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[成果] 1800180073 上海
R730.53 基础研究 医院 公布年份:2018
成果简介:多药耐药是肿瘤化疗失败的主要原因之一,研究提高化疗药物抗耐药肿瘤疗效新型载药系统,不仅有重要科学价值,也为开发更有效治疗肿瘤新药奠定基础。该团队在设计、构建新型纳米载药系统并系统揭示其作用机理方面取得重大发现和开拓性成果: 1.揭示了纳米载药系统的细胞内行为对肿瘤耐药细胞的影响。首次提出并证明纳米载药系统在细胞内“快速释药”更利于杀死耐药肿瘤细胞的观点,发现胞内快速释药使胞内药物浓度急剧上升,加速ATP耗竭,促进细胞凋亡,突破肿瘤细胞耐药阈值,进而大幅增强化疗药物对耐药乳腺癌细胞杀伤作用。率先将阳离子载体材料和穿膜肽结合,构建了一种高效细胞核靶向非病毒基因载体,为通过修复损伤基因克服肿瘤对化疗药耐药提供理论指导。 2.率先揭示了纳米载药系统的理化特性对肿瘤耐药细胞及其体内药动学行为的影响规律。发现类似血红细胞的纳米颗粒和蠕虫状纳米颗粒不易被P-gp外排,小粒径纳米颗粒更易被细胞内吞摄取,进入溶酶体或至细胞核周围,从而引起更大的细胞毒性;发现纳米颗粒粒径越小,在体内血液中循环时间越长,且PEG化修饰后更易逃避肝、脾等网状内皮系统的摄取,体内循环时间更长,经肾清除更慢。 3.揭示了环境响应性纳米载药系统显著提高阿霉素抗耐药肿瘤疗效的作用机理。发现DSM利用胞内快速释药、抑制P-gp外排和恢复耐药细胞凋亡信号通路三重作用协同增效有效克服乳腺癌对阿霉素的耐药;发现胞内酸环境与近红外光双重响应纳米胶束可利用光热效应克服肿瘤胞外屏障促进药物向瘤内扩散,破坏溶酶体膜,进而显著改善抗耐药肿瘤效果;发现还原响应性聚(β-氨基酯)纳米载体共输送沉默外排和凋亡基因RNA,在体内外克服肿瘤耐药时具有协同效应。这些重要发现为提高化疗药物抗耐药肿瘤疗效及新药开发提供了新思路。 该项目8篇代表性论文发表在Adv Mater,ACS Nano,Adv Drug Deliv Rev和Adv Funct Mater等该领域国际权威期刊上,产生较大国际影响:8篇代表性论文总IF=108.39,总他引1180次(SCI他引1005次),5篇入选ESI高被引论文;重要发现被Nat Cancer Rev,Nat Mater,Chem Rev,Chem SocRev和Cancer Res等国际著名期刊正面引用和重点介绍(IF>20的论文引用28次,IF>10论文引用102次);应邀在药物递释领域国内外重要会议作大会或特邀报告20余次,为Adv Drug Deliv Rev等撰写相关综述;哈佛医学院癌症研究中心杰出教授O Farokhzad博士,美国工程院院士KM Leong教授等国内外著名学者均予以充分肯定;项目实施期间,李亚平获国家杰出青年科学基金并被聘为973项目首席科学家,该团队入选国家基金委创新研究群体和科技部重点领域创新团队,并获中国药学会科学技术奖一等奖等3项。
[成果] 1900010737 辽宁
TQ460.4 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2018
成果简介:该项目属于药学领域生物药剂学科,立足解决制约我国制剂行业提高难溶性创新药物成药性、发展高端制剂的瓶颈问题之一:新型药用辅料短缺问题。通过承担国家“九五”重点科技攻关项目,以环糊精为突破口,在国内首次成功研制了新型药用辅料羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD),随后研制了溶解性更好的磺丁基醚环糊精(SBE-β-CD),并对环糊精新辅料和聚合物等进行了深入研究。基于环糊精新辅料和包合技术来提高药物的成药性,促进新产品的研发,并建立了环糊精超分子给药系统的药物包合、释放机制的新理论和新方法。该项目累计获得新药证书4个、生产批件5个、临床研究批件3个、已授权国家发明专利11项;发表学术论文80篇,其中SCI收载40篇;主编专著《环糊精包合物技术获得辽宁省科学进步一等奖1项和河北省科技进步一等奖1项。 1.研制药用级环糊精新辅料。 该项目建立了药用级环糊精新辅料HP-β-CD和SBE-β-CD的制备新技术,产品收率高且杂质限度低,取代度均匀且范围窄,操作重现性好,无特殊条件及设备要求,为工业化大生产奠定了可靠的基础。研究开发的HP-β-CD多项质量指标高于最新美国药典标准,其中口服级和注射级HP-β-CD分别于2002年和2010年获得国家新药辅料证书,并制定了2015年版中国药典HP-β-CD的质量标准,成功实现产业化,SBE-β-CD也于2016年获得临床批件。 2.基于环糊精新辅料和新技术,研发新药 采用HP-β-CD,应用环糊精药物包合技术,提高了难溶性药物地高辛在水中的溶解度,成功开发了地高辛口服液,已取得新药证书并投入生产。丁苯酞是我国自主研发治疗脑卒中的1.1类创新药,性状为油状物,传统技术无法制成注射液,先前上市的只有口服软胶囊剂。该项目基于HP-β-CD新辅料将丁苯酞溶解度提高105倍,研制了丁苯酞氣化钠注射液,已于2010年获得生产批文,投产到2017年底销售总额达47.16亿元,利润21.38亿元。应用β-CD包合碘,制备了西地碘含片,显著增加碘的稳定性,掩盖碘的不良嗅味,取得新药证书并投入生产。 创新性地将环糊精包合技术与渗透泵控释技术联合起来制备难溶性药物的新制剂,克服了普通制剂中难溶性药物载药量低、释放不完全且制剂间释放差异性大的问题。合成了环糊精-表氯醇聚合物、环糊精-透明质酸共聚物等新载体材料,并将其应用于注射和口服制剂的研发,明显降低了环糊精注射的肾毒性,提高了药物肿瘤传递的靶向性和口服吸收效率。 3.建立环糊精药物包合机制的新理论、新方法 以环糊精新辅料为研究对象,发展了表征超分子释药、解离动力学的高效液相色谱理论和高通量测定方法:首次将亲和色谱技术应用于环糊精包合与释药机制的研究,实现了超分子解离动力学的低成本、快速测定;采用分子动态模拟技术模拟环糊精的包合过程,揭示环糊精改善难溶性药物和不稳定药物的机制:利用质谱与色谱联用技术,建立了HP-β-CD取代度分布的定量分析方法。
