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[成果] 1900120010 陕西
R286 基础研究 化学药品制剂制造 公布年份:2019
成果简介:基于水溶性高分子材料的水凝胶贴剂是中药新型外用给药系统,其发展迅速、应用前景广阔,是中草药传统贴剂如橡胶膏与黑膏药等的替代品。但是,目前存在以下行业共性技术瓶颈:①物料混合过程,中药提取物特别是醇提物难于混匀于凝胶膏体;涂布切割过程由于膏体内聚力大而难于操控;静置交联过程温湿度的矛盾性调控致使膏体易冷流/渗析与膏体硬化失黏而造成次品较多、生产效率低下;②凝胶贴剂在使用过程易糊化残留(特别是遇汗液和体温较高时)或翘边脱落等问题;③小试研究由于投料量较小与制备设备的原因难以揭示、暴露生产过程中存在的上述问题,因而对于产业化过程缺乏指导和借鉴。 项目基于实际生产规模,开展凝胶贴剂成型工艺研究,紧扣贴剂黏附性与残留性两大核心指标,使各类技术问题充分暴露、显现,使研究结果符合产业化要求。 以纳米介孔颗粒为填充剂填充于水凝胶中构建凝胶贴剂,发现中药提取物(特别是醇提物)吸附于纳米介孔中,不仅易于混匀且提高了载药量,也通过抑制药物聚集而改善了制剂外观、促进了药物的透皮吸收效率。 构建了水相以“增稠缓释、单次全量”投料方式代替传统“少量多次”方式,解决了制备过程物料难于混合、不易涂布与背衬层易发生斑点性渗析等弊端。 交联静置过程构建了“动态梯度温湿度”代替传统“恒温恒湿”的温湿度调控方法,使凝胶贴剂不仅具有良好的柔性和黏附性,又避免了膏体残留、渗析与冷流等的发生,提高了制剂质量、减少了次品。
[成果] 1800240145 江苏
TQ460.6 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2018
成果简介:制药行业属朝阳产业,但中国现状明显落后于国际先进水平,特别是高端制剂的产业化,原因是其所用载体材料制备工艺复杂,质量难于控制,产业化程度低,严重制约了中国高端制剂的发展。值得关注的是,纳米脂质体药物在国际上已经有13种上市,是公认的较成熟的纳米药物制剂,其优势是根据药物结构的不同可选择不同的脂质纳米材料组合,通过自组装,构建不同尺寸和功能的纳米脂质体药物,实现抗肿瘤、抗病毒等药物的靶向性或低毒性,但其关键的脂质纳米材料在中国一直依靠进口,为解决制约中国纳米脂质体药物发展的瓶颈问题,项目组从2006年起,在国家973项目、863项目、苏州市纳米专项的支持下,经过12年的努力,实现了如下主要创新成果: (1)解决了脂质纳米材料的合成、纯化和质量控制的难题脂质纳米材料因其化学结构独特的两亲性、柔软性,导致制备工艺复杂,杂质不易去除,中间体难于纯化,因而,很难公斤级以上规模制备获得符合药用纯度级别的产品,国外企业建立了较高的技术壁垒。项目对脂质纳米材料的合成及分离纯化开展技术攻关,采用具有自主知识产权的工艺合成路线,通过自制的分离填料和纯化技术,成功实现了12种脂质纳米材料合成工艺的技术突破,获得高纯度的产品,质量与进口品相当。 (2)实现了脂质纳米材料精准组装和肿瘤靶向的理论创新在脂质纳米材料制备技术突破的基础上,采用自制的脂质纳米材料,以水为分散介质,开展了液-液分散的载药微乳液体系和气-液分散的载药脂质气泡体系等创新性工作,自主研发了特殊高温微乳液的相图检测装置,摸索了一套气液界面脂质自组装技术,用于制备难溶性药物的脂质纳米制剂,提高了药物的溶解性、突破其应用瓶颈。构建了新型载药多功能化脂质纳米组装体。 (3)突破了脂质纳米材料与脂质纳米粒的产业化关键技术,实现了在药物及健康产业中的应用项目成功实现了12种脂质纳米材料批量50公斤级以上规模稳定生产,制定了用户认可的质量标准,建立了完善的质量控制和生产管理体系。确立了功能脂质纳米粒规模制备生产线和工艺流程,成功建成了中国第一条功能脂质纳米粒规模制备生产线,实现了在健康领域的产业化应用。 项目团队创立了脂质纳米材料研发公司-苏州东南药业股份有限公司,并在新三板(831869)成功挂牌;创建了国内第一家脂质纳米材料专业生产企业-江苏东南纳米材料有限公司,并已获得药品(辅料)生产许可证;创建了国内第一家脂质纳米粒专业生产企业-苏州纳康生物科技有限公司。2个脂质纳米材料获得药用辅料的生产注册批件,4个脂质纳米材料(2个独家)已在药审中心作为药用辅料登记并公示。该项目2016和2017年实现累计销售额97755万元,累计新增利润11927万元。东南大学与项目其他完成单位经过深入的产学研合作,成果已推广应用于药品,化妆品的研发和生产领域,取得了显著的社会效益,具有广阔的应用前景。
[成果] 1800130311 北京
TQ460.6 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2018
成果简介:该项目属医药领域,适用于药品质量控制和评价、支撑药品监管。 仿制药是与原研药具有相同活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品,在中国医药市场中占有很高比例。中国仿制药总体质量比原研药相差甚远,质量标准相对滞后,而药品安全一直是关系民生的重大问题。因此,国家提出质量强国战略,大力开展仿制药一致性评价和标准提高工作,北京市政府启动了G20工程,全力推动生物医药产业成为首都具有战略意义的支柱产业。在限时限品种强制完成仿制药一致性评价的要求下,急需开展药品质量控制与评价关键技术研究,全面提升高风险仿制药质量,打破原研药垄断,降低药品价格,保障人民有药用、用好药的需求。 该项目以支撑仿制药质量提升和科学监管为目标,利用多学科、多领域的先进技术,开展创新性研究,建立科学的评价方法及系统性解决方案,解决仿制药一致性评价中质量控制和体外评价的难题。主要创新点有: 1.建立了64个品种有关物质及原辅料控制新方法,发现了与工艺相关的新杂质,制定了数十个创新、先进的药品标准,淘汰了不合理剂型及质量低劣的仿制药,实现了对高风险仿制药的质量提升和风险监控。 2.率先采用体外溶出与人工仿生膜相结合的技术,构建了参比制剂质量研究与评价新模式,开展多来源参比制剂的比较研究,解决了参比制剂遴选难题,支撑仿制药参比制剂政策及目录的发布。 3.建立了基于计算机软件模拟及人工膜渗透性的两种体内外相关性评价新方法,采用模拟人体介质研究了难溶性药物溶出行为,成功用体外方法预测了仿制药人体生物等效性,大幅降低了药物研发成本及临床用药不等效的风险。 该项目针对高风险仿制药品种,完成了原料、口服制剂和注射剂等27个化合物,共计64个品种的质量标准提高工作,建立国家标准数十个,其中27个标准已收录进《中国药典》2015年版及国家标准,全面提升了药品质量。获得国家发明专利7项,发表研究论文14篇。 项目应用涉及全国医药生产企业近百家,包括北京诺华,华润紫竹,北京嘉林药业等多家北京企业,可全面提升京产仿制药质量和临床用药的安全有效,增强企业核心竞争力,为企业带来可观的经济效益和广阔的发展前景。该项目为仿制药一致性评价中政策制定和科学监管提供有力的技术支撑,为不合理剂型的退出和监管提供科学依据,在北京市药监部门的日常监管工作中发挥了重要作用,促进了首都医药产业的快速、稳定和良性发展,社会效益显著。
