗音频发送。为实现该系统的各项功能,本文选取EZAIRO7150SL数字信号处理芯片作为主控芯片。为实现无线数字助听器的多功能,本文设计了音量调节、电量显示等模块。最后本文通过分析决定采用Gazell协议和G.722协议实现无线数字助听器的低功耗音频接收和无线麦克风的低功耗音频发送。与其他助听器相比,本文所设计的基于低功耗蓝牙的无线数字助听器系统具有超低功耗,多功能化等特点。
  为验证本文设计的低功耗蓝牙无线数字助听器系统的实际效果,对该系统分别进行了功能性和指标性实验。实验结果证明本文所设计的系统能够达到理想的目标。无线数字助听器端,功能性实验如音量调节和电量显示等成功实现;指标性实验测试了助听器的不同模式下的功耗、距离和稳定性,BLE模式下的功耗在2mA以下,稳定连接的距离在6米以内,低功耗音频接收时的功耗为4.5mA,相较于其他助听器降低了70%,延长了助听器使用时间。在无线麦克风和无线数字助听器共同测试下,音频传输最佳距离达到12米。在电声测试实验下,该助听器的相关参数符合国家技术要求。
[硕士论文] 常莹
生物学 东南大学 2017(学位年度)
摘要:研究目的:
  认知损伤(cognitive impairment,CI)相关疾病是全球范围内的一个严峻公共健康问题。多篇流行病学调查报告提示听力损失(hearing loss,HL)是促进老年个体CI发生发展的一种独立风险因素;另外,有HL的学龄儿童智力水平低于听力正常的同龄对照。随着工业化社会的发展,噪声污染日趋严重,其对人们的听觉功能和认知功能的直接或间接的威胁均在增加。噪声性听力损失(noise-induced hearing loss,NIHL)是获得性HL的主要形式之一。近年来,儿童和青少年人群中HL的患病率大大提高,娱乐噪声是为重要噪声污染源。噪声对认知功能的影响早有报道,但以往研究将其主要作用归结于噪声所致氧化应激反应对认知功能相关脑区的直接损伤,而噪声所致的HL的作用基本被忽略。本实验室前期工作通过单次强噪声暴露建立成年动物NIHL模型,以避免应激反应的长期效应。我们发现,远期动物表现出空间学习与记忆能力显著受损,伴有海马齿状回(dentate gyrus,DG)神经新生显著下降;而在NIHL建立后早期DG区神经新生并没有改变。这些结果提示噪声可以通过HL,独立于其应激效应,导致认知功能障碍。采用类似噪声暴露,本实验室前期还研究了在出生后14天(postnatalday14,P14d)的新生C57BL/6J小鼠建立NIHL对认知功能和海马神经新生的影响。为全面了解NIHL对幼年动物的作用,本论文采用相同噪声暴露条件在P21d建立小鼠NIHL模型,以全面研究神经系统发育期NIHL对认知功能的长期影响,并比较其与成年动物结果的差异。
  研究方法:
  实验采用P20d的健康雄性C57BL/6J小鼠,通过旷场实验对动物的运动能力和焦虑水平进行初筛,合格的动物随机分为对照组和噪声暴露组,噪声暴露组动物于P21d进行123 dB SPL宽带白噪声暴露2小时(2 hours,2h)建立NIHL。根据检测认知功能时间点的不同,将噪声暴露组动物又随机分为噪声后1个月(1 month post noise,1MPN)组和噪声后3个月(3 months post noise,3MPN)组,并分别设置同龄对照组。
  于认知功能检测之前通过听觉脑干诱发电位(auditory brainstem response,ABR)检测确定各组动物的听觉阈值。通过水迷宫实验(Morris Water Maze,MWM)检测小鼠的认知功能,分析P21d的建立NIHL对小鼠认知功能的远期影响。在MWM实验前1周注射5-溴脱氧尿嘧啶核苷(5-Bromo-2-deoxyUridine,BrdU)。行为测试后取脑组织,通过内源性标志物Ki67免疫组化染色,观察并分析P21d的建立NIHL对海马DG区细胞增殖的影响;通过对外源性标志物BrdU免疫组化染色分析确定BrdU注射后被标记细胞的存活数量;分别在对照组和NIHL组内,通过训练组和非训练组直接存活细胞数量的差异确定训练对1周前BrdU标记的新生细胞的拯救作用;通过组间对比确定NIHL对学习训练拯救效应的可能影响。
  研究结果和结论:
  123 dB SPL宽带白噪声暴露2h,ABR结果显示,1MPN组和3MPN组中噪声暴露组动物听力阈值显著高于对照动物,4k-16k频率平均阈值分别高于同龄对照54.78 dB SPL和60.28 dB SPL,为中重度HL。MWM结果显示,1MPN时NIHL动物的空间学习能力显著低于同龄对照,并且HL程度与学习能力损伤程度显著正相关。3MPN时NIHL动物的空间学习能力与同龄对照相比未见显著差异,但是相关性分析结果仍显示出HL与学习能力损伤之间存在正相关关系。经空间探索测试检测到两个时间点NIHL动物均未表现出空间记忆能力与对照组有明显差异。免疫组化染色结果显示,NIHL动物海马DG区细胞增殖数量和新生细胞存活数量均与同龄对照无显著差异,但是在对照组内可见学习训练对新生细胞显著的拯救效应,而在NIHL组中学习训练的拯救效应减弱。
[硕士论文] 徐晶