[成果] 1900010726 山东
TQ461 应用技术 中成药制造 公布年份:2018
成果简介:围绕丹红注射液产业化关键科技问题,该项目建立5大技术平台,实现9项核心技术突破,发展形成“依据工程理论实施新药产业转化、依靠智能管控技术制造中药产品、依托医药前沿科技促进临床应用”的现代中药创制模式,历经11年奋斗使其成为我国近年上市新药中销售额最大的现代中药,主要创新点为: 1)以中医气血理论认识心脑血管疾病共同病理特征,建立“脑心同治”学说及相应分子调控网络模型,为治疗缺血性心脑血管疾病提供了具有中医药临床优势的原创药物。将丹红注射液科学基础研究与临床应用研究紧密结合,系统辨析体内主要暴露物质、暴露形式和种属差异,明确其在人体内的暴露水平及清除机制;通过阐明舒张血管、抗氧化应激、抗血小板聚集、抑制系统性炎症反应等7方面作用机制,科学证实了其迅速改善血液循环与持续保护血管等临床治疗特点,进而通过致敏原筛査、配伍禁忌与循证医学研究,为临床合理用药与药品质量控制奠定了科学基础。以理论创新、技术突破、产业转化到临床特色应用的全链协同,实现由科技制高点迈向市场制高点,开拓出现代中药大品种快速发展之路。 2)以临床疗效为导向,独创“吸附醇沉”中药精制工艺,攻克丹参类注射剂药效物质含量低的难题;首创基于设计空间法的中药制药技术,通过科学设计制药工艺参数操作空间,显著提髙了制药工艺稳健性;建立中药制药过程轨迹监测方法,将制药分析技术从“检测指标成分”创新发展为“监控制药过程状态”,科学测判制药过程状态一致性,开创了中药制药过程一致性管控技术先河:以制药过程稳健运行为目标、制药质量精准调控系统为主体、数字化cGMP管理为基础、制药技术持续升级为动力,构建新药规模化生产到优质药品产业化制造的工程转化新技术体系,实现了从传统中药新药研发方式向现代中药创制模式的技术跨越。 3)以流程信息集成化、生产管控精密化、绿色制造工程化为突破口,率先运用移动互联网、制药工业大数据及人工智能技术,实施“药材严选、工艺严谨、管理严格、三废严控”策略,首创以“三化四严”为特色的中药智能制造技术体系。建成以多谱融合数据库为核心的MES系统(包括药材种植采收、提取精制、制剂灌封、物料流程、过程品质、质量风险等6大智能管控系统)及规模最大的中药生产废渣废水能源化利用系统,实现了从田间到车间、从生产制造到药品检验直至临床应用的全流程智能管控以及绿色制造工程化,成为数据驱动智能生产中药的先行者。 该项目获国家发明专利7项,计算机软件著作权3项,发表论文77篇(SCI收录44篇),获省部级科技一等奖2项。丹红注射液上市以来已在全国5106家二级以上医院使用,惠及患者逾3000万人次,连续两年被评为中药大品种科技竞争力第1名。开展脑心同治走基层活动以及继续教育培训,义诊95290人次,培训基层医生19084人次。截至2017年9月,项目实施累计实现利润67.54亿元、纳税S9.S2亿元,创造了巨大经济效益。陈可冀、陈凯先、葛均波等院士专家评价该成果“融理论创新、智能技术与产业应用于一体。对实现中药制药技术升级换代具有重要的推动和示范作用,达到国内领先、国际先进水平”。
[成果] 1800290084 北京
B842.3 基础研究 社会人文科学研究与试验发展 公布年份:2018
成果简介:人类对记忆和遗忘的认识,经历了从哲学、心理学到生物学的发展历史。记忆和遗忘是矛盾的对立统一,其动态平衡规律涉及系列重大科学问题,例如“记不住”和老年痴呆症、“忘不了”和创伤后应激综合症等,长期以来是神经科学领域的前沿热点。 遗忘的新机制。全面解析了短时程记忆遗忘的分子机制,发现短时程记忆的遗忘包括Rac1调控的主动遗忘和Raf调控的被动遗忘这两种分子机制。同时抑制这两种遗忘的发生可以冻结短时程记忆;率先发现不同记忆组分具有不同主动遗忘机制。
[成果] 1800010072 江苏
TS264.9 应用技术 调味品、发酵制品制造 公布年份:2017
成果简介:甜菊甙及高纯度莱鲍迪甙A的提取新工艺采用一次结晶法提取纯度大于99%的莱鲍迪甙A,实现了甜菊产业由低端向高端产业链的大转变。高含量RA99、RA98系列产品的出现大大提高了甜菊糖的附加值,市场价格是低端产品的两倍,解决了甜菊糖味微苦的性状,是甜菊产业技术的一大突破。公司是泰州市级龙头企业、国家高新技术企业。GL Stevia甜菊糖系列产品在甜度、口感、一致性和各项理化安全指标上均达到世界级水准,是欧盟和美国众多著名饮料配方公司和餐桌健康品牌的长期供应商,拥有ISO9001、HACCP、Food Safety、犹太Kosher、清真Halal等多重质量体系和欧盟有机认证。公司业务已覆盖了欧美、俄罗斯等近20个国家和地区,成为泰州市出口样板企业。甜菊糖之所以受到全球的追捧,更为重要的原因是它天然来源和接近零卡热量的市场定位。不仅作为食品添加剂和饮料增补剂,在保健品、药品领域,甜菊糖也作为药用辅料具有广阔的使用价值。随着人们对健康的重视,保健品、药品质量标准的提高,甜菊糖甙在药品、保健品市场的潜力非常大。全球甜味剂市场为80亿美元,而甜菊糖只占4.2%的份额,据业内专家估算,由于美国、加拿大、欧盟等新兴甜菊糖甙市场的崛起,全世界甜菊糖甙每年的需求量将达到50000吨,而全世界甜菊糖甙的生产量估计约为5000吨,其中中国2016年的生产量约在5000吨。从世界范围看,甜菊糖甙的生产供应与消费需求缺口巨大,业内人士预测到2020年甜菊糖占甜味剂市场的份额有望达到15%。近几年中国在甜菊糖甙的生产供应方面将承担主力军作用。从国内市场看,随着人民生活水平的提高,人们对食用绿色天然甜味剂要求将会逐年剧增,合成甜味剂将逐渐被淘汰,这是大势所趋。国家十分注重食品安全,由于全球市场需求强劲,加之各个国家和地区市场对甜菊提取物的放心,未来中国甜菊提取物的出口仍将持续强劲增长时态。不久的将来,甜菊糖不仅可以完全替代各种化学合成的甜味剂走进千家万户,而且将逐步替代蔗糖最终占领甜味世界的霸主地位。