[成果] 1900010751 江苏
[TQ460.6, R971.1] 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2018
成果简介:该项目所属的学科领域:药学、药物化学的“有机药物化学”。 类风湿性关节炎(RA)是一种系统性自身免疫疾病,如治疗不及时,将引起关节变形,进而导致残废,使患者丧失工作和生活能力。临床上急需更安全有效的药物。艾拉莫德是由先声药业、天津药物研究院有限公司和江苏先声产研联合、并在国家“863计划”、国家“重大新药创制”科技专项和国家火炬计划的支持下开发的、在全球首家上市的新型口服治疗RA的1.1类创新药,具有疗效确切,起效快、安全性高的特点。该品于2011年8月由CFDA在全球率先批准上市,是我国近20年批准上市的唯一具有自主知识产权的口服治疗RA的创新药物,也是我国“十一五”期间获准上市的仅5个1.1类新药之--。 自2000年开始,艾拉莫德团队创新性地研发了其合成工艺、制剂工艺,以及药物晶型的比较研究,获得与核心技术相关的8个授权发明专利和2项新药证书,并形成以下科技创新点:①创造性地研发出独有的合成工艺,显著提高收率并降低杂质数量。合成工艺技术创新突破瓶颈制约,研发出独创的甲酰化、高效还原和环合反应工艺,革除了原采用层析柱等工艺,使收率由27%提高至68%以上;进而对工艺杂质、降解杂质、基因毒杂质等杂质谱进行了系统深入的研究和优化,使艾拉莫德纯度高达99.8%,单个杂质小于0.05%,保证了产品的高质量。②研究发现了艾拉莫德的最佳晶型用于制剂工业化生产。采用乙腈、二甲基甲酰胺等6种有机溶剂进行艾拉莫德晶型研究,得到了5种晶型。分别对5种晶型艾拉莫徳进行药代动力学研究,最终确定了依次以乙腈和乙醇进行重结晶得到的晶型为最佳晶型,该晶型不仅稳定性好、药效高,而且解决了有机溶媒残留问题,保证了药品效能的最佳发挥。③对艾拉莫德制剂的制备工艺进行技术攻关,突破原料药的物料特性对制剂生产带来的技术瓶颈,保证了新药全球首上市并大规模产业化。为了改善艾拉莫德的强静电效应,增强其溶解特性,独创溶剂化球磨的微粒化生产工艺技术,设计改造了专用粉碎设备对原料进行微粉化工艺并研发了独特的处方,提高了该品的生物利用度,实现了产业化。④在全球率先确证了艾拉莫德抗类风湿关节炎的作用特征。通过对该品作用机制的深入研究和临床方案的大胆创新设计,在全球率先确证艾拉莫德是新型DMARDs药物,进而研究证明是目前唯一一个能促进骨细胞分裂、促进骨重建、阻断骨细胞流失的口服药物。 该创新药2012年1月上市以来,深得医患好评,已进入亚太地区抗风湿病联盟类风湿关节炎诊疗指南和日本风湿病诊疗指南,并已被列入2017版我国医保药品目录。有2130多家医院及关联药店、数十万患者使用。截止2017年6月底实现销售收入100173.13万元,上交税收17249.86万元,实现利润16811.17万元,产生了显著的经济效益与社会效益。 艾拉莫德项目荣获2014年度“海南省科学技术进步一等奖”和“中国发明专利优秀奖”。
[成果] 1900010244 辽宁
TQ460.6 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2018
成果简介:从天然产物中寻找活性先导物是创新药物研发的有效途径之一,也是预防和治疗人类疾患的重要手段。穿山龙始载于《神农本草经》,列为上品,具有耳目聪明等作用。该项目以穿山龙皂苷为研究对象:(1)建立了一套纯度大于90%穿山龙皂苷生产制备的先进工艺,使穿山龙皂苷制备从实验室毫克级扩大到工业化吨级,建立了纯度大于95%活性单体薯蓣皂苷(Dioscin)的公斤级生产制备工艺,解决了药效物质的制备问题:(2)首次发现穿山龙总皂苷具有抗急性肝损伤和抗T2DM作用;Dioscin对多种因素所致的急性肝损伤和肝纤维化、非酒精性脂肪肝、骨质疏松和肥胖等代谢性疾病、急性肾损伤和肾纤维化、心肌损伤和心肌肥厚、器官缺血再灌注损伤等具有很好的保护作用,同时也具抗癌和逆转肿瘤多药耐药等作用;(3)研究发现了SDC4、ITGA5、FABP4、miR-351-5p/Sirt6、miR-140-5p/Sitr2等新的药物作用靶点:(4)以穿山龙皂苷为主要原料的现代创新药物“地奥心血康”对冠心病和心绞痛有显著疗效,能明显改善心肌缺血和冠心病并发症,为预防和治疗心脑血管疾病提供可靠的药物。 该项目在Chem Commun、Br J Pharmacol、Arch Toxicol、Free Radio Biol Med等国际主流期刊上发表SCI收录科研论文117篇,入选1%ESI高被引论文2篇,总被SCI他引1464次。以穿山龙皂苷的分离制备技术、活性评价及产品研发等核心成果先后获中国产学研合作创新奖、教育部科学技术进步二等奖、四川省科技进步一等奖、辽宁省科技进步二等奖等奖项。培养了中国高被引学者、国家教学名师、教育部新世纪优秀人才、霍英东青年教师奖获得者、辽宁省百千万百人层次、辽宁省特聘教授等高层次人才;培养博士后、博士和硕士研究生130余名,获辽宁省优秀硕士学位论文多篇。项目第一完成人任中国中药协会中药产品开发与培育专委会副主委、中国民族医药学会科普分会常务理事、中国药理学会肾脏药理专委会常委等职,产生了较广泛的社会效应。 该项目具有显著的原创性,获批地奥心血康硬胶囊、地奥心血康软胶囊、地奥心血康颗粒、地奥心血康口服液新药证书4个,国内外发明专利12项,近年来累计销售金额超100亿元人民币,近三年累积上缴税金2亿多元。参与制订的地奥心血康质量标准收录于《中国药典》一部,应用于指导地奥心血康的质量检验。数十家医院进行了地奥心血康上市后临床研究,表明其能明显改善心肌缺血和冠心病并发症,作用快而持久、安全无毒,为预防和治疗心脑血管疾病提供了可靠的药物。地奥心血康先后荣获四川工业博览会金奖、首届全国卫生产业名特优产品金奖、雅加达中国医药卫生科技成就展览会金奖、中国中医药学会重点推荐工程、2009中国健康年度总评榜最受欢迎心脑血管用药,地奥心血康软胶囊获评为2007年国家重点新产品。研制生产并具有完全自主知识产权的地奥心血康胶囊以治疗性药品身份通过荷兰药品评价委员会的注册,获得在该国上市许可,成功实现我国具有自主知识产权治疗性药品进入发达国家市场零的突破,成为欧盟成员国以外市场准入的第一个植物药。