耳鼻咽喉科学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  梅尼埃病(Meniere d isease,M D)是一种特发性内耳疾病,但其病因和发病机制尚不清楚,鼓室内注射激素虽已用于治疗梅尼埃病,可避免全身用药而引起的骨质疏松、消化性溃疡与内分泌失调等不良反应,与庆大霉素相比没有听力损失的风险,但其有效性与安全性仍在探讨和研究中。本文参照Cochrane系统评价的方法,对国内外已发表的关于鼓室内注射激素治疗梅尼埃病的随机对照试验进行质量评价及统计分析,并探讨其疗效,从而为临床合理治疗梅尼埃病提供循证学依据。
  方法:
  参照 Cochrane协作网系统评价的方法,检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网期刊数据库(CNKI)、维普、万方、Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane libaray数据库,人工检索相关期刊杂志及临床试验网站等,筛选鼓室内注射糖皮质激素治疗梅尼埃病的随机对照试验,对符合纳入标准的文献进行系统评价,并釆用Rev Man5.3软件进行Meta分析。
  结果:
  本研究共纳入8篇文献。鼓室内注射激素与安慰剂比较仅有1篇文献符合纳入标准,总样本数18例,鼓室内注射激素组11例,安慰剂组7例,研究结果显示试验组眩晕控制的有效率为82%,对照组为57%,两组间比较差异有统计学意义(p<0.001),试验组听力改善为35%而对照组10%,两组间比较差异有统计学意义(p<0.001),鼓室内注射激素与庆大霉素比较纳入7篇文献,①眩晕改善情况比较:纳入文献6篇,总样本数320例,鼓室内注射激素组159例,庆大霉素组161例, Meta分析显示鼓室内注射激素组的疗效低于鼓室内注射庆大霉素组(OR=0.54,95%CI(0.32,0.89),P=0.02)。②听力改善情况:纳入2篇文献,样本总量为64例,鼓室内注射激素组38例,庆大霉素组26例,Meta分析显示两组疗效相当(OR=1.32,95%CI(0.41,4.22),P=0.64)③纯音测听均值(PTA)的变化情况比较:纳入2篇文献,样本总量为118例,鼓室内注射激素组60例,庆大霉素组58例, Meta分析显示两组疗效相当(MD=-0.37,95%CI(-6.27,5.53),P=0.90)④言语识别率(SDS)的变化情况比较:共纳入3篇文献,样本总量为179例,鼓室内注射激素组88例,庆大霉素组91例,Meta分析显示鼓室内注射激素组的疗效优于鼓室内注射庆大霉素组(MD=12.58,95%CI(3.53,21.64),P=0.006)
  结论:
  鼓室内注射激素与安慰剂相比可以改善梅尼埃病人的眩晕发作及听力下降等症状,且副作用小,当口服药物治疗效果欠佳或因禁忌症无法给药时,可以用鼓室内注射激素作为梅尼埃埃病的一种替代疗法。鼓室内注射激素与鼓室内注射庆大霉素治疗梅尼埃病的疗效相比,控制眩晕发作的有效率庆大霉素组优于激素组;而改善言语识别率的有效率激素组优于庆大霉素组;鼓室内注射激素与鼓室内注射庆大霉素对梅尼埃病人的听力改善的治疗有效率差异无统计学意义,而激素与庆大霉素相比没有耳毒性,可以更好的保留前庭功能,因此临床中选择治疗方法时应权衡利弊。本篇系统评价纳入的文献样本量较小,部分文献随机方法、分配隐藏及盲法等描述不明确,且文献中所用药物的剂量及用药频次多不同,对于目前的结论还需要有更多大样本、高质量的随机对照试验进一步证实。
[硕士论文] 杨琼
耳鼻咽喉科学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:通过系统评价的方法,探讨咽鼓管成形术(ETP)治疗咽鼓管功能障碍(ETD)的有效性和安全性,并进一步比较激光咽鼓管成形术(LETP)和球囊扩张咽鼓管成形术(BET)之间的差异,为ETD的治疗提供循证医学证据。
  方法:计算机检索中国生物医学数据库、中国知网、万方数据库、维普信息资源系统、PubMed数据库、EMBASE数据库、MEDLINE数据库,手工检索相关的杂志、会议文献、参考文献等灰色文献,检索时间截止2016年12月,收集所有关于ETP的研究,再从中筛选符合纳入标准和排除标准的文献,用R3.3.2软件对ETP治疗ETD的主观症状总改善率、A型鼓室图总转化率、Valsalva动作总完成率、并发症总发生率进行率的meta分析,并进一步进行亚组分析,比较LETP和BET治疗ETD的主观症状改善率、A型鼓室图转化率、Valsalva动作完成率、并发症发生率的差异。
  结果:共纳入20篇文献,共有研究对象614例(815耳),10篇文献报道了主观症状改率,17篇文献报道了A型鼓室图转化率,6篇文献报道了Valsalva动作完成率,9篇文献报道了并发症发生率。其主观症状总改善率、A型鼓室图总转化率、Valsalva动作总完成率、并发症总发生率分别为96%(95%CI:0.92~0.99)、65%(95%CI:0.48~0.79)、79%(95%CI:0.65~0.88)和6%(95%CI:0.02~0.12)。亚组分析结果显示:LETP和BET的主观症状改善率分别为98%(95%CI:0.93~1.00)和94%(95%CI:0.87~0.99),P>0.05;LETP和BET的A型鼓室图转化率分别为41%(95%CI:0.18~0.68)和76%(95%CI:0.55~0.90),P<0.05;LETP和BET的Valsalva动作完成率分别为70%(95%CI:0.59~0.79)和91%(95%CI:0.63~0.98), P<0.05;LETP和BET的并发症发生率分别为8%(95%CI:0.02~0.17)和5%(95%CI:0.01~0.14),P>0.05。