[成果] 1700640013 云南
R979.1 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2017
成果简介:该项目属于无机药物化学领域。铂类药物为一类以DNA为作用靶点的无机抗癌药物,现已批准上市的顺铂、卡铂、奥沙利铂、庚铂(舒铂)、洛铂,是目前临床治疗常见恶性肿瘤的一线药物。该项目在国家重大新药创制专项、国家自然科学基金项目、云南省自然科学基金重点项目等支持下,历时近10年,针对铂类药物临床应用存在的毒副反应较大和出现耐药的两大问题,系统开展了新型铂类药物的设计、合成和抗癌作用研究,以期提高疗效、降低毒性。现已取得以下3个方面的进展:(1)在卡铂离去基团1,1-环丁烷二羧酸刚性四元环的3位碳上引入极性基团,可增加药物的水溶性,减轻毒性,甚至提高抗癌作用,为研制新型铂类抗癌药物提供了一个新的策略。(2)以具有抗炎作用的水杨酸衍生物作为在离去基团,研制活性高、毒性低的小分子脂溶性铂类抗癌化合物,适于发展成铂类脂质靶向给药系统,以解决现有铂类药物难以制成脂质体的问题。(3)将小分子细胞凋亡诱导剂DCA通过化合融合,键合在离去基团上,获得一类抗癌活性高、能选择诱导癌细胞凋亡、可以完全克服癌细胞耐药的新型铂类抗癌候选药物,为研制与顺铂无交叉耐药性的新型铂类药物提供了一个新的思路。通过项目的实施,设计和合成出系列抗癌活性高、毒性低或/和能对抗癌细胞耐药新型铂类候选药物,获得国家新药结构发明专利7项。其中,3-羟基卡铂已实现研究成果的技术转让;舒尼铂作为化学1.1类创新药已进入临床前的研发阶段,有望今年年底向国家食品药品监督管理总局申报临床试验;欣珞铂作为化学1.1类创新药已进入临床前的预研究阶段。项目形成了20篇有关铂类抗癌药物方面的研究论文,均发表在本领域主流的SCI刊物上,其中有8篇发表在本学科SCI排名前20%刊物上,累计SCI影响因子53.5,3次邀请在国际贵金属学术大会(2007年美国迈尔密、2008年中国西安、2011年德国柏林)上作大会报告,其中1次获优秀论文奖。研究论文发表后,多次被国际著名刊物如《Coord. Chem. Rev.》、《BBA-Reviews on Cancer》图文和较长篇幅的引用和正面评述,累计他引184次(其中SCI刊物他引89),在本研究领域产生了较大的影响。同时,培养了一批优秀的铂类药物研发人才(包括博士6名,硕士20名),形成一支具有云南特色和优势的新药研发团队。
[成果] 1700630378 湖北
R284.2 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2017
成果简介:项目所属科学技术领域:人口与健康。 脂质代谢异常是心血管和肝脏等疾病的重要诱发因素,临床用调脂西药有诸多不良反应且费用昂贵,中医药在此方面有疗效好副作用小的特点,不同于祛痰化瘀的治法,该项目另辟“通阳”之径,以辛温通阳中药葱白提取物防治血脂异常相关疾病,为此类疾病防治提供新思路和用药新选择。 葱白提取物安全无毒,可以长期服用,具有明显的脂质代谢调节作用,所开发的博心通软胶囊具有辛温通阳,宣痹通脉作用,作为医疗机构制剂在临床使用,药效显著,治疗成本小,产生了良好的经济和社会效益。 主要内容如下: 1、葱白提取工艺及提取物的质量控制。 2、葱白提取物调节血脂水平和对脂质代谢异常相关疾病的影响,包括对脂肪肝、动脉粥样硬化和心肌缺血的影响及作用机制。 3、基于葱白提取物的湖北省医疗机构制剂“博心通软胶囊”开发。包括制剂工艺、质量控制和临床观察。 项目特点: 1、基于中医“通阳”理论指导下葱白“通上下阳气”特点,用葱白提取物治疗属于“胸痹”范畴的脂质代谢异常相关疾病如心肌缺血、动脉粥样硬化、高脂血症、脂肪肝。 2、该项目选取药食同源中药葱白,毒副作用小,现有研究未发现明显的毒副作用;药效显著,治疗成本小,临床效果好。 3、基于该项目研究成果开发的“博心通软胶囊”,获得湖北省医疗机构制剂批文,在临床应用中对脂质代谢异常相关疾病治疗效果显著。 应用推广情况: 1、理论推广:确立了葱白提取物“通阳”作用以及对脂质代谢异常相关疾病的作用与机制;获授权专利3项;发表论文15篇,其中SCI论文2篇。 2、临床应用推广:基于该项目开发的“博心通软胶囊”于2009年获得医疗机构制剂批件(再注册文号Z20111957)并在临床应用。 该成果在十堰市太和医院、襄阳市第一人民医院、襄阳市中医院、武汉市第三医院、孝感市中心医院和武汉市中西医结合医院6家医院应用。临床疗效显著,减轻了患者经济负担,取得了良好的社会和经济效益。
[成果] 1700441616 浙江
R285 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2017