[成果] 1900010509 湖北
TQ460.6 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2018
成果简介:人血清白蛋白(HSA)是我国一线大宗临床用药,市场需求420吨/年以上,全部从血浆提取,我国自主供应只能满足市场需求的1/4,进口已经超过60%,被国家列为重大战略需求。自1987年以来,国际上试图利用重组DNA技术替代血源人血清白蛋白,因重组人血清白蛋白计量大,安全性对纯度要求高、且工艺复杂以及痕迹量残留宿主杂质检测等难关,没能进入临床应用。因此,临床级重组人血清白蛋白制备技术具有巨大挑战。该发明的医药级植物源重组人血清白蛋白(OsrHSA)制备技术为国内首创、国际领先。经实施证明:该制备技术的工艺简单,批间质量一致性好,成本低,各项质量标准均满足或高于《中国药典》2015版人血清白蛋白项下的标准,于2017年4月28日批准进入临床研究。 主要发明与创新点如下: 1、突破了国际上医药级重组人血清白蛋白制备的关键制备技术。针对医药级重组人血清白蛋白要求高纯度和制备工艺复杂的问题,根据水稻储藏蛋白疏水性与人血清白蛋白的理化性质差异,发明了复合阳离子-复合阴离子和疏水性层析组合,有效地去除宿主蛋白和OsrHSA多聚体与降解片段;宿主蛋白残留控制在1.5μg/g(1.5ppm)以下,比ICH对重组蛋白的宿主杂质(<100ppm)的要求低66.7倍,折算纯度大于99.999%;人血清白蛋白回收率达到37.5%,建立了工艺简单和规模化容易的制备技术。 2、攻克了从重组人血清白蛋白去除结合内毒素的技术难关。针对人血清白蛋内可结合内毒素特性,利用内毒素的脂溶性特性,发明了在层析步骤中增加10%和15%的有机溶剂的洗杂步骤,既能有效地去除结合在人血清白蛋白的内毒素,又不破坏人血清白蛋内的结构与功能,最终内毒素含里低于0.0083EU/ml,无热源反应,达到《中国药典》2015版的人血清白蛋白项下的内毒素标准。 3、首次在国内建立了工艺特异性宿主杂质检测的关键技术。针对在高浓度的OsrHSA产品中如何检测宿主痕迹量残留核酸和蛋白的技术难题,发明了利用水稻5S核糖体基因作为内标物,建立了荧光定量实时PCR检测宿主残留核酸的高灵敏方法;发明了双叫、多重的亲和层析,建立了工艺特异性的痕迹量残留宿主蛋白的高灵敏的ELISA方法。两种检测技术通过湖北省药品检定研究院的第三方验证和中国食品药品检定研究院的复核,成为国家质量标准。 获得专利授权8项,其中国际专利授权7项。发表SCI论文13篇。该项目于2012年开始应用,2014年已形成年产1吨OsrHSA生产规模。实施该发明生产的OsrHSA在药学、药理、毒理和药代动力学与血源人血清白蛋白一致;肝硬化腹水与失血性休克模型的药效与血源人血清白蛋白等同。由该发明技术制备的OsrHSA安全、有效和质量可控,2017年国家食品药品监督管理总局批准进入临床研究。该发明技术应用从2013年1月至2017年12月,累计产生经济效益为人民币735.45万元。近三年产生经济效益达人民币523.42万元。
[成果] 1900010282 河南
TQ460.6 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2018
成果简介:研发背景:很多阿糖核苷类化合物已经被开发为抗病毒、抗肿瘤的药物,并成为世界上销量Top200中的领先药物。但是阿糖核苷的合成难度大,反应步骤多、使用过量的重金属汞、银等催化剂、有机溶剂用量大、收率低、污染大,致使阿糖核苷药物的成本很高、价格昂贵,很多患者用不起。为降低阿糖核苷类药物的价格、提高人类健康水平,开发各种阿糖核苷及其类似物的绿色合成关键技术及产业化意义重大。 研发内容:该项目创新了以水为溶剂、空气为氧化剂的具有自主知识产权的反应体系,用2mol%的硫酸铜催化剂替代了过量的氧化汞催化剂,既避免了重金属超标,又节约了资金,更重要的是减少了毒性和汞污染;课题组自选育的菌株可以高效地催化2-氨基阿糖腺苷的生物合成、反应最终产物积累浓度可高达45g/L以上,总收率达到90.0%;项目组精配反应试剂做到一种试剂多种功能、巧妙地选择起始原料使得合成2-氟阿糖腺苷的10步反应缩短到1步完成,合成阿糖胞苷的11步反应缩短到2步一锅法完成。完善了中试和规模化生产路线,建立了能与国际接轨的企业质量标准。项目以绿色化学为理念,从源头上减少污染、减少反应步骤、降低成本、提高经济效益。利用该项目的关键技术成功开发的阿糖腺苷、阿糖胞苷、2'-氟-2-氯阿糖腺苷(氯法拉滨)、6-甲氧基阿糖鸟苷(奈拉滨)、2-氨基阿糖腺苷、2-氟阿糖腺苷(氟达拉滨)等六种阿糖核苷生产新工艺,通过河南省科技厅组织的以院士为主任委员的同行专家鉴定,其中两项被鉴定为国际领先水平、4项为国际先进水平。 项目特点:项目属于典型的产、学、研联合研发案例。两个完成单位经过20多年的真诚合作,共同建成了国家级核苷产品产业化示范工程。项目组坚持基础研究与应用研究并重的理念,2008年以来共获得了多项国家自然科学基金资助、两项河南省科技厅项目资助、及企业的横向资助。在国际SCI源期刊发表学术论文36篇、多数已经被国际同行专家引用借鉴并给于高度评价;与国外专家联合出版国际学术专著1部;申报国家发明专利12项其中已经授权6项,其中1项获得河南省首届发明专利一等奖。以上研究成果确保了利用该项目技术生产的阿糖核苷类产品能以最低的价格、最优的质量参与国际与国内市场竞争。打破了日本对该类产品的垄断,经济效益、社会效益和环境效益显著。 应用推广:接产企业2013年12月将该项目的整套技术应用于规模化生产,产品销售到全国及印度、英国、德国、意大利等十几个国家和地区,市场竞争力强,打破了日本对该类产品的垄断。近3年新增销售额5.87亿元,解决了1000多名下岗职工再就业,产品应用于医药工业生产、化学学科和生命科学研究,推动了该行业的产业结构的优化与升级。企业连续多年被评为河南省高新技术企业及河南省高科技高成长性50强企业,成为国家新三板上市企业。
