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[成果] 1700460132 福建
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2017
成果简介:课题来源与背景:该成果针对现有商业化PEG药物产品中官能化聚乙二醇产品的不足,开发具有自主知识产权的单一官能化支化聚乙二醇产品,提升企业的自主创新能力和科技成果转化能力。用于对药物或药物载体进行聚乙二醇化,实现对于肝炎、糖尿病、癌症、类风湿等重大疾病治疗药物的改性,具有延长循环时间、降低毒副作用等点石成金的效果。技术原理及性能指标:项目技术的基本原理是阴离子活性聚合组合技术,还结合了组合保护技术、修饰取代率控制技术、分离纯化等专有技术。产品质量高,分子量控制精确、规格齐全(2 kDa-40 kDa)、分子量分布窄、官能团修饰率高、纯度高。技术的创造性与先进性:该技术开发新型单一官能化支化聚乙二醇结构,产品含三条聚乙二醇链,包括两条被封端的对称支链和一条具有活性基团末端的主链:结构对称性好,用于修饰药物时有利于提供修饰产物的质量和;此外,该产品的支化结构使其进行药物修饰时可以赋予一层伞形保护,有效地抑制药物在体内的酶解或降解,从而在提高血液循环半衰期的同时维持较好的药物活性保持度;该产品仅在聚乙二醇主链末端设置唯一的功能性基团,使其远离支化中心,降低修饰药物时的反应位阻,提高药物修饰效率。该成果技术水平国际领先,系属世界首创,能避开国外相关聚乙二醇修饰药物的专利壁垒,有利于药企客户开发自主创新药物,有利于打破二十多年来国外长效药基本垄断市场的格局,促进进口替代。技术的成熟程度,适用范围和安全性:项目技术成熟,同原材料深度纯化技术、产品复合纯化技术等专有技术共同构成该公司官能化聚乙二醇技术平台,可普遍适用于单一官能化支化聚乙二醇的制备合成,通用性强。该项目技术反应条件温和,生产安全,步骤简单,有机溶剂用量少,绿色环保。应用情况及存在的问题:该成果已在实际生产中进行应用,应用情况稳定,已建立中试生产工艺流程,基本实现规模化生产,并已形成销售,产生了一定的经济效益。项目技术产品的生产工艺简便,对生产设备的精密度、工艺控制点的监控度要求高。
[成果] 1700370194 江西
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:江西国药有限责任公司鉴于盐酸林可霉素低B生产工艺总收率偏低,且不能生产更低B组分(1.0%以下)及单杂符合最新EP标准的成品,为此2012年公司组织有关人员对盐酸林可霉素降B工艺进行摸索试验,根据盐酸林可霉素A、B组分的特性,拟选用大孔吸附树脂降B工艺线路:盐酸林可霉素A组分、B组分官能团不同,林可霉素B组分及各种单杂极性强于林可霉素A组分,在树脂吸附时A组分极性较弱被弱极性的树脂吸附,而大部分极性强的B组分及其他单杂不被树脂吸附,然后使用极性强的洗涤剂对饱和吸附的树脂进行洗涤,洗去树脂中残余的B组分及单杂,继续降低盐酸林可霉素B组分和单杂,并最终通过极性弱的洗脱剂将林可霉素A组分从树脂中洗脱,并通过浓缩结晶等精制工艺,得到质量稳定、符合客户要求的高规格的低单杂的盐酸林可霉素低B产品。此树脂吸附降B工艺在成熟后将代替公司原有的萃取反萃取盐酸林可霉素提取生产工艺,用于生产盐酸林可霉素低B产品(2.0%以下)及更低B组分产品(1.0%或0.5%以下),且各项单杂水平符合EP标准。 该工艺为提升盐酸林可霉素发展后劲及拓展海外低B市场的需要而开发,用于盐酸林可霉素生产流程中低B生产岗位代替原有的萃取反萃取工艺,此新工艺涉及的生产场所平面布局、生产设备、生产员工有所变动,但不影响其它盐酸林可霉素生产流程,涉及的成品及半成品质量标准、分析方法均无改变。 2013该品种进入产业化生产阶段,可以生产盐酸林可霉素B组分2.0%、1.0%、0.5%以下的三种高规格低B盐酸林可霉素成品,其成品质量符合美国USP药典标准和欧盟EP药典标准,根据公司盐酸林可霉素生产规模,达到年生产120吨盐酸林可霉素低B产品的要求,年销售量在61640十亿,企业的销售收入在2967.11万元人民币。
[成果] 1700370004 江西