成果简介:立项背景:天然产物是人类预防和治疗疾病的中药物质来源,现代医药中的化学药物,近一半来源于天然化合物及其衍生物。中药有效成分的发现是中药发挥功效的物质基础。在对众多中药材药效成分的化学生物学研究中,许多活性成分已被广泛用于临床。主要研究内容:该项目对楝科植物茸果鹧鸪花、鹧鸪花和海南樫木,虎皮楠科植物长序虎皮楠和大叶虎皮楠,三尖杉科植物粗榧和三尖杉,蜡梅科植物柳叶蜡梅和浙江蜡梅,百合科植物剑叶龙血树中的等10种珍稀药用植物中的化学成分进行研究。利用现代分离技术,从中共分离获得100多种天然活性成分,并首次发现6类具有全新结构骨架的柠檬苦素、生物碱、二萜类化合物。对分离获得的药效成分进行药理活性测试,首次发现鹧鸪花中两类trichiconin新骨架化合物具有抗HIV活性,长序虎皮楠中二聚虎皮楠生物碱新骨架化合物具有抗HIV活性,柳叶蜡梅中具有氮氧恶嗪环二聚色胺类生物碱化合物具有抗结直肠癌活性,剑叶龙血树中黄酮类新化合物具有抗骨质疏松活性,为珍稀药材的利用提供可靠的数据支撑。项目水平:对5个科10个种以上的珍稀药材进行系统的化学生物学研究,发现100多种具有良好药理活性的天然产物,为各类药物的研究和发现提供更多的化合物资源,为这些珍稀药材的开发和资源利用提供可靠的数据支撑。该发现具有先进性和创新性。发表SCI论文8篇,申请发明专利2项。该项目在国际同类研究中处领先水平。经济社会效益:该项目开展珍稀药用植物(包括多种民族药材)的物质基础研究,从中寻找疾病治疗与预防的活性物质,不仅有利于药物的发现,也有助于中国中医中药事业的发展。项目有待于进一步加大科技成果的推广力度。
[成果] 1700020196 上海
[R914.2, R971] 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:根据阿尔茨海默症患者临床的治疗需要和用药顺应性的需求,在充分考虑患者脑内胆碱酯酶水平的生理节律性的基础上,设计制备了具有双相释药行为的石杉碱甲控释片,可显著延长药物释放和对胆碱酯酶抑制作用时间,降低不良反应。临床前研究。
[成果] 1700020197 上海
[TQ463, TQ460.6] 应用技术 [化学药品原药制造, 化学药品制剂制造] 公布年份:2015
成果简介:与现有市售注射液相比,能明显提高药物在体内生理环境下的稳定性,更好的发挥抗癌作用;能改善药物的药动学性质,显著提高AUC;能有效穿透肿瘤血管,通过增强渗透和滞留作用聚集在肿瘤部位,可增效降毒;可增加耐药肿瘤的治疗效果;制剂工艺适合工业大生产。临床前研究。
[成果] 1700020193 上海
[R914, R986] 基础研究 化学药品原药制造 公布年份:2015
成果简介:全新结构的水溶性青蒿素类衍生物,拥有全球主要国家/地区的自主知识产权,工艺成熟稳定、条件温和,口服生物利用度高,免疫抑制活性强,疗效作用机理清楚,预期可切实解决系统性红斑狼疮疾病无专属治疗药物的临床需求,实现良好的社会和市场效益。已申报临床。
[成果] 1700320547 山东
TQ461 应用技术 中成药制造 公布年份:2016
成果简介:该项目围绕丹红注射液创制与产业化关键科技问题,取得一系列重大技术突破,开拓出在制药工程科技创新中创制现代中药大品种的快速发展之路,主要创新点为:1)以中医气血理论认识心脑血管疾病共同特征,针对丹红注射液创制与产业化过程中技术瓶颈及难点问题,建立5大技术平台,实现16项关键技术的突破:通过辨识药效物质及致敏物质,优化设计生产流程工艺,制定生产管理规范并构建药品质量保障体系;以发挥临床优势为主导,实施由科技制高点迈向市场制高点战略,发展形成了“依据中医理论创制现代中药、依靠先进制药技术制造中药产品、依托医药前沿科技促进临床应用”的中药新药创制及产业化模式,历经10年奋斗使丹红注射液成为中国近年上市新药中销售额最大的原创药物。2)首创基于设计空间法的中药制药技术,通过科学设计制药工艺参数操作区间,显著提高制药工艺稳健性;为有效降低异常工况发生率,提出中药制药过程轨迹方法,破解丹红注射液提取过程状况无法监控难题,使过程仪器分析技术从“检测指标成分”提升为“监控制药过程状况”;将药品质量控制与生产质量管理融合贯穿于丹红注射液制造全过程,创立了以国际前沿的QbD质控理念为导向、以制药过程稳健运行为目标、以数字化制药系统为主体、以数字化GMP全面质量管理为基础的中药制药技术体系,实现中药制药技术的高端突破,引领了国际植物药制造技术的未来发展。3)针对心脑血管疾病发生发展的关键环节,揭示丹红注射液舒张血管、促血管新生、抗血小板聚集、抗氧化应激、抑制系统性炎症反应等多途径作用机制,证实其通过内皮COX/PGI<,2>途径舒张血管、上调CXCR4表达促血管新生、增加毛细血管密度恢复缺血区血流、调节关键G蛋白偶联受体抗血小板聚集、激活内源性Nrf2/ARE信号通路抗氧化应激、抑制基质金属蛋白酶表达保护血脑屏障、拮抗内质网应激损伤导致的神经元凋亡、抑制COX-2减轻系统性炎症反应等作用,从而整体性阐明了丹红注射液多靶点、多途径整合调节机制。4)首创以多谱融合为核心的中药质量分析检测技术。在揭示丹红注射液化学物质基础上,将化学标志物与生物标志物相融合,建立基于量效关联的多成分定量质检技术;创建HPLC-UV-MS多谱融合指纹图谱技术,同时检测丹参酚酸类与红花黄酮类物质批次间一致性;建立紫外光谱、近红外光谱等多谱融合快速分析技术,为中药制药过程质量在线检测开辟了新路。5)创建中药注射剂多成分体内过程分析技术,系统研究了丹红注射液体内主要暴露物质、暴露形式和种属差异,明确了其在人体内的暴露水平及清除机制,为临床合理用药提供了科学依据。该项目获发明专利5项,发表论文31篇,SCI收录16篇;丹红注射液上市以来,已在32个省市17000余家医疗机构使用,惠及患者逾3000万人次,在“健康中国”建设中产生巨大社会效益,近三年新增销售额113亿元、利润26亿元,成为现代中药代表性品种和中药高端制药技术典范。
[成果] 1700320061 上海