[成果] 1800220203 安徽
TQ460.6 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2018
成果简介:高端制剂研发是国际制药行业竞争热点,也是中国从制药大国走向制药强国的主攻方向。渗透泵控释技术以渗透压为释药动力,降低药物释放受患者胃肠环境影响而产生的个体差异,稳定地维持血药浓度在需求范围,避免药物集中释放引起的不良反应,提高药物疗效及用药安全性,是药物制剂控释技术最理想的一种。然而,用于难溶性药物的“推-拉”式双层渗透泵技术(PPOP),工艺复杂、特殊辅料用量大而成本高,制剂生产需要特殊装备,在装备技术不足、高端药用辅料匮乏以及国外实行全面技术封锁的背景下,中国渗透泵制剂的开发严重落后。 该项目历时10余年,在科技部和安徽省有关项目支持下,课题组开发出一种新的渗透泵技术-难溶药物单层芯渗透泵技术(MOTS)并实现产业化应用。 1.发明了一种难溶药物单层芯渗透泵技术(MOTS)。通过研究片芯水化与溶蚀的传质过程,设计了增溶、增稠、助悬、促渗的单层片芯配方,用制备方法控制片芯药物颗粒的形态与分散性,使MOTS制剂在胃肠环境中形成泵室混悬液,在半透膜内外恒定渗透压差下,经释药小孔被持续泵出,从而实现了难溶性药物24小时恒速、完全释放。与国际上普遍采用的PPOP技术相比,不仅简化了生产工艺、降低了贵重辅料用量、免除了激光打孔设备的色差识别配置,而且提高了载药量、扩展了适用药物范围。 2.研发了二醋酸纤维素渗透泵控释膜专用材料。在研究和掌握起始原料活化条件与产品分子量关系的基础上,运用凝胶渗透色谱检测的过程分析手段,结合新型催化剂,开发出中温酰化、高温催化水解制备二醋酸纤维素的新工艺,打破了美国Eastman公司的产品垄断,成为中国首个符合药品管理法规的药用辅料产品。 3.建成了国内领先的口服渗透泵控释技术平台。以机械转盘上药片的数控定位和激光能量检测、控制、补偿等技术手段,自主开发出渗透泵片剂高速激光打孔机,完成了渗透泵控释制剂的产业化技术集成创新,建成了国内领先的口服渗透泵控释制剂制造平台。同时,开发出双层、三层、药物包覆型、单一组成型等多种不同类型的渗透泵制剂产品,渗透泵技术种类与数量均居国内首位。 该项目获得渗透泵技术发明专利7项,生产批文2件,药物临床试验批文7件。采用MOTS技术开发的立方立诺®(非洛地平缓释片II),是全球唯一非洛地平渗透泵控释制剂,2017年列入国家医保目录单列品种,每天约60万患者服用。近三年累计销售5.08亿片,终端销售收入10亿元,上缴税收1.5亿元,药品价格比进口药(波依定)每片低1.5元(降低43%),每年为国家节省医保开支2.5亿元,产生了显著的经济和社会效益,带动了该省高端制剂的发展和中国制药行业的科技进步。经安徽省药学会组织的专家组评议认为:“该项目渗透泵制剂配方技术开发处于国际领先水平,产业化技术国内领先”。
[成果] 1900010737 辽宁
TQ460.4 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2018
成果简介:该项目属于药学领域生物药剂学科,立足解决制约我国制剂行业提高难溶性创新药物成药性、发展高端制剂的瓶颈问题之一:新型药用辅料短缺问题。通过承担国家“九五”重点科技攻关项目,以环糊精为突破口,在国内首次成功研制了新型药用辅料羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD),随后研制了溶解性更好的磺丁基醚环糊精(SBE-β-CD),并对环糊精新辅料和聚合物等进行了深入研究。基于环糊精新辅料和包合技术来提高药物的成药性,促进新产品的研发,并建立了环糊精超分子给药系统的药物包合、释放机制的新理论和新方法。该项目累计获得新药证书4个、生产批件5个、临床研究批件3个、已授权国家发明专利11项;发表学术论文80篇,其中SCI收载40篇;主编专著《环糊精包合物技术获得辽宁省科学进步一等奖1项和河北省科技进步一等奖1项。 1.研制药用级环糊精新辅料。 该项目建立了药用级环糊精新辅料HP-β-CD和SBE-β-CD的制备新技术,产品收率高且杂质限度低,取代度均匀且范围窄,操作重现性好,无特殊条件及设备要求,为工业化大生产奠定了可靠的基础。研究开发的HP-β-CD多项质量指标高于最新美国药典标准,其中口服级和注射级HP-β-CD分别于2002年和2010年获得国家新药辅料证书,并制定了2015年版中国药典HP-β-CD的质量标准,成功实现产业化,SBE-β-CD也于2016年获得临床批件。 2.基于环糊精新辅料和新技术,研发新药 采用HP-β-CD,应用环糊精药物包合技术,提高了难溶性药物地高辛在水中的溶解度,成功开发了地高辛口服液,已取得新药证书并投入生产。丁苯酞是我国自主研发治疗脑卒中的1.1类创新药,性状为油状物,传统技术无法制成注射液,先前上市的只有口服软胶囊剂。该项目基于HP-β-CD新辅料将丁苯酞溶解度提高105倍,研制了丁苯酞氣化钠注射液,已于2010年获得生产批文,投产到2017年底销售总额达47.16亿元,利润21.38亿元。应用β-CD包合碘,制备了西地碘含片,显著增加碘的稳定性,掩盖碘的不良嗅味,取得新药证书并投入生产。 创新性地将环糊精包合技术与渗透泵控释技术联合起来制备难溶性药物的新制剂,克服了普通制剂中难溶性药物载药量低、释放不完全且制剂间释放差异性大的问题。合成了环糊精-表氯醇聚合物、环糊精-透明质酸共聚物等新载体材料,并将其应用于注射和口服制剂的研发,明显降低了环糊精注射的肾毒性,提高了药物肿瘤传递的靶向性和口服吸收效率。 3.建立环糊精药物包合机制的新理论、新方法 以环糊精新辅料为研究对象,发展了表征超分子释药、解离动力学的高效液相色谱理论和高通量测定方法:首次将亲和色谱技术应用于环糊精包合与释药机制的研究,实现了超分子解离动力学的低成本、快速测定;采用分子动态模拟技术模拟环糊精的包合过程,揭示环糊精改善难溶性药物和不稳定药物的机制:利用质谱与色谱联用技术,建立了HP-β-CD取代度分布的定量分析方法。