[R28, TQ46] 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:该项目涉及中药制药领域,具体涉及一种裸花紫珠总黄酮提取的方法。该项目主要发明点:将裸花紫珠药材粉碎,再加入乙醇水溶液,乙醇水溶液的加入量为裸花紫珠药材重量的12~14倍,浸泡20~40分钟,采用微波进行提取,控制微波的辐射功率密度为15~30W/g,辐照时间150~180秒,乙醇水溶液温度控制在沸点以下,然后密封室温冷却,重复微波提取和冷却步骤4~6次,所得提取液经截留分子量2000的中空纤维素膜超滤,滤出液经陶瓷膜过滤,将过滤液浓缩后加热至干,得到总黄酮产品。该项目的新颖性和创造性在于首次采用微波辐射提取+中空纤维膜超滤+陶瓷膜过滤联用制备裸花紫珠总黄酮。该项目的先进性在于与现有技术相比,采用该技术提高了裸花紫珠总黄酮提取得率和有效成分含量,还降低了生产能耗,无污染。该项目的成熟性在于专利技术已应用于生产,并产生了经济和社会效益。该项目从2014年1月开始在项目申报公司进行自行应用,项目实施后产品新增销售额超过5000万元,另外因保障产品质量、减少药材资源浪费、节能减排等还带来了很多间接经济效益和社会效益。该项目的应用提升中药有效部位提取技术,通过技术示范可以推动中药提取技术发展。
[成果] 1700050174 浙江
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:利奈唑胺为人工合成的第一个唑烷酮类抗生素,2000年获得美国FDA批准,用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染。2011年全球销售额为12.83亿美金,2013年全球销售额为13.53亿美金。尽管售价昂贵(每片470元人民币),但仅在中国上市前3年,利奈唑胺销售额成倍增长,市场前景非常可观。项目产品以吗啉和3,4-二氟硝基苯为起始原料经取代、还原、N-保护制备N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺,进而与由S-环氧氯丙烷和对氧苯甲醛制得的亚胺醇缩合,再经水解、乙酰化制得。
[成果] 1700260058 安徽
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:安徽金泉生物科技股份有限公司(原名安庆金泉药业有限公司)始创于2005年,公司占地面积八十余亩,其中建筑面积达22000多平米。是一家以研发、生产、销售为一体的民营科技企业。总资产5000余万元,注册资本1600万元,职工120人,2015年实现年销售收入5200余万元,利税800余万元,取得较好社会效益和经济效益,2015年6月10日成为新三板挂牌上市的国家高新技术企业。主要产品是降血脂新药阿托伐他汀钙(商品名为立普托)及镇痛抗炎依度托酸的中间体。阿伐他汀钙是国内外降血脂药品中适应性最广、剂量最低、疗效最好的药品。依托度酸是一种非甾体抗炎药,具有口服给药吸收性好,无明显的首关效应等特点,全身生物利用度达到80%以上。随着全球对阿伐他汀钙产品近年来需求量的逐渐放大,作为重要的中间体供应商之一,该公司产品中的M4,通过公司研发中心的刻苦攻关,研发了一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺(专利号:ZL201110168082.7),不断调整生产工艺,改进加工技术,使得产品的品质、成本均在同行中占有可控水平,具有较高的话语权和领先性,得到了多家国际大公司的首肯,已经成为了名符其实的国际知名大品牌,该产品一直以优良的品质和优惠的价格以及优质的售后服务,深受美国、英国、德国、瑞士、波兰、以色列、印度和日本等国大型药企的好评,成为许多国际大药企指定免检产品,建立了较为稳定的合作关系。2015年公司销售近200吨,占比约为全国总量的53%,2016年预计可达55%以上的份额,具有良好的市场前景和较高的盈利空间.该项专利生产的产品所属于《国家重点支持的高新技术领域》第二大类生物与新医药技术(三)化学药第二类心脑血管疾病治疗药物。该产品与同类产品所具备的竞争优势在于:工艺改进以金属钠取代以前的氢化钠,金属钠在煤油中可以保存很长时间,而氢化钠原料容易吸收空气中的水分实效,原料不易保存。金属钠熔点比较低,可以在热甲苯中融化和在搅拌下分散,碱性更强,反应的转化率更高。采用先进的分子蒸馏进行减压蒸馏,产品的颜色几乎为无色,含量高达98%以上。