[R965, R979.1] 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:恶性肿瘤是严重危害中国人民生命健康的重大疾病。化疗是临床上治疗肿瘤的主要手段,但肿瘤易产生耐药,且化疗药物对肿瘤的选择性差,毒副作用大。生物治疗被寄予厚望,但蛋白/多肽和核酸药物易变性、易失活,且肿瘤靶向性差。寻找安全、高效的递释系统是提高化疗药物和生物技术药物抗肿瘤效果,以及实现肿瘤精准治疗亟待解决的难题和研究热点。该项目通过设计、构建抗肿瘤药物新型纳米递释系统改善肿瘤治疗效果,并揭示其作用机理,取得了原创性研究成果。主要科学发现如下:1.提出并证明了纳米载药系统在细胞内“快速释药”更有利于杀死耐药肿瘤细胞的新观点,为合理设计克服肿瘤耐药的纳米载体奠定了基础。率先成功合成了阳离子还原响应性聚(β-氨基酯)和P85-PEI等聚合物,发现采用纳米递释系统共输送干扰外排(MDR1)基因的RNA或紫杉醇和沉默凋亡(Survivin)基因的RNA,在克服肿瘤耐药时产生协同效应,显著提高耐药肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,协同增效克服肿瘤耐药。2.发展了主动靶向治疗肝癌的纳米递释系统,率先实现多烯紫杉醇抗肝癌疗效的显著提高。深入研究发现半乳糖介导的多烯紫杉醇固体脂质纳米粒在主动靶向治疗肝癌时不损伤正常肝功能,也不增加纤维化肝的损伤程度;揭示了叶酸修饰多功能自组装纳米粒共输送多烯紫杉醇和沉默Survivin基因的RNA用于肝癌治疗协同增效的机理。3.创新性构建了高效递送蛋白/多肽类药物的PEG化纳米递释系统,揭示了其作用机理。发现在PEG化纳米递释系统制备过程中,BSA的稳定性显著提高与PEG-PLGA中PEG链有关,为蛋白/多肽类药物的高效递送建立了新方法。发现HSA对rHuTNF-α有很好保护作用,载rHuTNF-α的PEG化纳米递释系统T<,l/2>显著延长,抗肿瘤效果大幅提高,毒性显著降低,为研究开发“高效、长效、低毒”的TNF-α新制剂提供了新技术。4.首次通过锰离子(Mn<'2+>)掺杂获得了强烈红色荧光的上转换纳米材料,显著增加了纳米载药系统的组织穿透能力,大幅提高了光动力疗法的肿瘤治疗效果,为上转换纳米粒用于活体光学成像及耐药肿瘤的高效可视化治疗提供了纳米新材料。研究成果在Adv Mater, ACS Nano, J Control Release和Biomaterials等该领域国际权威期刊上发表SCI论文120余篇,申请专利27项(授权14项),并产生较大国际影响;20篇主要论文他引2250次(SCI他引2079次),其中9篇论文入选ESI近10年高被引用论文;8篇代表性论文的影响因子(IF)均≥7.705(单篇最高IF为17.439),累计他引1144次(SCI他引1055次),单篇最高他引275次,平均他引140余次,其中4篇入选ESI近10年高被引用论文,5篇在相关领域发表的论文中SCI他引排名进入前三。
[成果] 1700300479 山东
R284.1 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:苔藓植物是最低级的高等植物,广泛分布在世界各地,包括苔纲、藓纲和角苔纲,植物种类超过23000种,是仅次于种子植物的第二大植物类群。该课题在国家基金面上项目、国家基金重点项目及国家杰出青年基金等课题的支持下,经过20多年的研究,对中国境内的超过100种以上的苔藓植物进行了系统的化学与生物研究,在《JNatProd》、《Phytochemistry》、《OrgLett》等杂志发表SCI文章60多篇,获得发明专利3项,科学出版社出版专著《苔藓化学与生物学》专著一部。 该课题建立了快速发现苔藓植物中特有成分双联苄、萜类等化合物的快速发现方法,系统研究了苔藓植物中的化学成分,得到了一系列结构新颖的双联苄、二萜、倍半萜等小分子化合物,其中新结构化合物超过300个,其中新骨架化合物超过20个,构建形成了超过3000个化合物的苔藓化合物库,为苔藓成分的功能性评价奠定了丰富的物质基础; 证明了光催化反应在植物代谢产物后修饰中的意义,并在基础上,建立了光化学工程方法多样性制备萜类化合物的策略,借助该光催化反应构建得到了新骨架或新结构类型的化合物。 化学方法全合成制备了一系列双联苄化合物,包括dihydrotychantolA(DHA)、marchantinC(地钱素C)、riccardinD(片叶苔素D)和plagiochinG(羽苔素G),并制备了不同取代类型、不同环结构模式的衍生物,评价了在抗肿瘤等方面的生物活性,探讨了构效关系,为深入研究该类化合物,发展新药奠定了基础。 首次发现双联苄类化合物为新型微管蛋白聚合抑制剂,并系统研究了这类化合物抗肿瘤、逆转肿瘤耐药、肿瘤化学预防等活性,揭示了这类化合物的作用机制。建立了以抗真菌毒力为导向的活性评价方法,发现双联苄、萜类化合物等通过抑制真菌菌丝形成、抗粘附、抑制被膜形成、抑制外排泵表达等方式发挥抗真菌作用。 构建了苔藓植物组织培养体系,以钝鳞紫背苔为模式植物,通过研究双联苄的生物合成规律,发现苔藓植物中的双联苄和陆地其他高等植物中的黄酮拥有共同的起始生源,关键的STCL合成酶的结构微小差异造成了苔藓植物中生成联苄而其他高等植物合成黄酮的巨大差异,这对揭示苔藓植物的进化规律具有重要的意义; 该项研究聚焦苔藓植物,从化学到生物学,研究内容系统深入,研究手段先进,研究工作的开展,不仅丰富了天然产物化合物类型,发现了一些有价值的活性化合物,还对开展苔藓植物化学分类、化学生态以及利用苔藓植物,造福人类健康事业等方面具有重要理论价值和应用前景。 娄红祥带领的团队在苔藓植物化学成分与生物学意义方面的研究受到了国内外学术界的广泛关注和认可,是国际上最优秀的系统开展苔藓植物化学与生物学研究的两个团队之一。其研究成果先后被国际著名期刊NaturalProductsReport评述,从苔藓中分离到的重排克劳烷型二萜scaparvinA和重排半日花烷型二萜pallambinA被列入Hotoffthepress,ScaparvinA作为新骨架分子以图文摘要出现在《OrganicLetters》杂志网页的首页上,所发现的分子2015年被化学家Carreira教授全合成,文章作为hotpaper发表在《AngewandteChemie-InternationalEdition》中。同时,通过该领域的研究建立起与美国、日本、瑞士等国际同行间的合作。