  结论:⑴ETP治疗成人慢性ETD短期疗效确切,BET与LETP的主观症状改善率无明显差异;BET的A型鼓室图转化率和Valsalva动作完成率均优于LETP,考虑可能与术前患者的中耳状态和术后恢复方式、恢复时间的长短有关。⑵ETP治疗成人慢性ETD安全可行,LETP和BET的并发症发生率差异不明显且均无严重并发症发生。
[硕士论文] 王营
耳鼻咽喉科学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  突发性耳聋(sudden sensorineural hearing loss,SSHL)患者在耳鼻喉科就诊率逐年增多,流行病学调查发现只有10%~15%能找到病因。其中颅内病变是其病因的主要部分,包括中枢血管性疾病、中枢神经系统肿瘤、脱髓鞘病变等,此类患者症状单一或延迟出现,经常以突发性听力下降首诊于耳鼻喉科,而听性脑干反应(auditory brainstem response,ABR)、耳声发射(otoacoustic emission,OAE)等作为听传导通路的功能性检查,在突聋患者诊断过程中,对鉴别颅内病变有自身局限性,如较难发现较小肿瘤,以及对部分脑梗塞、脑出血未影响功能时容易漏诊等,但此类疾病发展迅速、恶性程度高,由于单纯听力学检查检出率并不高,首诊耳鼻喉科医生不容易予以及时做出诊断及治疗,从而可能出现延误患者诊断及治疗时机的情况。颅脑磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)检查存在多种序列、多层面,能从多角度观察脑部结构改变及分析病变类型。本研究通过回顾分析以突发性听力下降为首发症状的患者检查及诊疗情况,分析颅脑MRI平扫+DWI+MRA检查在探寻突发性耳聋疾病病因、明确诊断及鉴别诊断等方面所具有独特的优势及特点。
  方法:
  回顾性研究分析2013年1月至2015年9月以突发性听力下降为首发症状就诊于山西医科大学第一临床医学院耳鼻喉科的患者,共233例(247耳),该组患者入院时均行ABR、纯音测听、DPOAE、颅脑MRI平扫+DWI+MRA检查,根据听力学检查初步诊断为“突发性耳聋”,颅脑MRI+DWI+MRA检查发现与颅内病变相关的突发性耳聋11例。
  结果:
  1.在233例患者中,222例通过听力学检查,诊断为“突发性耳聋”,年龄(48.22?15.72)岁,单侧发病208例,双侧发病14例,既往糖尿病21例,占9.46%,高血压47例,占21.17%,其中该组患者颅脑MRI检查包含颅内腔隙性梗死、脑血管走行异常及颅内占位如枕大池囊肿、小脑扁桃体下移、蝶骨嵴脑膜瘤等。根据颅脑MRI检查发现与突聋相关的病变11例,占4.7%,年龄32~78岁,平均(54.64?15.37)岁,既往患高血压病4例,占36.36%,糖尿病2例,占18.19%;ABR异常6例;包括双侧小脑半球出血1例,亚急性期脑梗塞2例,桥小脑脚区肿瘤5例,小脑扁桃体下疝1例,颞极蛛网膜囊肿1例,突聋合并妊娠、枕大池囊肿1例。
  2.纯音测听提示听力下降程度重度、极重度、全聋9例,占81.82%;ABR提示3例桥小脑角区占位Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波均未引出,1例桥小脑角区占位引出Ⅰ波,1例脑室旁梗塞、1例小脑扁桃体下疝只引出Ⅴ波潜伏期,余病例各波处于正常范围,异常率54.55%;耳声发射检查可引出大部分频率。
  结论:
  1.各种听力学检查作为听传导通路功能性检查在突发性耳聋患者的诊断中容易对未影响功能的颅脑病变出现漏诊及误诊情况,而颅脑MRI+DWI+MRA检查对明确突聋是否由脑结构改变所致,观察脑部有无病变,包括脑部占位,动静脉畸形,脑血管意外如出血、梗塞等的诊断率极高,可以作为听传导通路的功能性检查的有效补充,在查找突聋的病因、明确诊断及鉴别诊断等方面具有独特的优势及特点。
  2.在部分低位到高位听觉中枢的传导通路的病变诊断中,颅脑MRI检查在查找病变部位,明确病变范围等方面较各项听力功能学检查方面具有自身的特点及优势,如大脑皮层听觉中枢病变的诊断方面。
  3.对于年龄较大,存在糖尿病、高血压等基础疾病、听力损伤程度较重、ABR提示蜗后病变时,颅脑MRI在明确病变部位、判断病变范围、诊断的及时性及有效性、鉴别颅脑病变性质等方面更具有其独特优势,此类患者应尽早行颅脑MRI检查。
  4.由于部分桥小脑区占位性病变难以区分,将听力学检查与颅脑MRI检查相结合,对明确诊断,及时有效查找病因效果更佳。
[硕士论文] 石青霞
中医五官科学 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:观察并比较阈值声音调节疗法(Threshold sound conditioning,TSC)或者中药治疗突发性聋后期耳鸣的疗效,以及中药联合TSC是否效果优于单一治疗方式,了解中药联合TSC治疗突发性耳聋后期耳鸣的优势,以期待对突发性聋后期耳鸣的治疗提供新的方向。
  方法:选择2015年10月至2017年3月至江苏省中医院耳鼻喉科住院的80例突发性耳聋后期耳鸣患者,根据试验方案,将入选患者分为4组,即对照组、TSC组、中药组、中药联合TSC组,每组各20例。所有患者均于治疗2周及1月后复查THI量表(耳鸣致残量表)及耳鸣严重程度量表。观察并比较四种治疗方案的临床疗效。