该公司生产的阿伐他汀钙母核M4产品,经过国内浙江宏元药业有限公司、安徽美诺华药物化学有限公司、南京欧信医药技术有限公司以及国外客TARO PHARMACEUTICAL INDUSTRIES,CADCHEM LABORATORIES LTD,MSN LABORATORIES LTD等大型药企的多年使用,产品品质稳定,价格适中而深受信任,并为使用厂商创造了可观的经济效益,仅安徽美诺华药物化学有限公司、南京欧信医药技术有限公司两家单项产品使用效益就达100万元。阿伐他汀钙母核M4,2015年实现产值1500万元、利税近305万元,单项产品产值、利润均占公司七项产品总产值30%左右,取得了较好的经济效益。2010年11月公司已申报阿伐他汀钙母核M4前端中间体研发的专利技术,并于2012年11月21日获得国家知识产权局专利授权,发明专利名称为(2R)-(1,4-二氧六环-2-基)-N-甲基甲氨盐酸盐的合成工艺,专利号为ZL201010532523.2。
[成果] 1700190190 海南
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:该组合物中的药物活性成分为克林霉素磷酸酯6~30重量份、林可霉素0.1~1重量份、氯化钠1~2重量份,辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液5~20重量份;该克林霉素磷酸酯为晶体化合物,所述的晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。经过系统的稳定性试验证实,采用该晶体化合物制备的药物组合物,稳定性能高,复溶性好的效果,非常适用于制备药物组合物。该发明的药物组合物,由于其配方简单、从而大大提高了克林霉素磷酸酯的用药安全性。
[成果] 1700370210 江西
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:该项目产品2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯是治疗丙型肝炎药物索非布韦(Sofosbuvir)的关键中间体,主要用于合成索非布韦(Sofosbuvir),属于生物与新医药技术领域,是国家重点扶持的领域。 该项目以异维生素C为起始原料,用丙酮做反应溶剂,用2,2-二甲氧基丙烷保护2个羟基,再依次用双氧水和次氯酸钠溶液进行氧化,得到(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛,再和Wittig试剂2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯反应,产品通过高真空蒸馏得到(2E)-3-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-甲基-2-丙烯酸乙酯,之后再通过高锰酸钠溶液在碱性条件下氧化得到目标产物。 该项目通过自主研发及优化放大生产,攻克了2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯生产中的关键技术难题,顺利完成中试生产,现已进入批量生产阶段,该项目车间生产能力达到了100吨/年,年产值约9000万元。该项目在2014年10月顺利通过了江西省科技厅的鉴定验收,与会专家一致认为该项目工艺技术达到了国内领先水平。通过与国内外同类竞争产品比较,该项目生产技术水平先进,产品性能处于国内外同类产品领先水平,并且生产成本较低,销售价格处适中,具有较强的竞争优势。 2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯的市场及客户主要是国内大型医药化工生产企业,该公司为专业的集药物中间体的研发、生产与销售于一体的企业,公司管理理念先进,管理体系规范、健全,拥有强大营销策划团队,该项目产品主要和重庆博腾制药科技股份有限公司签订了长期合作订单,已与国外部分客户进行了洽谈并签订了订单,市场前景非常广阔。
[成果] 1600600999 湖北
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:该项目针对行业和企业迫切需要解决的关键技术和共性技术,由湖北省丹江口开泰激素有限责任公司牵头,联合武汉工程大学提出湖北省重大科技项目立项建议,组成产学研联合体,共同实施。以企业现有装备和工程技术人员为项目研发基础,以大学的专家教授为项目技术研发骨干,成立项目联合开发、攻关小组,建立产学研的联合开发机制。2013年该项目列入湖北省重大科技创新计划科技成果转化类项目。