[成果] 1800170042 浙江
TQ460.6 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2018
成果简介:非布司他2009年在美国上市,国内至今未批准进口。文献报道的合成方法较多,但因①非布司他存在多晶现象型,相对稳定的A晶制备困难,产业化难;②合成工艺使用氰化钾、氢化钠等剧毒和易燃易爆原料,过程需高压氢化和柱层析分离,收率仅9-10%,产业化难;③原料混晶导致制剂的稳定性差,留样过程中制剂溶出度降低20-25%。因此原料和制剂的产业化难。该项目在国内率先突破了上述制约产业化的关键技术难题,实现了原料药及片剂的产业化,于2013年获国内首家批准上市。主要技术创新如下: 1.发明了非原料稳定单一A晶的制备技术,得到晶型纯度达99%以上、单杂低于0.1%(ICH鉴定阈值0.2%)。 2.开发了一条全新的绿色环保合成路线,收率约20%,提高约10个百分点,实现产业化。 3.通过系统性工艺的革新,发明了分离纯化新技术,替代了柱层析工艺,绿色环保。该技术实现了原料药不需要粉碎技术直接得到粒径D50=16-25μm,(该指标为合格制剂的必要条件)发明专利ZL201310409030.3。 4.通过系统性的工艺技术创新,实现制剂产品溶出曲线与原研高度一致,产品有效期长达4年,其中4年稳定性考察过程溶出度降低(0-3%)。 获得国家科技重大专项“重大新药创制”、国家发改委及省市科技项目5项、新药证书3份、注册批件11份,论文4篇。项目核心技术已申请发明专利8项,其中6项已授权,另外2项处于实审阶段。该项目已通过大规模的多中心临床试验,治疗24周后使患者血尿酸水平降至360μmol/l的比例达到65%,疗效非常显著。 以王广基院士为组长的专家组对项目的评价如下:该项目攻克了国外技术壁垒,填补了国内市场空白,关键技术达到国内领先,国际先进水平。产品质量标准高于国内外同类产品;取得了较显著的经济效益和社会效益。整体技术在杭州朱养心药业有限公司、杭州华东医药集团新药研究院有限公司、杭州中美华东制药有限公司共同开发研究,由杭州朱养心药业有限公司负责推广应用。于2013年建成原料年产2吨、制剂年产3亿粒(片)生产线。近三年非布司他制剂新增销售收入2.1亿元,获得浙江省人民医院等反馈的用户使用报告13份。该药品2017年纳入乙类医保目录,该项目的实施,为广大患者提供了安全有效、质优价廉的药品,节省医疗支出约6亿。
[成果] 1800130445 北京
TQ460.4 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2018
成果简介:1.研究目的:发展游离基新反应和新方法学研究,该项目通过开发和应用新型游离基反应,实现苯乙烯衍生物的高值转化,为药物绿色合成提供方便的中间体。 2.主要科学发现点: a)不饱和羧酸与环醚类的游离基偶联反应: 发现醋酸镍和醋酸锰催化的不饱和羧酸与环醚类的游离基脱羧偶联反应。环醚类化合物和许多开链醚类,都能很好地发生这种游离基历程的脱羧偶联反应。研究成果已经发表在Scientific Reports2014,4,7446.《化学通讯》在2015年第1期26页以《化学家发现新反应中的催化选择性》为题作了专门的报道。 b)苯乙烯衍生物能够与脂肪族醇反应一步合成双官能团化产物: 发现了芳基烯烃与脂肪族醇的催化偶联新反应。经一步反应得到双官能团β-羟基羰基复杂产物。研究成果发表在Scientific Reports2015,4,15250.中国化学会的会刊《化学通讯》在2015年第6期32页对王乃兴这项成果作了专门的报道。 c)苯乙烯衍生物能够与脂肪族酮反应一步合成双官能团化产物: 发现了在铜/锰双催化剂下端基苯乙烯与酮类的高选择性氧化偶联反应。报道了一种由三氟甲磺酸铜和氯化锰共催化的苯乙烯与酮类的高选择性氧化偶联反应。研究成果发表在Org.Lett.,2015,17,4460.中国化学会的会刊《化学通讯》在2015年第6期32页对这项成果作了专门的报道。 d)苯乙烯衍生物能够与脂肪腈反应一步合成双官能团化产物: 发现苯乙烯可以在无任何金属催化剂的条件下,一步得到可以用于药物中间体的双官能团化产物-酮腈类化合物。从物理化学角度,通过能垒数据,进一步揭示了该反应的历程。这个重要成果发表在Org.Lett.2016,18,5986.中国科学院网站对此进行了报道。中国化学会的会刊《化学通讯》在2017年第1期第42页对该项成果作了专门的报道。 3.成果产生的价值: 1)发展了具有很高科学水平和应用价值的新的游离基反应并证实了反应机理,科学价值较高。该项目发表多篇论文,列出的10篇他引71次,Su教授在 Chem.Rev(IF47.9).2017,117,8864中用一大篇幅评价了该项目第二篇文章工作。Lei教授在Chem.Rev.2017,117,9016中评价了该项目第一篇文章工作等。 2)这些新型游离基反应,不仅为游离基化学的发展做出了重要贡献,更为环境友好、原子经济性合成复杂化合物做出了突破性的进展。该项目新方法合成得到的产物能够用于发展药物合成。成果在天津渤化永利化工股份有限公司已经进行工业化放量。
[成果] 1800180424 上海
TQ460.6 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2018