  结果:对照组20例,显效2例,有效8例,无效10例,有效率50%;TSC组20例,显效4例,有效14例,无效2例,有效率90%;中药组20例,显效11例,有效8例,无效1例,有效率95%; TSC联合中药组20例,显效15例,有效5例,无效0例,有效率100%。
  结论:观察并比较发现,中药及中药联合TSC疗效显著,其中,中药联合TSC技术疗效最优。
[硕士论文] 胡金星
针灸推拿学 福建中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:观察针刺治疗气滞血瘀型突发性耳聋的临床疗效。
  方法:1、选取2015年2月至2017年1月期间,就诊于我院针灸科和耳鼻喉科的符合研究标准的气滞血瘀型突发性耳聋患者60例,通过查随机数字表将60例病例分为针刺组和西药组,每组各30例。
  2、针刺组采用毫针针刺,取主穴:率谷透曲鬓、耳门、听会、翳风(皆患侧),配穴:血海、足窍阴、太冲(皆双侧),一日一次。西药组口服长春西汀片和甲钴胺片,长春西汀片餐后服,每次5mg,一日三次;甲钴胺片餐后服,每次0.5mg,一日三次。两组都以十日作为一个疗程,两疗程间休息五日,治疗两个疗程。
  3、观察并记录两组治疗前后的听力值并进行耳鸣严重程度评分,统计分析发病相关因素,所有数据都采用SPSS20.0统计软件进行统计分析。分析统计数据结果,比较针刺和口服西药的临床疗效。
  结果:1、两组治疗前后组内比较:针刺、西药组患者治疗后听力情况和伴随耳鸣症状与治疗前比较,差异均具有统计学意义(P<0.05),说明两种方法均能提高患者听力情况和改善伴随耳鸣症状。
  2、两组治疗后组间比较:①听力改善方面:治疗后针刺组与西药组比较,平均听阈值明显提高(P<0.05)。②改善耳鸣程度方面:治疗后针刺组与西药组比较,耳鸣程度评分下降无明显差别(P>0.05)。
  3、两组临床疗效比较:①耳聋临床疗效:针刺组痊愈率24.14%,显效率41.38%,有效率20.69%,总有效率86.21%;西药组治愈率6.90%,显效率20.69%,有效率34.48%,总有效率62.07%。两组临床疗效经统计学处理,差异具有统计学意义(P<0.05)。提示针刺组耳聋临床疗效优于西药组。②耳鸣临床疗效:针刺组痊愈率15.00%,显效率30.00%,有效率35.00%,总有效率80.00%;西药组治愈率10.53%,显效率31.58%,有效率31.58%,总有效率73.68%。两组临床疗效经统计学处理,差异不具有统计学意义(P>0.05)。提示耳鸣改善方面两组临床疗效没有明显区别。
  4、部分因素与耳聋疗效相关性:①病程与耳聋疗效关系:针刺组与西药组所选病例的病程和疗效关系均具有统计学意义(P<0.05),病程<7天组疗效优于7~14天病程组疗效,考虑病程可能是影响听力疗效的因素之一。②有无伴随耳鸣与耳聋疗效关系:两组所选病例有无伴随耳鸣与听力疗效关系均无统计学意义(P>0.05),故有无伴随耳鸣与疗效的关系尚需进一步大样本研究。
  结论:1、针刺和口服长春西汀、甲钴胺两种治疗方法都可有效治疗气滞血瘀型突发性耳聋。
  2、针刺在改善气滞血瘀型突发性耳聋的听力损失情况上确有疗效,对比西药组具有明显优势,在改善耳鸣方面与西药组疗效相当。
  3、病程与耳聋疗效可能存在相关性,建议突发性耳聋患者发现症状后,尽早明确诊断进行干预治疗,预后较好;有无伴随耳鸣是否成为影响耳聋疗效的因素之一尚不确切,需进一步大样本研究。
[硕士论文] 邵静雯
中医学 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:突发性耳聋为突然发生的原因不明的感音神经性听力损失,故又称为特发性聋、特发性突发性感音神经性聋,其定义为突然发生且原因不明的感音神经性听力损失,其中至少两个相邻的频率听力下降≥20dBHL。全聋型突发性耳聋为全频下降,平均听阈(0.5、1、2、4kHz)≥81dB,其听力损失严重,预后相对较差,可伴有眩晕、耳鸣、耳闷。该病在临床并非少见,甚至有增多的趋势。全聋伴眩晕的突发性耳聋疗效较差,若延误治疗或治疗不当,可有恼人的后遗症,甚至导致永久性听力丧失。本文对全聋伴眩晕的突发性耳聋的病因、中西医治疗进展及中医辨证分型的疗效进行总结后,进行临床统计分析。
  目的:探讨全聋型突发性耳聋(伴眩晕)各中医证型的疗效及眩晕对此病预后的影响。
  方法:回顾性分析2014年01月至2016年09月间于江苏省中医院进行治疗的92例全聋伴眩晕的突发性耳聋患者的临床资料,以电测听作为主要参考的客观实验室检查,并将资料进行统计分析。
  结果:全聋伴眩晕的突发性耳聋患者女性发病率高于男性;突发性耳聋伴眩晕患者以重度听力下降为主;全聋伴眩晕的突聋患者其治疗效果与眩晕持续时间和疗程无关,而与病程有关;伴发眩晕可降低全聋患者的疗效;全聋伴眩晕组风邪外犯型患者总有效率及痊愈率低于眩晕非全聋组;全聋伴眩晕组气滞血瘀型患者痊愈率低于眩晕非全聋组。
[硕士论文] 唐义坤
生物医学工程 电子科技大学 2017(学位年度)