[成果] 1700370198 江西
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:技术领域: 该项目属于《国家重点支持的高新技术领域》:生物与新医药技术-(三)化学药-2、心脑血管疾病治疗药物-抗高血压药物。主要科技内容: 该项目主要对新型抗高血压药坎地沙坦酯的合成技术、质量控制技术等进行研究,自主开发了创新的工艺路线,实现了产业化生产。项目以坎地沙坦甲酯为起始物料,先经烃化反应得到三苯基坎地沙坦甲酯,再水解得到关键中间体三苯基坎地沙坦,然后缩合、脱保护基、精制反应得到高纯度的坎地沙坦酯。关键技术为:采用自主研发的先烃化后水解的合成路线制备关键中间体三苯基坎地沙坦。可避免现有技术中产生大量双三苯基坎地沙坦杂质的不足,提高了反应转化率及收率,减少了后续精制步骤,简化了操作程序。缩合反应中创新性的加入独特的含卤素催化剂A及相转移催化剂B,提高了反应速率和转化率,显著降低了生产周期。以特定比例的甲醇、甲苯、水替代脱保护基反应中使用的酸,过程易控制,反应温和,收率高,解决了原工艺反应剧烈,副反应多等问题。且甲醇和甲苯易回收,环境友好。技术经济指标: 该品为白色结晶性粉末,五步反应总收率77%,纯度大于99.9%,最大未知单杂小于0.05%,企业标准高于欧洲药典及美国药典标准要求。坎地沙坦酯生产成本328.1万元/吨,市售均价793.3万元/吨,净利润301.5万元/吨,税收95.2万元/吨,产品利润高。促进行业科技进步及应用推广情况: 该项目的实施颠覆了传统坎地沙坦酯的技术路线,突破了国内外坎地沙坦酯的技术瓶颈,提高了坎地沙坦酯原料药的质量,降低了其生产成本,有力的改善了国民用药安全性及用药成本。 该项目技术成熟,工艺合理,产品已在该公司产业化生产,主要销往欧洲、韩国、日本及东南亚市场。新建的生产线通过了欧洲药品质量管理局的GMP审计,获得了CEP证书;及中国GMP的现场审计,获颁出口欧盟原料药证明文件。近三年共生产和销售坎地沙坦酯30吨,实现销售收入2.38亿元,出口创汇3405万美元,净利润9044万元,税收2856万元。项目经济效益和社会效益显著。
[成果] 1700370196 江西
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:该项目属于生物医药领域,项目开发了一条维生素B1的绿色制备工艺。摒弃了钠代产物与硫酸二甲酯、苯胺等高毒物质以及价格较高的盐酸乙脒反应的合成路线,采用丙烯腈为原料,经氨基化、甲酰化得到钠代产物,钠代产物与氯化铵、乙腈等在特定条件下合成甲酰胺甲基嘧啶,再经过水解反应得到维生素B1中间体2-甲基-4-氨基-5-(氨基甲基)嘧啶。同时改进了α-氯代-α-乙酰-γ-丁内酯的制备方法,利用可循环使用的固体酸催化剂催化水解获得另一中间体氯代乙酰丙醇。另外将硫代硫胺氧化液在酸性条件下与氯化钙反应,利用NH4HCO3等离子交换来去除杂质离子,得到盐酸硫胺产品,开发了盐酸硫胺的合成新工艺。 新工艺具有反应条件温和、产品收率高、三废排放量减少等特点,相关技术已申请国家发明专利3项,其中2项已授权。项目产品经江西出入境检验检疫局景德镇陶瓷检测中心检测,含量、pH、水分等各项指标符合欧洲药典(EP7.0)标准。经用户使用,反映良好,采用该工艺规模化生产可降低维生素B1生产成本,增强产品竞争力,另外项目的绿色化工技术应用研究,形成了该类药物的共性关键技术,将推动江西省医药行业的强化改造,促进化工产业的快速、可持续发展,符合国家的政策及市场导向,符合行业的发展趋势,符合企业的发展方向和切身利益,能够产生明显的经济和社会效益,具有良好的应用及产业化前景。 项目完成后,按公司维生素B1生产规模,可增加产值约1200万元,新增利税约450万,创汇135万美元左右。
[成果] 1700370195 江苏