成果简介:(一)项目背景:根据联合国艾滋病规划署和世界卫生组织的最新数据显示,全球艾滋病病毒感染者总计3670万人。其中,2016年新增180万人,相关死亡人数达100万人。中国也是艾滋病感染人数比较严重的国家之一。据国家卫生计生委疾病预防控制中心数据统计显示,2015年全国艾滋病发病50330例,死亡12755人,发病率3.6940/10万,死亡率0.9362/10万,各项指标再创新高。 全球抗艾滋病药物市场一直保持相对较快的增长速度。据统计,2016年抗HIV药物全球销售额为230.23亿美元,2011-2016年复合增速为8.4%,显著高于全球药物市场3.5%左右的平均增长率。中国2016年抗艾滋病毒药物市场总体规模(按照终端零售价计算)约为1.27亿美元,相较于2015年的0.8亿美元,市场增长率高达75%。 2016年8月,国务院印发的《“十三五”国家科技创新规划》国家重大专项一栏中单独提到了艾滋病等重大传染病的防治,强调了攻克艾滋病诊断、防治关键技术和产品开发的重要性,加强先进治疗药物的研发力度,以提高艾滋病临床治疗方案的有效性,把艾滋病控制在低流行水平。由此可见,中国政府对艾滋病临床治疗的重视力度。 上海科胜积极响应国家政策的号召,前期针对多种抗艾滋病药物进行了深入的市场调研后,选择开发拥有广阔市场前景的替诺福韦艾拉酚胺。 (二)主要技术创新内容:替诺福韦艾拉酚胺是一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂。临床数据显示,其具有很强的病毒清除能力,及更高的安全性和耐受性。已有4种含有替诺福韦艾拉酚胺的抗HIV复合药物先后被FDA批准上市,可见其未来巨大的市场容量和经济价值。 替诺福韦艾拉酚胺的原研化合物专利路线较长、操作较为繁琐、且成本较高,工业化生产难度较大。因此,该项目旨在开发出一条适合于工业化生产的制备新工艺,以满足市场对其日益扩增的原料药需求。该新工艺相较于现有技术,反应路径较短、成本较低、工艺安全性高且操作性强、三废处理压力较小、对环境友好,且产品质量符合USDMF和EDMF质量标准的要求。 (三)主要技术指标:有关物质(HPLC):单个已知杂质≤0.15%、其它单个未知杂质≤0.10%、总杂≤0.50%;产品纯度(HPLC)≥99.5% (四)推广应用情况及取得的经济效益:该项目已成功完成3批车间中试试生产,并获得合格的产品,且已成功进入销售阶段,市场反馈良好,已为公司带来超过200万的收入。为进一步提高该产品的市场占有率,公司制定了全面、切实可行的市场扩展策略和销售策略,并希望借助于母公司强大的客户群和成果转化实力,共同推进该产品未来的市场销售工作。 (五)社会效益:该项目旨在开发出高质量的国产仿制药,为患者带来更多治疗选择的同时,也降低其治疗费用,进而减轻整个家庭的经济负担。
[成果] 1800290013 吉林
TQ460.6 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2018
成果简介:红景天是景天科(Crassulaceae)红景天属RhodiolacrenulataHook.f.etThoms植物,被誉为“高原红景天”,主要有效成分是红景天苷(salidroside)和苷元酪醇(tyrosol),具有抗缺氧、抗衰老、抗病毒、抗疲劳、抗肿瘤、增强免疫力等作用。由于过度采挖,野生红景天资源日益枯竭。提高红景天苷含量或另辟它径的方法,主要有愈伤组织悬浮培养法、化学合成法和微生物转化法等方法,其中微生物转化法发酵条件温和、周期短、颇有应用前景。该项目组成员通过生物转化技术将传统中药红景天及药用真菌的优势有机的结合于一体,分别将具有较高酪醇合成能力及较高苷合成能力的两株转化菌作为亲本,通过原生质体融合达到相关基因重组,筛选出红景天有效成分转化率更高的菌株。 该项目以红景天粉末为发酵基质,红景天苷含量为指标,筛选益生菌进行微生物发酵,筛选出红景天有效成分转化率更高的菌株,分别将具有较高酪醇合成能力及较高苷合成能力的两株转化菌作为亲本,通过原生质体融合达到相关基因重组,实现了增加红景天中主要活性成分红景天苷的含量。 采用薄层色谱鉴别法、高效液相色谱法等研究方法,完成红景天中红景天苷和总酪醇含量转化前后对比,确定红景天生物转化的发酵工艺;完成转化后红景天苷的质量标准评价研究;制定红景天药性菌质质量标。 通过动物试验考察了其抗疲劳的功效、并进行了安全性评价研究。 研究成果由项目负责人在国内外权威学术刊物上发表5篇论文、SCI论文1篇、中文核心期刊论文3篇、省级期刊论文1篇。 该研究通过微生物转化菌株间原生质体融合构建了红景天苷高产菌株,红景天苷和总有效成分转化率比目前报道有大幅度的提高,并使为需要多步骤合成次级代谢产物途经的微生物转化提供了科学依据和理论基础。 该项目采用的微生物固态发酵方式设备简单、操作简便、成本低、产量高。经初步测算,扣除发酵生产成本,微生物转化法盈亏平衡点在红景天苷提高15%左右。由于红景天苷的合成需要两种以上的酶,通过双菌株混合液态发酵,酶作用的互补协同,预期使红景天苷含量将进一步提高。
[成果] 1800180113 上海
TQ460.6 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2018
成果简介:该项目属生物化工领域。甾体药物临床用药有300多种,在消炎、生育、避孕、抗肿瘤及危重病人抢救等方面为刚需用药,销售额约占医药总额的10%。传统甾体药物主要依赖于半合成法生产,从原料到产品转化过程冗长复杂,涉及重金属和危险化学品的大量使用,收率低、污染重、生产成本高。如何推动甾体制药工业向绿色制造转变一直是该行业的重大需求。利用生物催化转化技术革新甾体药物合成路线,被认为是解决问题的最佳途径。该项目针对甾醇转化这一基础工业体系,创建了一系列具有自主知识产权的甾体催化转化微生物细胞工厂,极大推动了中国甾体制药工业的绿色升级改造。该项目包括以下3个发明点: 1、通过对甾体微生物代谢复杂机制的解析以及该团队已有酶库(2000余种)的挖掘,获得了大量可催化甾体化合物的酶,进而通过定向进化、电子传递耦合体系重构等酶工程技术,创建了一系列具有高效区域选择性和立体选择性的生物催化剂;在此基础上,创制了3种全细胞生物催化剂,可分别催化C1,2-脱氢反应、C9-羟基化和C17-酮基不对称还原反应,一次性转化率高于95%,成功应用于地塞米松、睾酮、宝丹酮等产品的生产,技术达国际先进。 2、针对甾醇微生物转化副产物多、母核降解严重等共性难题,建立了针对工业微生物的靶向性基因编辑平台,发明了获得目标产物选择性高和母核降解率低的细胞改造方法,通过对甾醇代谢途径的改造以及外源关键酶基因的引入,创建了可以高选择性生产雄甾烯酮、C22羟基孕甾及A/B环降解物等三大系列产物的人工代谢途径,并因而创建了可以分别生产这些产物的高选择性且低降解率的细胞工厂。该技术可以全面取代传统的“皂素-双烯”工业体系,能够用于几乎所有临床甾体药物的生产,达到了国际领先水平。 