摘要:面神经是人体第VII对颅神经,为人体内走行在骨管中最长的神经,含有感觉和运动纤维,面神经的功能主要由这两种纤维神经束决定。面神经自桥延沟出脑,穿过内听道、鼓室腔、乳突,至茎乳孔出颞骨,然后穿过腮腺、咬肌和颊部,最后分布于面部表情肌,全长36.0~53.0mm。外伤、感染、肿瘤、医源性因素等均可引起面神经损伤,造成面部表情肌不全或是完全丧失收缩功能。面神经损伤造成的容貌改变和表情功能障碍给患者生活、工作和社交都带来极大的困难,严重影响患者的社会活动,可表现为眼睑闭合不全、口角歪斜、感觉障碍、言语不清等。颞骨内部解剖结构复杂,面神经和周围解剖结构之间位置关系密切。面神经是中耳手术中特别要加以保护的结构,同时也是颞骨径路其他相关手术中的一个重要标志。为了保证手术效果,避免和减少面神经损伤的概率,术者需要同时熟悉中耳相关解剖和面神经的定位方法。然而,目前在中耳临床工作中,缺少一套详细的解剖学方法用于面神经的定位,术者更多的是靠经验以及术前影像学检查去大致的定位面神经,有学者提出,可以利用鼓索神经、面神经隐窝外侧气房、面神经鞘膜滋养血管等进行面神经的大致定位,然而手术过程中仅仅依靠这些标志结构是不够的,并不能达到细化面神经定位的目的,此外,病人的个体差异、病变破坏等原因,在一定程度上也较低了这些标志点的临床实用性。
  本研究选取15例(30侧)新鲜尸头标本作为研究材料,结合临床手术入路,通过在显微镜下模拟完成相关手术,在充分暴露颞骨内解剖结构后,从临床手术的角度出发,根据手术过程中暴露出来的解剖学结构进行面神经的定位研究。其中,重点观察面神经垂直段、锥曲段、水平段各自的走行,面神经与周围解剖结构之间的相对空间位置及解剖结构各自的形态学特点。本研究在以往相关研究的基础上重新选取新的、更为可靠的骨性标志结构来作为中耳手术中定位面神经的参考标志点。通过选取外耳道后壁中点(鼓沟水平)、乙状窦前缘、颈静脉球外侧缘、Henle棘、砧骨短脚后缘、后半规管下缘、水平半规管下缘、前庭窗上缘作为解剖学参考标志点,来分别进行面神经垂直段、锥曲段、水平段的定位,旨在探讨一套临床实用性更强的定位方法,以便指导临床工作。本研究测得外耳道后壁中点(鼓沟水平)距离面神经垂直段的最短距离为3.37?0.34mm;乙状窦前缘距离面神经垂直段的最短距离为7.40?0.71mm;颈静脉球外侧缘距离面神经的最短距离5.58?0.79mm;Henle棘距离面神经锥曲段的最短距离为12.76?1.24mm;砧骨短脚后缘与面神经的最短距离为1.56?0.35mm;后半规管下缘与面神经的最短距离为2.56?0.41mm;外半规管下缘与面神经之间的最短距离为1.28?0.32mm;前庭窗上缘距离面神经水平段的最短距离为0.67+0.15mm。总结出熟悉颞骨内部正常及变异解剖和面神经的定位方法,参考相关解剖学数据,仔细操作,是中耳手术中避免医源性面神经损伤的关键。在临床手术工作中,术者需要把面神经与周围相关解剖结构的空间位置关系化、数字化,同时结合术前相关影像学检查和术中神经监护技术,可以精确面神经的定位,提高手术成功率,缩短手术时间,减少术后并发症。
[硕士论文] 闫莉莉
通信与信息系统 山东大学 2017(学位年度)
摘要:听损患者选择性注意的能力下降,在多人交谈的场景下确定目标说话者时出现困难,这要求助听器能够帮助患者区别目标声源和干扰声源。盲源分离技术在双耳助听器中用于语音增强时,在消除人声干扰的同时能够通过后处理技术保持信号双耳线索,进而能够帮助患者更好地定位声源,弥补了现有降噪技术的不足,具有很大的应用潜力。
  卷积混合模型接近于实际环境中的信号混合情况,该模型下有时域和频域两类方法。在回声环境中时域方法收敛性不好,而频域方法通过将时域卷积变为频域相乘获得了高的计算效率。在频域,频域独立成分分析算法(Frequency Domain BlindSource Separation,FDICA)应用广泛,但复杂度相当高,不能满足数字助听器对算法低复杂的要求。针对这个问题,频点选择FDICA通过减少进行ICA迭代的频点数目来降低复杂度。
  目前的频点选择FDICA均针对小间距麦克风条件下,双耳间距dmic=0.15m条件下还未有相关算法提出,即目前没有能够应用于双耳助听器中的频点选择FDICA。针对现状,本文对双耳间距下频点选择FDICA进行了研究,主要工作如下:
  1)实现了传统FDICA算法,介绍了复数ICA和解决两种确定性问题等步骤使用的具体算法。ICA算法采用FastICA和SNG ICA的结合算法,讨论了非线性函数和参数的选取问题。置换算法采用基于估计混合矩阵列向量的排序算法。幅度不确定性根据最小失真原则解决。仿真时先通过实验确定ICA的最优参数,该参数设置下大量实验表明实现的传统FDICA具有良好的分离性能。最后简单地估计了传统FDICA每一步的复杂度,发现频点上ICA迭代是主要的复杂度所在,而限制进行ICA的频点数目能够有效地降低这一步的复杂度,这是频点选择FDICA的基本思想。
  2)在传统FDICA基础上,提出了基于行列式的频点选择FDICA,适用于无回声环境下间距为dmic=0.15m两个麦克风。该算法创新地使用了两次频点选择过程并提出了新的未选频点分离算法。第一阶段频点选择方案采用混合信号协方差矩阵的行列式得到初选频点,第二阶段频点选择方案采用基于箱线图的异常点检测算法对初选频点进一步筛选得到终选频点,两次选择过程保证了选择频点的分离性能。终选频点之外的频点为未选频点,对于这些频点,提出的未选频点分离算法利用估计的相对混合参数构建分离矩阵,同时解决了幅度不确定性问题,简单有效。大量实验表明当阈值设定为0.01时,与传统FDICA相比,提出算法的运行时间下降了约90%,同时分离性能指标均有了显著提升。这说明提出算法能够在降低复杂度的同时提升分离性能。