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:1.项目所属科学技术领域: 该项目属于天然生化药物领域,通过自主研发并与江南大学合作,利用牛肺来提取、纯化临床大量需求的抑肽酶原料。用于急性胰腺炎的治疗,外科手术止血,体外循环手术中心肺及脑组织的保护。此外,抑肽酶也可用来治疗其他疾病,是肺气肿、喘息性支气管哮喘的首选药物,并可用于肿瘤的辅助治疗。2.主要科技内容: 该项目深入研究了抑肽酶的天然结构、物理化学性质以及生物活性,设计并开发了一种高效的制备工艺,主要包括:1)高效粗提取工艺,依据抑肽酶对酸与温度的耐受性,从原料中提取时,使大量杂蛋白变性沉淀并得以脱除;2)高特异性靶向分离工艺,依据抑肽酶本身的三级结构及活性位点附近的氨基酸残基,设计了具有较高特异性的探针,并进一步合成了靶向分离介质及分离纯化工艺;3)高效后处理工艺,依据抑肽酶的理化性质,设计了基于超滤技术的浓缩、脱盐、热原脱除及高分子多聚体去除的复合一体化工艺;4)冷冻干燥工艺。3.技术和经济指标:1)提高产品的生物效价,使产品的活性效价起码提高至6000KIU/mg,比活至14500KIU/mg.pr以上,以满足客户(特别是国外客户)对高质量产品的要求;2)使产品纯度(电泳方法或高效液色谱法)提高至99%以上,高分子蛋白等各种杂质符合标准中国药典或欧洲药典规定的要求;3)缩短生产时间,提高生产效率,使更适合工业规模化生产,使一个批次产品的生产周期在冷冻干燥前缩短至48小时以内;4)提高产品收得率,降低生产成本,使产品的收得率达到90%以上。4.促进行业科技进步作用及应用推广情况: 传统工艺都存在产品纯度不高,生物活性偏低,产品杂质较高,批次的生产规模量小,生产周期长等缺点,致使产品的生产成本高而产品质量不好。该工艺极大地解决了以上传统工艺中存在的问题,公司利用该工艺所生产的产品已经销售,至2015年底,累计销售额2002.1万元,利润243.73万元,税收124.3万元。随着生产线的完善及扩能,销售额将大副度上升。
[成果] 1700310254 河北
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:对现有伊维菌素的生产技术和方法进行了大胆创新,首次选用三氯化钌和TPPMS(单磺化三苯基膦钠盐)作为催化剂,调整反应压力、温度和时间,反复实验和调整,直到得到最佳的实验数据,实现了工业化生产,通过技术进步,使得河北美荷药业有限公司生产的伊维菌素处于国际领先地位,生产量占全国生产量的60%。 1.首次建立了一个加氢催化剂系统。采用水溶性好得多的TPPDS做配体,考察其加氢性能,以期实现催化剂的更好循环。 2.首次进行了膦配体钌配合物催化阿维菌素氢化的研究,成功地通过RuCl2(PPh3)3催化系统合成了伊维菌素,并实现了工业化生产,收率由原来的85%提高到94%以上,催化剂成本降低50%以上,同时也解决了重金属污染问题,申报并获得国家发明专利授权。专利证书号:ZL201310330701.7。3.与科研院所及大学合作,发挥他们的人才优势,实现企业的创新驱动。该成果通过与中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所及兰州职业技术学院合作,发挥各自优势,创新的思路和方法,提高了收率,降低了成本,减少了污染,使得同类企业都走下波时,河北美荷药业有限公司能够逐步扩大,成为本行业的龙头企业。该项目已于2015年12月29日通过成果鉴定,技术处于国内领先水平,并获得了一项国家发明专利,该项技术在国内尚属空白,国际上未见有相关报道。
[成果] 1700190002 海南
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:一种氯沙坦钾氢氯噻嗪片及其制备方法(ZL200810126748.0),该发明涉及一种氯沙坦钾氢氯噻嗪片及其制备方法,所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片包括片芯和薄膜衣层,其特征在于,所述片芯以氯沙坦钾和氢氯噻嗪为药物活性成份和可药用辅料组成,所述可药用辅料为微晶纤维素、预胶化淀粉、一水乳糖、聚维酮K30和硬脂酸镁。其制备方法为将氢氯噻嗪与易溶的氯沙坦钾、一水乳糖混合后制粒,使氢氯噻嗪分散在易溶的氯沙坦钾、一水乳糖中,与微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁混合、制片,包衣,用该发明的方法制得的片剂氢氯噻嗪溶出好,在高湿条件下无吸湿性。
[成果] 1700190005 海南