[成果] 1700280263 广东
R284.2 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:主要技术内容:联合运用HPLC、GPC、GC、IR、MS等分析技术明确了单糖组成、单糖链接方式、分子量范围及空间构象等多糖化学结构信息,鉴定出香菇多糖MPSSS、灰树花多糖GFPBW1、枸杞多糖LBPF4-OL、黑果枸杞多糖LbGp1等100多种中草药多糖结构,建立了中草药多糖库。建立了基于石英晶体微天平技术(QCM)的中草药多糖高通量快速筛选平台,获得了结构明确、作用机制清晰、功效显著的系列中草药活性多糖;首次揭示香菇、灰树花、天麻多糖可以借助Clathrin和Rab5蛋白实现跨膜转运从而被小肠上皮细胞吸收,并证明多糖可以通过影响肠道黏膜免疫系统发挥作用;并在细胞及动物整体水平验证了活性多糖的免疫调节、抗肿瘤等活性,为中草药活性多糖应用于保健食品提供了科学依据。根据多糖分子量与功效的相关性,以活性为目标导向,集成运用多糖定向提取、控制降解技术,建立了系列中草药活性多糖高效制备关键技术与装备。其中运用真空带式干燥、液氮粉碎结合超声波控制酶解耦合萃取技术,解决多糖复溶性等问题,并使目标多糖的提取率比传统水提法提高了30%以上,抗氧化能力提高了50%以上,对肿瘤细胞抑制率提高了20%以上,淋巴细胞增殖率提高了25%以上。探索指纹图谱技术在中草药多糖质量控制中的应用,开发了基于高效液相色谱特征指纹图谱的黄芪-枸杞复合多糖的质量控制方法,并建立了基于凝胶渗透色谱指纹图谱的中草药多糖产品在线质量控制体系,实现了对多糖生产过程中的原料、提取、干燥、终产品检测中目标活性多糖的全程监控,保证了活性多糖的可溯源性和质量稳定性。基于中草药多糖高通量快速筛选平台对不同中草药多糖免疫作用机制的明确,采用协同配伍技术对多种中草药多糖进行复配,获得调节免疫活性的最佳复合多糖,使脾淋巴细胞增殖率提高了20%以上,产品开发效率提高30%以上;并开发出具有健脾和胃功能、增强免疫力功能、神经保护功能等20款复合多糖产品。技术经济指标申请国家发明专利20件,已获授权专利12件,获得著作权1项,发表科研论文60篇,其中SCI收录论文25篇,培养博士4名、硕士2名。该项目2013-2015年第一完成单位无限极(中国)有限公司共实现新增销售额1,987,352万元,新增利润350,896万元。应用推广及效益情况:该项目关键技术在无限极(中国)有限公司、广东雅诺健日用保健品有限公司、沈阳市皇姑区满婷香百货商店、盘锦市双台子区瀚盟百货商店等多家单位均有应用,2013-2015年共实现新增销售额2,072,391.78万元,新增利润400,158.77万元。其中第一完成单位无限极(中国)有限公司2013-2015年共实现新增销售额1,987,352万元,新增利润350,896万元。
[成果] 1500400029 上海
R284.2 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2014
成果简介:该项目属中药化学、天然药物化学和分子药理学研究领域。化学成分和药效物质基础不明确是长期困扰中草药资源综合利用和国际化的关键科学问题。同时,加强对这些中草药的化学和药理学研究,也是发现临床药物和药物先导的重要途径。根据中草药成分复杂和研究中容易产生重复等特点,该项目综合运用生物信息学、现代色谱-质谱联用、波谱学、化学和药理学等多学科的技术和方法,创新性地建立了以中草药的传统用途为基础,化学结构导向的研究策略,既能有效避免重复,也提高发现新结构和活性化合物的效率。在此基础上,该项目紧密围绕关键科学问题和研究目标开展工作,取得了具有国际影响的系列研究成果,主要包括以下几个方面。阐明了55种重要中草药主要化学成分,获得了大量结构新颖和多样化的生物碱和萜类化合物:将创新的研究策略和先进的技术相结合,对55种重要中草药进行了深入的化学研究,阐明了它们的主要化学组成。同时,获得生物碱和萜类化合物1506个,其中新结构507个,特别是发现新骨架化合物38个。这些化合物类型丰富、结构多样化,是发现药物先导最为理想的小分子库。发现各类具有重要活性的化合物62个,药物先导结构11个,阐明了多个中草药的药效物质基础:对以上获得的化合物进行系统的生物活性筛选和研究,发现62个化合物具有抗肿瘤、抗感染和离子通道抑制等重要活性,确定了其中的11个化合物为药物先导,并对其进行了深入的研究;同时阐明了多个中草药的药效物质基础,如钩吻(抗肿瘤)、芫花(抗早孕)和蓝桉(抗肿瘤)等。揭示了土槿皮酸类和二萜原酸酯类抗肿瘤等活性的构效关系,对其综合利用和新药开发具有指导作用:首次发现土槿皮乙酸具有抑制肿瘤新生血管生成和微管聚合的双重作用,阐明了该类化合物抗真菌和抗肿瘤的构效关系;首次发现二萜原酸酯类抑制肿瘤新生血管生成,并阐明了其抗肿瘤的构效关系。该项目所发表8篇代表性论文和20篇核心论文的最高影响因子IF为40.197,其中16篇IF>3,9篇IF>5;申请国内外发明专利1O项,6项已授权;论文和专利被《Chem Rev》(1F 40.197)、《Nat Chem》(IF 20.524)、《Angew Chem Int Ed》(IF 13.455)、《Nat Prod Rep》(IF 9.79)等国际杂志多次他引,单篇最高他引71次,8篇代表性论文他引222次,20篇核心论文他引568次。15个新骨架化合物被领域权威杂志《Nat Prod Rep》选为研究热点,其入选代表该研究领域的国际领先水平;特别是多个新骨架活性化合物被国内外著名科学家作为目标分子进行全合成研究或计算方法学验证,产生了一系列高水平的后续研究工作,并已发表相关研究论文21篇,带动了相关的学科发展;虎皮楠生物碱的研究已被编入天然产物丛书《生物碱化学》的第23章;部分成果曾获得上海市自然科学奖一等奖(2010年)和上海药学科技奖一等奖(2008年)。项目负责人受邀在重要的国内外学术会议上作大会和特邀报告共30余次;担任4个专业杂志的副主编和编委。