  3)在基于行列式的频点选择FDICA基础上,将第一阶段频点选择标准修改为混合信号幅值的互信息,并修改了第一阶段频点选择过程,其他部分不变,提出了基于互信息的频点选择FDICA。通过实验比较了两种频点选择FDICA算法的优劣,发现相比于基于行列式的频点选择FDICA,提出算法虽然复杂度稍有增加,但通过阈值设定所得的最优分离性能有了较大的提升。
[硕士论文] 张琳晴
生物工程 山东大学 2017(学位年度)
摘要:Myh14编码非肌肉肌球蛋白Ⅱ重链14(NMHCⅡ C),是肌球蛋白家族的一员,参与许多细胞运动过程,如离子通道门控、细胞器易位以及细胞骨架重排。Myh14突变会导致DNFA4型耳聋。有研究表明,Myh14是一个噪声性耳聋易感基因的候选基因。然而,Myh14在听觉系统和噪声性耳聋中的作用目前尚不清楚。本课题的研究目的在于研究Myh14在听觉系统中的作用以及验证其是否与噪声性耳聋有关,以希望阐明其生物学功能以及引起噪声性耳聋分子机制,对DNFA4型耳聋的发病机制以及噪声性耳聋的预防与治疗提供科学依据。
  本研究利用CRISPR-Cas9技术,在CBA/CaJ品系的小鼠中成功制作了Myh14基因敲除小鼠模型。通过对Myh14基因敲除小鼠模型的表型分析和功能研究,我们对Myh14在听觉系统中的作用进行了探讨。本研究通过基底膜铺片免疫荧光染色,检测MYH14在耳蜗上皮细胞中的定位,结果表明MYH14定位于毛细胞与相邻细胞之间的顶端连接复合物处。本研究通过耳蜗石蜡切片H&E染色观察3月龄小鼠耳蜗的形态变化,结果显示Myh14基因敲除型小鼠耳蜗形态没有异常。利用ABR检测小鼠听力变化,Myh14基因敲除小鼠在5月龄时开始出现听力损失。通过基底膜铺片免疫荧光染色发现5月龄的Myh14基因敲除小鼠出现底回外毛细胞丢失,通过对外毛细胞丢失百分比统计,发现耳蜗底回的外毛细胞丢失具有统计学意义。通过免疫印迹法检测耳蜗中MYH9和MYH10蛋白的表达水平,得知在Myh14基因敲除型小鼠中MYH10的表达量明显升高,MYH9的表达量没有变化。通过建立噪声后暂时性听力阈移小鼠模型,WesternBlot检测噪声前后不同时间段的小鼠耳蜗MYH14蛋白的表达,我们发现MYH14在耳蜗中的表达是噪声依赖性的。通过对噪声小鼠模型在噪声前后不同时间段ABR测听,与野生型相比,Myh14敲除型小鼠无论是混音还是短纯音都不能完全恢复,表明突变型小鼠的听力更容易受到高强度噪声的影响。通过对噪声后2周的噪声小鼠模型耳蜗基底膜整封染色,观察到在噪声刺激后2周的Myh14敲除型小鼠比野生型小鼠出现明显更多的毛细胞丢失,通过对外毛细胞丢失百分比统计,表明Myh14基因敲除型小鼠的外毛细胞丢失具有统计学意义。
  本研究建立的Myh14基因敲除型小鼠为研究Myh14基因在听觉系统的功能提供了良好的动物模型。本研究的结果表明,Myh14基因敲除型小鼠直到5月龄才出现轻微的高频听力阈移,这很可能是在Myh14基因敲除型小鼠中其同一家族的Myh10互补了它的部分功能。Myh14的表达是噪声依赖性的,CBA/CaJ品系的小鼠在受到噪声刺激时,Myh14很可能对耳蜗起到一定的保护作用,从而使耳蜗免受噪声引起的损伤。这些结果进一步证明了Myh14很可能是一个噪声性耳聋易感基因。
[硕士论文] 李昌亚
耳鼻咽喉科学 贵州医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:探讨语前聋患儿人工耳蜗植入术后患儿前语言交流能力的发展规律,初步分析影响前语言交流能力的相关因素。为患儿后期康复计划提供一定的参考依据。
  方法:收集于2015年09月至2015年11月在贵州医科大学接受人工耳蜗植入术的语前聋患儿31进行随访调查,平均年龄为46.71±24.78月,使用人工耳蜗时间均在12月以内,采用视频分析法分别于开机后1、3、6、9、12月对患儿的轮流交流、主动交流、视觉交流及听觉注意等4项前语言交流能力进行分析。根据患儿人工耳蜗植入年龄、术前有无康复、术前有无使用助听器、术前残余听力进行分组,分析可能影响前语言交流能力相关因素。
  结果:1.随着开机时间增加,前语言交流能力中的轮流交流及听觉注意显著增长,且各阶段均值比较有统计学差异(p<0.05)。主动交流及视觉交流得分较低,且各阶段比较无统计学差异(p>0.05)。2.术前有无康复、术前有无佩戴助听器、术前残余听力这三因素中,各组间比较差异均存在显著统计学意义(p<0.05)。各阶段人工耳蜗植入年龄组组间比较差异无统计学意义(p>0.05)。
  结论:1.语前聋患儿人工耳蜗植入术后前语言交流能力的发展随着开机时间增加,轮流交流(有声回应)和听觉注意显著增长。患儿在前语言期建立“先听后说”的模式。2.在前语言交流能力相关因素分析中发现术前残余听力好、术前佩戴助听器、术前进行正规康复可能影响人工耳蜗植入术后患儿前语言交流能力的发展。3.早发现、早诊断、早干预、早治疗,有利于患儿前语言交流能力发展,为聋儿后期的听觉言语康复奠定良好的基础。
[硕士论文] 温晓君
遗传学 南方医科大学 2017(学位年度)
摘要:本文主要从以下几方面进行论述:
  第一部分 PCR-HRM快速检测线粒体12S rRNA1494C>T和1555A>G突变.