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:厄贝沙坦氢氯噻嗪的药用组合物及其制备方法(ZL200810126745.7),该发明涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的药用组合物,其由厄贝沙坦150份、氢氯噻嗪12.5份、微晶纤维素20~60份、一水乳糖20~60份、交联羧甲基纤维素钠15~25份、羟丙甲基纤维素1~10份、微粉硅胶2~7份、硬脂酸镁1~3份组成。其为将主药分别同部分交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合碾碎,加入一水乳糖混合;将上步混合物加入2%羟丙甲基纤维素的50%乙醇溶液,混合均匀,过筛网制粒,并干燥整粒;干颗粒加入微粉硅胶、硬脂酸镁和剩余交联羧甲基纤维素钠混合均匀,压片包衣,即得。该发明所得组合物处方合理、质量稳定可靠、具有良好溶出度。
[成果] 1700320550 江苏
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:该项目所属的学科领域:“天然药物化学”与“有机药物化学”。天然产物是抗肿瘤药物的重要来源之一。由于其化学结构复杂,使得以此为基础的化学合成技术难度增大,对“产业化合成工艺开发和通过骨架重构发现创新药物”形成了难以简单突破的技术瓶颈,严重制约了这些抗肿瘤药物的产业化与新药发现。该项目在国家重大科技专项“创新药物和中药现代化”863项目,江苏省科技厅“十五”科技攻关重大项目,江苏省科技厅省社会发展项目等的支持下,实现了关键技术突破,取得了显著的经济和社会效益。形成如下创新点:.突破了制约复杂结构天然产物抗肿瘤药物伊立替康和长春瑞滨的产业化技术瓶颈,获得了具有先进技术水平的产业化工艺。研发出高选择性的喜树碱乙基化和氧化羟基化工艺技术,以及独创出低温快速浓缩石油醚冲析结晶的方法,用于伊立替康的产业化,解决了副产物多、分离纯化困难等关键技术问题,从而使原料药合成收率由14%提高至72%;得到伊立替康三水合物纯度高达99. 8%,单个杂质含量仅为0.09%。研发出温和的脱水和选择性氧化及脱碳技术,并创新出将三步反应整合成‘‘连续化反应”工艺,用于由长春碱制备长春瑞滨,解决了原料来源困难、中间体不稳定易分解等关键技术问题,合成总收率由9%提高至30%。两个品种的产业化技术突破,在全国首家上市,成为肺癌、胃癌、肠癌等患者(每年约8万人)治疗的一线药物。产品经国际制药企业Teva公司检验质量优于原研国药典标准,并成为中国第一和第二个通过美国FDA认证的注射剂药品,为中国制药业走向国际主流市场取得突破性进展。.突破了复杂结构天然产物藤黄酸药效骨架的化学合成关键技术,通过骨架重构合成2300多个结构多样性衍生物,其中发现了5个易于合成、可口服的候选药物并进入了临床前研究,使由复杂结构天然产物研发抗肿瘤新药及产业化成为可能。针对复杂结构天然产物药效骨架难以发现和合成得到的技术瓶颈,创新出区域保护和以微波介导、水为介质的高效、高选择性合成藤黄酸药效骨架笼状咕吨酮中间体的方法,每步收率均高达85%以上,且无异构体杂质,可高效、快速构建结构多样的类天然化合物库;创新出“兼顾生物活性及成药性的结构优化”研究,发现了结构简化、易于合成的藤黄酸类天然产物抗肿瘤候选药物5个,口服对人肝癌HepG2、肺癌A549的体内抑制率为藤黄酸的3-4倍,口服生物利用度为藤黄酸的2-3倍,毒副作用显著下降。《Chemical Review》(影响因子:45.661)评价该工作“是一个有趣的研究,该研究发现了结构简化的小分子,其抗肿瘤活性可与藤黄酸媲美。”该项目研究工作获中国及国际发明专利授权15项。获新药证书4项;实现二个品种的产业化,累计销售52亿元,利税19亿元,创汇1200万美元,近三年销售收入13. 8亿元;发表SCI论文51篇,并特邀在美国化学会年会作报告。
[成果] 1700320551 山东
[R96, TQ46] 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:该项目属于心血管新药的研究与开发领域。全球血脂异常人数达15亿,中国人数近2亿,高血脂引发的心血管疾病是人类死亡的首要因素。他汀类药物为选择性HMG-COA还原酶抑制剂,占调脂药物的88%以上,是临床调脂药物的基石;国际公认瑞舒伐他汀钙是最为强效的调脂药物,可降低低密度脂蛋白达46%,升高高密度脂蛋白7.7%。因存在专利壁垒,FDA官网公开阿斯利康为美国唯一上市销售公司。要实现该产品的产业化,既要突破专利技术封锁,又需攻克以下难题:结构复杂、多手性官能团瑞舒伐他汀钙全合成工艺条件苛刻,难度大;催化和手性反应选择性差,副产物多,光学纯度低;制剂溶出度低、稳定性差。杂质谱归属不明确;该药临床应用存在种族差异性风险。