[成果] 1500400163 上海
[R966, R965.3] 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2014
成果简介:药物安全直系人民健康和社会安定。该项目综合现代分子生物学技术最新进展和传统药物评价技术模型,创新性建立了以分子毒理学新技术模型为基础的早期毒性发现体系,深入转化毒理学研究阐明活性物质毒性分子机制,不断拓展安全性评价新技术,提高质量管理水平达到国际认可,取得了系列研究成果,突破了长期以来中国药物安全评价体系得不到国际认可、毒性机制研究水平低的关键瓶颈,对中国自主创新药物研发和产业化进程起到重要推动作用。开展传统中药活性成分的系统分子毒理学研究并取得重要发现:针对若干常用中药活性成分通过不同的毒性靶器官与机制导致的多种毒性作用,应用或新建转基因和基因敲除动物等新模型,采用分子生物学、NMR代谢组学和计算机模拟等新方法,在分子、细胞和动物水平上进行系统的分子毒理学机制研究。对国际上已产生重大影响的马兜铃酸肾病(AAN)毒性机制进行了系列创新性研究,首次发现和证明了肝脏P450酶氧化代谢降低肾毒性、肾NQO1酶还原代谢增加肾毒性、肾转运体OATs调控特异性肾毒性,以及抑制线粒体内膜腺苷磷酸转运酶引发肾小管上皮细胞损伤等,杂志主编特邀权威专家撰写的专题评论与该项目研究论文同期刊登。另外还证明了雷公藤甲素依赖于肝P450酶代谢解毒;首次发现大黄素通过Topo llα介导DNA断裂损伤,为临床应用提供了重要依据。发表相关研究论文62篇,SCI收录论文39篇,累计引用216次。建立快速、规范、完善的药物安全评价研究体系,完成了多项中国新药安评实验:遵循“早评价、早淘汰”新药研发国际新理念,建立了101种具有国际先进水平的快速毒性筛选方法和模型,完成了249种先导化合物的早期毒性筛选,发现了多个高效低毒结构。如发现SHR8735系列中1种化合物与国外已上市药物相比肝毒性明显降低,随后动物和人体临床试验证明确有明显肝毒性降低优势,有望成为中国治疗血小板减少性紫癜新药,打破国际垄断。同时为中国多个1类新药提供完整的临床前安全性评价,有13种1.1类新药已获新药证书或临床批件,如抗肿瘤新药阿帕替尼、抗高血压新药阿利沙坦酯、治疗糖尿病新药托西酸贝格列汀等,上市后将产生巨大经济和社会效益。提升新药临床前安全性评价GLP平台,获得国际制药业认可:基于上述卓有成效的体系建设,极大地促进了药物安全评价体系的完善和提高。经过多年努力,按照国际GLP规范,从设施设备、人员培训、标准操作规程和质量保证等多方面着手,继2004年通过中国SFDA GLP检查后,于2007年3月获得国际跨国制药公司阿斯利康的认可并签署了长期合作协议。通过进一步的建设和应用,美国和欧盟认可的计算机化实验数据自动采集Provantis<'TM>系统上线使用,灵长类动物设施和管理达到国际一流并通过了国际AAALAC认证,安全性评价毒性病理学关键技术极具优势,以“无任何GLP偏离”的检查结果成为中国首个通过瑞典和比利时两个OECD成员国GLP认证的安评中心。
[成果] 1700380143 浙江
R284.2 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:近年来随着植物源中药产品开发速度加快以及野生资源的过度利用,重要药材"缺味少药"现象越来越明显,未经规范种植的野生药材质量参差不齐。为了有效保障特色药材供应,推动中药材种植产业发展,该项目对柳叶蜡梅、茅膏菜、三叶青、长序虎皮楠、清香桂等多种浙江特色野生中药材的化学成分、药理活性、家化栽培技术与资源保护利用等进行了深入研究。主要技术内容及应用如下:开展特色野生药材的化学成分和药理活性研究。完成柳叶蜡梅、茅膏菜、长序虎皮楠等8个重要野生药材的化学成分研究,分离获得126个单体化合物,其中新化合物28个,部分化合物具有全新结构骨架或显示了优良的抗肿瘤、抗HIV等活性。创新发展了柳叶蜡梅等药材中重要活性成分的提取分离工艺。发现了雷公藤中的重要化合物雷公藤甲素和雷公藤红素在体内外对多种肿瘤具有显著的协同抗肿瘤作用,阐明了该协同作用是通过热休克蛋白系统而发挥的作用机制。发表了具有国际影响力的SCI论文7篇,其他核心期刊论文5篇,授权发明专利2项。相关研究为柳叶蜡梅等中药材的质量控制和产业化开发奠定了重要基础。开展特色野生药材的家化栽培和标准化生产技术研究。发明了三叶青地下药用块茎繁殖和立面孔式种植技术,发明了阴地蕨孢子繁殖和仿野生栽培技术,完成了柳叶蜡梅和三叶青的标准化种植技术研究,创新了三叶青富含营养成分袋泡茶产品的制作工艺。获授权发明专利4项,制定并实施地方标准规范2项,发表论文2篇。开展特色野生药材的资源保护与调查。完成浙西南地区中药材种质资源的调查和收集,建立50亩种质资源圃,收集柳叶蜡梅、浙江蜡梅、三叶青、茅膏菜、虎皮楠、清香桂等特色野生中药材种质250种1680份。编撰出版256万字专著《浙江丽水药物志》1部,内含丽水地区野生、栽培药材计2344种。综述蜡梅生物碱、甾体生物碱等的植物资源、结构与化学合成等内容,发表SCI论文2篇。项目研究成果在浙江丽水、衢州等地区推动了特色药材的种植,提升了产业发展水平,在2012-2015年间,累计产生总产值1.12亿元,新增产值6850万元,净利润4085万元,取得了显著的社会经济效益。