  目的:线粒体12S rRNA基因是母系遗传性耳聋的突变热点区域之一,本研究建立一种基于PCR-HRM技术的药物性耳聋相关线粒体12S rRNA基因1494C>T和1555A>G突变快速检测方法。
  方法:主要针对目标位点设计特异性的引物,通过饱和荧光染料进行解链分析。首先采用定点诱变克隆策略构建突变质粒DNA标准品,再建立突变位点靶序列PCR-HRM分析体系,并对体系进行一系列优化,最后通过对106例非综合征耳聋患者标本进行盲法分析评价,同时以DNA直接测序法进行验证。
  结果:建立的PCR-HRM检测方法能准确检出线粒体12S rRNA基因1494C>T和1555A>G突变,体系的稳定性好、灵敏度高,各基因型的熔解曲线特征明显且易于分析判断;106例非综合征耳聋患者标本中检出6例1555A>G突变,检测结果与DNA测序结果一致。
  结论:建立了药物性耳聋相关人类线粒体12S rRNA基因1494C>T和1555A>G突变的PCR-HRM检测方法,该方法操作简单快速、结果准确可靠,可应用于人群筛查和临床常规分子诊断。
  第二部分 巢式非对称PCR解链分析检测α2蛋白基因点突变.
  某些遗传病的致病基因与全基因组范围内的一些基因序列普遍存在高度同源性,这可造成基因点突变检测结果的假阴性。最经典的例子是由于α珠蛋白基因突变导致的α-地中海贫血,地中海贫血是全球最常见、对人类健康影响最大的单基因遗传病之一,我国南方是α-地贫高发地区。α珠蛋白基因点突变主要发生在α2基因上,但α2珠蛋白基因与α1珠蛋白基因同源性高达97%,这容易造成α2珠蛋白基因点突变检测结果的假阴性,也是非缺失型α-地贫基因的检测方法更新缓慢的主要原因。目前已在临床上应用的α2珠蛋白基因点突变检测技术存在操作繁琐、检测通量低、成本高等诸多问题,不适用于大规模人群筛查及常规分子诊断。本研究主要基于巢式非对称PCR结合荧光探针与解链分析策略,建立一种快速准确检测α2珠蛋白基因WS、QS、CS、CD30、CD31五种点突变的新方法,且有效解决高同源性造成假阴性的问题。首先设计特异性扩增α2-珠蛋白基因及目的序列单链引物,对α2-珠蛋白基因高度富集,排除同源性α1-珠蛋白基因的影响,再针对目标位点设计特异性探针,结合熔解曲线分析检测点突变。然后通过对体系的引物结构与组成、扩增组分、反应程序等一系列条件调整与优化,建立一种高效解决高同源性问题及准确检测α2珠蛋白基因五种点突变的新方法,并收集1250例已确诊的非缺失型α-地贫和正常基因型gDNA标本对体系进行稳定性、特异性、灵敏性、实用性等全面评价及通过盲法分析对体系进行临床应用评价。最后以实验室自建检测体系的形式制备成常规使用的检测试剂盒,经充分的临床应用后进行产业化推广和应用。本研究的结果显示,所设计的引物及探针能够有效检出相对应的基因型,通过对检测体系的一系列条件优化及评价,建立的新方法基于荧光PCR平台快速准确检测非缺失型α-地贫。采用新方法检测收集的1250例样本,阳性率为11.52%,准确率高达100%,检测灵敏极高,对检测模板要求低。与传统的检测方法相比,该新方法具有操作简单,省时、判断结果直观、实用性强、高效解决假阴性问题等优势。因此,本研究建立了基于巢式非对称PCR结合荧光探针杂交与解链分析策略快速准确检测五种非缺失型α-地贫新方法,能够有效解决高同源性问题,且通量高、成本低、满足大规模人群筛查及常规分子诊断的方法学需要,且可为其他基因点突变疾病提供新的检测方法思路。
[硕士论文] 杨雪
耳鼻咽喉科学 贵州医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:分析贵州地区非综合征型聋患者常见耳聋基因突变特点,初步了解该地区耳聋基因热点突变谱系及频率。
  方法:采集贵州省356例,平均年龄为11.90±12.23岁的非综合征型聋患者外周血3-5ml,予核酸提取试剂盒提取基因组DNA,应用遗传性耳聋基因芯片检测试剂盒对4个常见耳聋基因的的9个突变热点(GJB2基因35delG、176del16、235delC、299delAT突变,SLC26A4基因 IVS7-2A>G、2168A>G突变,GJB3基因538C>T突变,12SrRNA基因1555A>G和1494C>T突变)进行检测。
  结果:356例非综合征型聋患者,88例(24.72%)检出携带不同基因突变;1例携带GJB2、SLC26A4双基因突变,GJB2基因突变者40例(11.24%)(含前述1例双基因突变者),其中纯合突变19例(5.34%)复合杂合突变5例(1.40%),单杂合突变15例(4.21%);SLC26A4基因突变者29例(8.15%)(含前述1例双基因突变者),其中纯合突变9例(2.53%),单杂合突变19例(5.34%);线粒体 DNA12SrRNA基因突变19例(5.34%),其中1555A>G均质突变10例(2.81%),1555A>G异质突变7例(1.97%),1494C>T均质突变2例(0.56%);1例患者携带GJB3基因538C>T杂合突变。其中247例民族信息确定的非综合征型聋患者中,汉族耳聋基因突变检出率为35.00%(49/140),少数民族耳聋基因突变检出率为18.69%(20/107),其中汉族突变检出率较少数民族高,差别有统计学意义(χ2=8.012,P=0.005);苗族、布依族、侗族、土家族耳聋基因检出率分别为19.51%(8/41)、11.76%(2/17)、30.00%(6/20)及12.50%(1/8)(余少数民族因总病例数较少未进行统计学分析),差别无统计学意义(χ2=2.275,P>0.05)。