该项目在国家“重大新药创制”科技重大专项等项目支持下,历经10年攻关,构建了瑞舒伐他汀钙原料和制剂产业化新制备体系,取得了以下重大创新:1.实现了瑞舒伐他汀钙绿色全合成新工艺的产业化,收率由30%提高到59%,ee值大于99.9%,总杂小于0.1%。开发了母核嘧啶化合物的合成新技术、环戊酸酐拆分为核心的侧链合成工艺和手性还原β-羟基酮新技术,解决了工艺路线冗长副产物多、反应收率和纯度低等关键技术难题。2.突破国外专利技术封锁,研制了适合药用的新晶型,改善了瑞舒伐他汀钙的溶解性;开发了羟丙基环糊精固体分散体包合技术,解决了制剂溶出度低、稳定性差、光敏感等难题,经检测部分质量指标超过原研产品。3.首次研究瑞舒伐他汀新晶型在中国人体内的药代动力学特征及种族差异性,发现了OATP1B1位点521T→C突变是影响该药物制剂疗效、安全性的关键因素,提出了5mg为适宜中国人群的给药剂量(高加索人群为20mg),为临床个体化给药奠定科学基础。4.全面系统研究了杂质谱归属及见光变质机制,实现了产品杂质的可控,为质量保证体系建立提供了技术支撑,主持制定原料、制剂国家标准4项。项目获得新药证书3件、药品批准文号8个;发明专利授权10项,其中PCT专利2项,核心专利“瑞舒伐他汀及其盐的制备方法”获2011年中国专利优秀奖,2010年被科技部评为“国家重点新产品”。项目技术经专家鉴定达国际先进水平。起草的国家标准推动了他汀类药物质量的提升和科技进步。2008年项目产品国内首家获新药证书和生产批件,打破进口药的市场垄断。实现年产原料药20吨,胶囊5000万粒、片剂和分散片10亿片的生产能力。已应用于近1400家医院,其中包括北京大学第三医院、北京安贞医院等400家三甲医院,累计治疗患者近1000万人次。近三年销售收入13.5亿元,新增利税3.6亿元,最适宜中国人临床剂量的5mg规格产品市场占有率为80%以上(PDB数据库),价格仅为国外的1/3,上市以来为中国高血脂患者节约40多亿元的医疗费用,真正实现了中国人民群众“用好药,用得起药”,经济社会效益显著。
[成果] 1600440202 青海
TQ9 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:黄绿蜜环菌是生长于青藏高原的珍稀野生食用菌,含有丰富的菌多糖、蛋白质、矿物质、氨基酸和多种维生素;含有能够增强机体免疫功能、抑制肿瘤生长等多种药理活性的化学成分,有很高的营养价值和食疗保健作用;该项成果利用深层发酵技术,生产黄绿蜜环菌菌丝体及其菌质多糖,并建立了菌多糖及其它有效成分分离纯化技术体系、生产工艺规程及企业标准。该项成果的推广应用对促进黄绿蜜环菌资源的高值开发利用、推动该省特色新产业、新产品的形成与发展具有重要意义。成果达到国内领先水平。
[成果] 1700050184 浙江
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:柳氮磺胺吡啶为磺胺类抗菌药,临床用于治疗急慢性溃疡性结肠炎。属口服不易吸收的磺胺药,吸收部分在肠微生物作用下分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。5-氨基水杨酸与肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用,如减少大肠埃希菌和梭状芽孢杆菌,同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成。因此,认为该品对炎症性肠病产生疗效的主要成分是5-氨基水杨酸。由该品分解产生的磺胺吡啶对肠道菌群显示微弱的抗菌作用。同时柳氮磺胺吡啶对于改善腰背部僵痛及骶髂关节病变有明显的疗效。项目采用2-氨基吡啶与对乙酰氨基苯磺酰氯为主要原料,经过乙酰磺胺吡啶工序、磺胺吡啶工序、粗品工序、精制工序得到柳氮磺胺吡啶。项目开发的乙酰磺胺吡啶合成新工艺、柳氮磺胺吡啶合成偶合反应新工艺、柳氮磺胺吡啶合成后处理调酸新工艺、柳氮磺胺吡啶精制新工艺,降低了生产成本,同时减少了三废排放,并使产品质量得到提升。同时该项目对柳氮磺胺吡啶的潜在杂质进行了进一步研究,使得该药品的安全性更加有保障。
[成果] 1700410125 广东