[成果] 1600130512 上海
TQ465.91 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2015
成果简介:研发里程和背景:氟喹诺酮(沙星类)是国内外抗菌药物三大主力品种之一,国内市场规模约100亿元,对保障中国人民身体健康发挥着重要作用。但40余年来一直没有自主研发的品种上市,这和中国抗生素大国地位很不相称。国内外使用的20余个沙星类老品种,存在抗菌活性不强、代谢性质欠佳或副作用较大等缺陷,急需更新换代的好产品。杨玉社/嵇汝运研究员从1993年开始,采用结构优化的策略,潜心研究氟喹诺酮类抗菌药物构效、构代、构毒关系和成药性等,合成了一系列新的化合物,最终筛选出具有新颖化学结构(NCE)的盐酸安妥沙星。1997年申请并于2000年获得安妥沙星的化合物、合成工艺、抗菌药用途等专利权。2002年安徽环球药业加入联合开发(转让),大大加快了研发进程,2004年完成Ⅰ期临床研究,2006年完成II/III期临床研究,2009年SFDA批准上市。盐酸安妥沙星技术特点:1)安全性大幅提高。在氟喹诺酮母核5-位引入氨基,不但提高了安妥沙星的抗菌活性,改善了代谢性质,且极大地提高了药物的心血管安全性,消除了光毒性,使得该品成为新结构的氟喹诺酮抗菌药物(NCE)。2)比同类药物代谢性质更好。该品拥有最长的人体半衰期,最低的蛋白结合率,且半衰期达20h,是真正意义上的长效喹诺酮药物。3)临床疗效优异。大量多中心的临床研究(近3000例,以及上市后100万人次使用)证实中国自主研发的"盐酸安妥沙星"疗效优越,副作用小,安全性高,治疗呼吸道、泌尿道和皮肤软组织等三大系统细菌感染性疾病,总有效率超过95%,综合性能处于国际同类产品前茅。与国外同类产品比较具有明显优势:1)安全性更优。抑制hERG钾电流可能引起QT间期延长,是沙星类药物最令人担心的副作用。该品对hERG钾电流IKr的抑制活性(IC50 =460μM)比国外最安全的左旋氧氟沙星(IC50 =44μM)还要弱10倍。莫西沙星因为抑制hERG钾电流引起QT间期延长,被美国FDA黑框警告。2)该品药物代谢性质十分优秀,除长效外,既能口服,也能静脉注射给药,明显优于和该品同时代在日本上市的普利沙星(仅能口服,且生物利用度低)和帕苏沙星(仅能注射)。3)相同的疗程,相同的疗效,该品用药总量为1600mg,比左旋氧氟沙星和莫西沙星(德国拜耳)用药总量少1200mg。经济效益及社会经济效益:1)中国科学院认为盐酸安妥沙星填补了中国喹诺酮抗菌药物研究领域40多年的空白,是中国抗感染药物的重大创新成果。该药是"十一五新药创制重大专项"获得的首个新药证书,并选为重大标志性成果。2)CCTV-1、CCTV-新闻、人民日报、科技日报、中国医药报、医药导报、文汇报等新闻媒体从不同方面报道了该项研究成果。3)截止2014年底,盐酸安妥沙星片进入100多家医院,累计销售154万余盒,销售额约1.4亿元,100余万人受益。这是在最严限抗令以及还没有进入国家医保的大环境下取得的销售业绩,比较理想。该品原始专利2017年才到期,制剂专利还有10余年保护期,另外,该品氯化钠注射液处于II临床研究。随着市场的不断开发,该品必将实现其巨大的经济和社会效益,这对推动中国创新药物研究无疑有重大意义。
[成果] 1600221816 浙江
R735.2 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:课题证实CXCL12可激活胃癌MKN-45细胞PI3K/AKT/mTOR信号转导通路:在CXCL12刺激下,稳定转染pEGFP-C1-Grp1-pH的CHO-K1细胞出现明显的膜皱褶现象,表明PIP3水平上升并募集含有pH域的蛋白到细胞膜上,证明CXCL12可直接激活PI3K激酶;靶向PI3K亚基p110 beta(而非p110 alpha)基因的siRNA下调MKN-45细胞相关催化亚基表达水平后,CXCL12不能够再激活Akt及S6K1激酶;p110 beta特异性抑制剂TGX-221亦能够拮抗CXCL12对MKN-45细胞PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活;Co-IP实验中,CXCL12刺激可明显增加p110 beta与CXCR4的相互结合;G-蛋白偶联受体(Gi)抑制剂也可阻滞CXCL12激活PI3K。结果阐明,CXCL12通过与胃癌细胞MKN-45膜受体CXCR4结合,促进CXCR4与PI3K催化亚基p110 beta相互作用来激活PI3K激酶活性,催化PIP2生成PIP3,进而磷酸化并激活Akt,活化下游的mTOR靶蛋白。课题进一步证实了PI3K/mTOR信号通路抑制剂可明显抑制CXCL12诱导的胃癌细胞MKN-45的迁移,机制可能与药物下调RhoA、Rac1、Cdc42活性,进而阻断F-actin重组相关;另外,mTOR抑制剂可同时抑制MKN-45细胞CXCL12(配体)的分泌及CXCR4(受体)的表达,从而形成一个正反馈循环更有效地阻滞上游信号通路激活诱导的肿瘤细胞迁移。此外,mTOR靶向抑制剂雷帕霉素对CXCL12基因表达水平高的胃癌细胞株MKN-28、MKN-45细胞迁移的抑制作用也明显强于其对CXCL12表达水平相对较低的SGC-7901细胞迁移的抑制作用,提示mTOR抑制剂可用于预防或治疗CXCL12高表达的胃癌的转移。
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