3、针对甾体不溶于水而转化效率低的难题,基于对微生物细胞壁在甾醇摄取转化过程中作用的揭示,发明了针对细胞壁的改造技术以及细胞膜定位关键酶的强化技术,使细胞对甾醇的摄取转化效率提高了2.5倍以上;在过程工程层面,针对甾醇生物转化特点革新了油/水乳化反应体系,发明了“培养+转化”两段式工艺和“环糊精-静息细胞”全新水相转化体系,底物甾醇的水相投料浓度达到了50g/l以上(以往为20-30g/l),转化率达95%以上,达到国际先进水平。 该项目获得了12项授权发明专利,另有5项发明专利处于实审阶段,包括2项国际专利,其中1项已申请覆盖中国、美国、欧洲和日本等国家。发表相关SCI论文20余篇,他引300余次。该项目已在甾体制药龙头企业实现了产业化应用,据不完全统计,近3年新增产值25.3亿元,新增利润3.3亿元,新增税收1.4亿元,出口创汇近1.4亿美元。该项目的推广应用极大推动了中国甾体制药工业的绿色升级改造,不仅提升了中国甾体制药行业的国际竞争力,而且“甾醇”对“皂素”的替代可解决严重的环境污染问题,具有巨大的社会效益。
[成果] 1800250337 山东
TQ460.6 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2018
成果简介:该项目属降脂减重药物奥利司他的研究与开发领域。 据WHO统计,全球超重者达23亿人,肥胖人数达7亿人。肥胖症是心血管、糖尿病、慢性肾病、多种癌症和一系列骨骼肌肉病等的诱因。由于影响面大并涉及全民健康,为此《国家中长期科学技术发展纲要》将“疾病防治中心前移,疾病危险因素早期干预和综合治疗关键技术与方案”列为优先发展主题。 1978年日本科学家Umezama提出了脂肪酶抑制剂的概念。依据该概念与特殊的作用机理,国际上Roche公司、Biocon公司等相继开发了通用名为“奥利司他”的药品。它是唯一不作用于中枢神经系统、不进入血液循环系统的减肥药,具有预防三高、心脑血管、糖尿病的特点,成为世界上唯一被美国FDA、欧盟EMA和中国CFDA批准的OTC减肥药。 据不完全统计,中国18岁及以上居民超重率达30.1%,肥胖率达11.9%,迫切需要开发拥有自主知识产权的奥利司他类减肥药的全新制备体系并实现规模产业化。依据脂肪酶抑制剂减肥机制国际上生物发酵法生产该药几个公司,在构建制备体系的三大方面均存在共性缺陷的现状,在国家科技支撑计划和国家自然基金等支持下,构建了基于基因工程菌株的奥利司他新制备体系并实现产业化,主要创新点如下: 一、国际上首次克隆了负责生物合成利普司他汀的基因簇,阐释了在毒三素链霉菌中利普司他汀的生物合成过程,利用基因工程技术构建的改性生产菌种,发酵单位由7g/L提高到18g/L,提高了157%;主要工艺杂质RRT0.96由0.5%降至0.3%,降低了40%。 二、系统研究了杂质谱归属及其产生机制,为有效降低杂质含量,确定生产工艺方案提供了理论依据;在对中间体进行溶解度分子动力学模拟的基础上,开发了多级逆流萃取技术,解决了副产物难以分离与收率低和生产周期长成本高的难题;开发了奥利司他混合溶剂结晶体系和分段梯度结晶技术,使纯度达到99.9%,最大单杂由0.18%降低到0.05%。 三、开发了具有分子自组装功能的三相溶剂混合体系并创新集成了适用于奥利司他的超临界流体干燥技术,解决了片剂生产中极易出现的转晶和粘冲难题;开发了流化床熔融底喷包覆技术,解决了胶囊生产中因奥利司他熔化而导致的粘胶囊充填杆的难题。两者显著提高了奥利司他的稳定性和溶出度。 该项目实现了基于基因工程菌株构建奥利司他新制备体系的产业化关键技术与应用,整体技术达国际先进水平。基于上述创新成果,形成年产原料50吨,制剂5亿粒/片的生产能力,近3年新增销售收入11.4亿元,新增利税2.7亿元。 获国家发明专利16件、国家新药证书1件,生产批件4件,拥有完全自主知识产权。药品价格仅为国际同类产品的二分之一左右,具有良好的国际市场竞争力。建立的国家标准,引领了行业技术水平的提升。 以科学安全的降脂减重疗效有效地遏制减肥药市场良莠不齐的局面。项目的实施与产业化,有力的推动了中国该领域的科学技术进步。 “基于基因工程菌株构建奥利司他新制备体系的产业化关键技术与应用”的核心技术2015年获第十七届中国专利金奖。
[成果] 1800130302 北京
TQ460.6 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2018
成果简介:研究目的: 作为国家定点的麻醉药品生产企业,公司自成立之初,就对麻醉镇痛镇咳药品工艺研究、改进、标准制定做出了主要贡献。首先疼痛是许多疾病特别是癌症患者的一种常见症状。剧烈疼痛不仅使病人感到痛苦,还会引起血压降低,呼吸衰竭,甚至导致休克等严重症状。镇痛药是一类对中枢有选择性抑制作用,使疼痛减轻或者消除的药物。咳嗽是一种常见症状,轻微的咳嗽一般不需服用止咳药;强烈而频繁的咳嗽,尤其是干咳,可影响休息和睡眠,甚至使病情加重而引起其他并发症,需要在针对病因治疗的同时加用止咳化痰药。该公司在麻醉药品生产中占据定点生产优势,因此,公司积极研究和开发高效、低毒、低成瘾并且实用价格低廉的的镇痛镇咳药物,丰富国内市场,为消费者提供更多质量和疗效优选的品种。 主要技术创新点: 1、运用吗啡为起始原料经半合成与全合成成功开发重酒石酸氢可酮原料药、盐酸替利定原料药的合成工艺路线,并实现两个品种的产业化生产。 2、 率先开展各品种处方工艺筛选及优化,完成了氨酚氢可酮片的处方及工艺开发,并实现产业化生产;完成了盐酸替利定口服溶液的处方及工艺研究开发,实现盐酸替利定口服溶液产业化生产;完成了运用罂粟果提取物粉制备复方甘草片工艺研究,并在中央所指导下,发现了复方甘草片质量标准中含量测定新方法。 成果产生的价值: 1、重酒石酸氢可酮实现产业化生产,并取得新药证书。氨酚氢可酮片剂于2012年4月取得药品注册证书,氨酚氢可酮片为国家定量生产品种,且该公司国内独家生产品种,市场供不应求,近年来销售逐年递增。 2、盐酸替利定原料及制剂均实现产业化生产,并均取得新药证书,盐酸替利定口服溶液的研制成功,填补了中国国内麻醉镇痛药领域的一个空白,丰富中国麻醉镇痛药市场品种,提高中国麻醉镇痛药质量,更有力的为中国国民健康生活服务。作为一种较好的镇痛药,近年来经济效益逐年递增,后期具有很大的预期经济效益。 3、在1997-1998年期间,北京中顺制药厂完成了“模拟阿片粉”生产工艺等研究,该项成果证明使用粉状混合物生产工艺简单,损耗少,成品主要成分含量符合标准,无需制定5%主要成分模拟试验质量控制标准;其次在中央药检所(中国食品药品检定研究院前身)的指导下,确定最终质量标准,现所用的质量标准采用固相萃取柱提取制备供试液,此方法较原方法省时,简便,测定结果可靠,同时可测定另一种成分含量。