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:中国已成为阿尔茨海默病重灾区,患病人数约1000万,是世界上阿尔茨海默病患病人口最多、增长速度最快的国家。预计,到2050年,中国老年痴呆症患者将超过4000万人,2015年,中国老人痴呆症治疗及护理费约为10亿元。盐酸美金刚作为抗AD一线治疗药,但在国内使用却不到欧美发达国家的2%,另一方面反映了中国美金刚市场潜力巨大。盐酸美金刚国内市场基本由丹麦灵北制药所垄断,产品价格昂贵,普及率较低。 盐酸美金刚是第一个、也是目前唯一一个上市的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,是治疗阿尔茨海默型痴呆的一线药物。美金刚通过抑制主要兴奋性神经传递质谷氨酸的过度释放、减轻因谷氨酸过度释放、钙离子过多所致的神经元细胞中毒、损伤和死亡,从而改善痴呆患者的症状和功能问题,同时具有耐受性良好、用药安全的特点。该项目以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为起始原料,经改进优化的乙酰氨基化、醇解、成盐及重结晶等反应制备出盐酸美金刚,再经片剂、口服溶液的工艺研究,最后以筛选出的最优处方和工艺制成盐酸美金刚制剂产品。 项目成功开发了盐酸美金刚及制剂产品,临床研究验证,其疗效和安全性良好,与进口产品(易倍申)具有生物等效,获得了生产批件和新药证书;制定项目产品的质量标准,通过国家食品药品监督管理局的审评。盐酸美金刚及制剂产品已实现规模化生产,并成功上市销售。其技术在国内同领域处于领先水平,具有较强的市场竞争力。该项目实现了国内首个也是唯一一个盐酸美金刚产品的国产化,打破国内市场进口产品垄断局面。已通过了11个省市的招标,产品销售逐渐上升,取得良好的经济效益和社会效益。
[成果] 1700280239 广东
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:主要技术内容:头孢呋辛钠为第二代抗菌素药物,最早由英国格兰素公司生产,进入90年代末国内开始有企业生产,但其产品生产工艺落后,产品含量低稳定性差,产品生产成本高等因素影响了该产品的市场竞争力和推广应用,导致国内使用一直需要大量进口的现象,患者用药负担重。该项目针对以上瓶颈,开展了产品技术研发和市场推广,并取得了如下成果:.解决了产品生产用有机溶剂难回收利用的技术难题;主要是通过物料的溶解采用丙酮水溶液代替四氢呋喃、乙醇混合溶媒溶解头孢呋辛酸。.解决了产品不稳定的技术难题;主要是通过钠离子的制备采用碳酸氢钠、乳酸钠混合代替单一的乳酸钠配制,解决钠离子配置过程压滤困难和不稳定问题,提高了产品稳定性。.突破了产品的收率指标;主要是通过在头孢呋辛成盐反应体系中采用加入乙酸乙酯,较好的改善产品晶型和结晶率,收率从原来的95%提高到102%以上,较好的降低了产品生产成本。.解决了产品含量偏低的问题;主要是通过在结晶过程中采用静态养晶方法进行结晶操作,较好的提高产品的结晶度,提高的产品含量,含量由原来的92%左右提高到94.0%以上,提高了产品的药效成分。.突破了降低产品杂质的技术难题;主要是在产品洗涤过程中采用混合溶媒代替丙酮水溶液对物料进行洗涤,有较好的祛除产品杂质作用,并且可以稳定产品pH值和降低产品杂质,杂质从原来的1.0%以上下降至0.5%以内。.推动了国内抗生素行业的发展,成果取得了明显的经济和社会效益,解决了国内该产品主要依赖进口的形势,降低了患者的药用负担。知识产权情况:通过该技术的研究开发应用,申请获得了2项发明专利,3项实用新型专利,3项计算机软件著作权。技术经济指标:技术指标:头孢呋辛钠的重量收率稳定在100.0%以上;产品质量符合企业的内控标准,其中含量达到94.0%以上,总杂不超过0.5%,单杂不超过0.3%,颜色控制在Y2以内,产品质量远高于国家药典标准,技术达到国内先进或领先水平。经济指标:2015年头孢呋辛钠产品产量达到195.5.0吨,实现产品产值2.15亿元,产品销售收入1.97亿元的规模,并实现利税3088万元.应用推广情况及效益情况:该头孢呋辛钠合成工艺技术生产适应性强,具有生产操作容易,生产周期短,产品收率高,产品质量好,且质量稳定的特点;头孢呋辛钠产品属于第二代口服头孢菌素,其被广泛用于由抗敏感细菌引起的各类感染性疾病并列入国家基药,产品被国内主要大的制药企业所选用,如国药集团深圳致君制药有限公司、广药集团白云山天心制药股份有限公司等,因此,采用该合成工艺技术生产出来的产品市场竞争力强,具有较好的经济和社会效益。
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