  结论:贵州地区非综合征型聋患者中以GJB2基因和SLC26A4基因为最主要的致病基因,其中235delC突变为最常见突变位点,其次为IVS7-2A>G突变;对贵州省各民族非综合征型聋患者耳聋基因突变热点分析,表明不同民族耳聋患者的耳聋基因突变普和优势突变有一定差异,为该地区开展基因诊断、遗传咨询和预防干预提供有力依据。
[硕士论文] 石尧
外科学 北京协和医学院;中国医学科学院;清华大学医学部;北京协和医学院中国医学科学院 2017(学位年度)
摘要:目的:外耳再造是整形外科中最具有挑战的手术之一。及时、正确地处理其并发症,对手术效果具有重要意义。肋软骨支架移植后皮肤破溃是外耳再造术后常见的并发症之一,处理不当可能会导致软骨支架外露甚至感染而取出肋软骨支架。本研究旨在总结外耳再造手术后14个月内发生术后皮肤破溃的病例,以期为临床提供参考。
  方法:选取中国医学科学院整形外科医院整形七科从2016年1月1日-2017年2月28日就诊于我科行皮肤扩张法外耳再造2期手术的患者共367人,374耳。其中男260人,女107人,左耳123,右耳237,双耳7。年龄5-37岁,平均年龄10.6岁。从中选择出现皮肤破溃导致软骨支架外露而需入院手术干预治疗的患者。
  结果:发生术后再造耳软骨支架外露的而需入院手术治疗的患者需入院手术治疗3例,发生率为0.82%,其中一例接受局部筋膜瓣转移+游离植皮,一例接受颞浅筋膜瓣(以颞浅动脉为蒂)合并皮片移植法修复,一例清创后缝合。修复后,平均术后随访三个月,伤口甲级愈合,未出现皮肤破溃及软骨支架外露,软骨支架亦未变形、吸收。
  结论:再造耳皮肤破溃后,经清创后行颞浅筋膜瓣(以颞浅动脉为蒂)+皮片移植,局部筋膜瓣+游离植皮修复,或直接清创缝合;根据软骨支架外露程度选择修复方法,预后良好。
[硕士论文] 钟凯邦
耳鼻咽喉科学 南方医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  听觉皮层是听觉的高级中枢,位于颞上回及颞横回内,主要功能是用于处理听觉传入信息,当听觉产生时,部分其他脑区也参与听觉相关活动。耳聋发生后,听觉皮层将发生功能重组,并参与处理其他非听觉信息,而语前聋和语后聋的重组模式不同。利用静息态功能性磁共振(fMRI)功能连接方法观察成人不同类型重度感音神经性聋的听觉相关皮层重塑模式,了解语前聋和语后聋的听觉中枢重塑特点,为其进一步干预治疗提供依据。
  方法:
  选取2016年3月至2016年11月在本院就诊的双侧重度以上感音神经性聋成人患者共20例,其中语前聋10例,语后聋10例,另选取听力正常者20例作对照组。使用3.0T超导磁共振机进行常规T1WI、T2WI、T2-FLAIR序列扫描后进行静息态fMRI扫描及结构像扫描。将数据进行预处理,选取双侧初级听觉皮层为种子点,运用静息态fMRI功能连接方法分析3组受试者的脑功能成像表现。对3组受试者的数据分别做单样本t检验,两组间对比采用独立样本t检验,Alphasim校正,阈值分别为P<0.01和P<0.05,最小有意义激活数分别为K>18和K>85。
  结果:
  分别以左侧和右侧BA41区为种子点时,正常组的正激活脑区主要包括双侧的颞上回、脑岛、前扣带回、辅助运动区等。语前聋组的正激活脑区主要包括双侧的颞上回、脑岛、前扣带回、中央后回、中央前回、枕下回等。语后聋组的正激活脑区主要包括双侧颞上回、中央前回,中央后回等。
  正常组较语前聋组增加激活的区域有右侧脑岛、颞极等,减少激活的有双侧中央后回、中央前回、枕下回等。正常组较语后聋组增加激活的区域有左侧颞中回、颞下回等,减少激活的有额上回、中央前回等。语前聋组较语后聋组增加激活的区域有右侧额下回、脑岛等,减少激活的区域有侧额中回、右侧颞上回、缘上回等。
  结论:
  1.静息态fMRI成像方法可以有效地观察正常人大脑的功能连接情况和耳聋患者听觉皮层的功能重组变化,并且具有空间时间分辨率好、操作简便、无侵袭性等优点,适合运用于临床研究。
  2.与正常听力者对比,语后聋患者双侧听觉皮层之间连接减少,听觉皮层与躯体感觉运动皮层、语言相关皮层的连接增强。
  3.与正常听力者对比,语前聋患者双侧听觉皮层之间连接减少,听觉皮层与躯体感觉运动皮层、视觉皮层的连接增强。
  4.与语后聋对比,语前聋听觉皮层与躯体感觉运动皮层的连接增强更显著。
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