[成果] 1800110346 浙江
TQ460.6 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2017
成果简介:醋酸群勃龙以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮(简称4,9物)为原料,通过醚化、还原、水解、脱氢和乙酰化等反应制得,工艺合理可行。具有产品收率高、质量好、生产成本低和操作简单等特点。在脱氢反应的溶剂选择上有创新。 项目经浙江省化工产品检测站有限公司检测,各项指标均符合企业标准Q/XJY23-2016。
[成果] 1700550366 湖北
TQ460.6 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2017
成果简介:细辛脑氯化钠注射液具备广阔的市场应用前景。国内有批文的生产厂家只有两家,且只有该公司启动了生产,该公司于2006年取得细辛脑氯化钠注射液批文。2014年中试生产该产品时,存在以下一些问题,细辛脑含量均匀性较差,灭菌后细辛脑含量下降多,有关物质项目虽符合标准,但测得值较高,且产品成品率较低,当时中试批量为1.2万瓶和2.6万瓶,灯检合格率只有95.8%,成品率只有88.0%。为此,公司特立该项目,探寻一种新的工艺,提高产品质量、提高成品率。
[成果] 1700440348 浙江
TQ460.6 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2017
成果简介:西司他丁是第一个应用于临床的肾脱氢二肽酶(DPH-I)抑制剂。亚胺培南(Imipenem)与西司他丁钠以1:1比例制成的复合剂泰能(Tienam)为第一个获得临床应用的碳青霉烯类抗生素品种,是抗重症感染的首选药物和全球畅销药之一。西司他丁制备过程中涉及到三个重要的中间体,即S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸(S-(+)-DMCPA);7-溴(氯)-2-氧代庚酸和L-半胱氨酸,其中S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸是合成西司他丁最为关键的手性中间体。项目研究开发了以化学合成的外消旋体2,2-二甲基环丙烷甲酸乙酯为底物、通过生物拆分方法制备西司他丁关键手性中间体(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸新技术,以及(R)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸外消旋化技术,实现了拆分底物利用率的最大化。通过将化学合成与手性生物催化技术的耦合和技术集成,建立了一条得率高、生产过程环境友好的制备西司他丁关键手性中间体(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸的绿色合成工艺路线。2,2-二甲基环丙烷甲酸乙酯外消旋体的合成收率达73.6%;生物拆分所得产物(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸的e.e.值大于99%,产率为45.6%。已实现西司他丁重要手性中间体(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸的工业化生产。项目在生物催化剂开发和生物拆分技术上有创新,已获发明专利3项。
[成果] 1800010082 江苏
TQ460.6 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2017
成果简介:该项目属于生物技术与医药领域,项目采用连续离交色谱(ISEP)及膜分离技术制备符合欧洲药典标准高纯度的硫酸奈替米星,产品纯度大于99%,填补国内外在氨基糖苷类抗生素分离纯化的技术空白,并通过东南大学专利技术“聚乙二醇-磷脂酰胺聚合物或它的药用酸加成盐及在制药中的应用”开发新型高纯度硫酸奈替米星脂质体制剂,可明显降低氨基糖苷类抗生素的耳毒性和副作用并提高疗效,具有积极的社会意义和市场价值。国内外均采用固定床分离工艺对硫酸奈替米星进行分离纯化,自动化程度低,产品纯度不高。采用连续离交色谱分离(ISEP)技术分离纯化硫酸奈替米星在国内外都是空白,该技术可以整合离交和色谱分离步骤,实现全自动化、程序化操作控制,保证连续稳定生产,系统匹配性强,可以显著的减少树脂的用量,提高树脂的利用效率,并且减少水和酸碱化学品的耗量,大幅度降低运行成本和减少污水排放量,可以同时去除或者分离具有不同特性的物质,将复杂的工艺简单化,得到的产品纯度高,工艺收率明显提高。利用“聚乙二醇-磷脂酰胺聚合物或它的药用酸加成盐及在制药中的应用”的专利技术开发抗感染药物硫酸奈替米星的脂质体制剂,是国内外首创剂型。相比于已上市的剂型普通注射剂,该制剂具有毒副反应低,疗效好的优势。该项目的实施能填补国内外在氨基糖苷类抗生素分离纯化的技术空白,技术可以进一步应用于与硫酸奈替米星同为氨基糖苷类抗生素的产品,主要有硫酸核糖霉素、硫酸西索米星、硫酸庆大霉素、硫酸小诺霉素、硫酸丁胺卡那霉素、硫酸异帕米星和硫酸依替米星等,只要通过技术应用开发适合相关产品的工艺,即可提高实现产品纯度和收率,降低废水排放,提高产品的市场竞争优势,为推动中国医药业技术进步做出贡献。该项目连续色谱分离技术制备高纯度硫酸奈替米星的产业化研究已完实现年产10吨符合欧洲药典标准的高纯度硫酸奈替米星生产规模,并通过欧洲和中国2010版GMP双重认证,实现在欧洲十二国以上进行药品DMF文件注册,高端市场占有率达到80%以上。项目拥有2件发明授权专利,1件发明受理、进入公开状态。
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