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[成果] 1800290084 北京
B842 应用技术 社会人文科学研究与试验发展 公布年份:2018
成果简介:人类对记忆和遗忘的认识,经历了从哲学、心理学到生物学的发展历史。记忆和遗忘是矛盾的对立统一,其动态平衡规律涉及系列重大科学问题,例如“记不住”和老年痴呆症、“忘不了”和创伤后应激综合症等,长期以来是神经科学领域的前沿热点。 遗忘的新机制。全面解析了短时程记忆遗忘的分子机制,发现短时程记忆的遗忘包括Rac1调控的主动遗忘和Raf调控的被动遗忘这两种分子机制。同时抑制这两种遗忘的发生可以冻结短时程记忆;率先发现不同记忆组分具有不同主动遗忘机制。
[成果] 1700640013 云南
R97 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2017
成果简介:该项目属于无机药物化学领域。铂类药物为一类以DNA为作用靶点的无机抗癌药物,现已批准上市的顺铂、卡铂、奥沙利铂、庚铂(舒铂)、洛铂,是目前临床治疗常见恶性肿瘤的一线药物。该项目在国家重大新药创制专项、国家自然科学基金项目、云南省自然科学基金重点项目等支持下,历时近10年,针对铂类药物临床应用存在的毒副反应较大和出现耐药的两大问题,系统开展了新型铂类药物的设计、合成和抗癌作用研究,以期提高疗效、降低毒性。现已取得以下3个方面的进展:(1)在卡铂离去基团1,1-环丁烷二羧酸刚性四元环的3位碳上引入极性基团,可增加药物的水溶性,减轻毒性,甚至提高抗癌作用,为研制新型铂类抗癌药物提供了一个新的策略。(2)以具有抗炎作用的水杨酸衍生物作为在离去基团,研制活性高、毒性低的小分子脂溶性铂类抗癌化合物,适于发展成铂类脂质靶向给药系统,以解决现有铂类药物难以制成脂质体的问题。(3)将小分子细胞凋亡诱导剂DCA通过化合融合,键合在离去基团上,获得一类抗癌活性高、能选择诱导癌细胞凋亡、可以完全克服癌细胞耐药的新型铂类抗癌候选药物,为研制与顺铂无交叉耐药性的新型铂类药物提供了一个新的思路。通过项目的实施,设计和合成出系列抗癌活性高、毒性低或/和能对抗癌细胞耐药新型铂类候选药物,获得国家新药结构发明专利7项。其中,3-羟基卡铂已实现研究成果的技术转让;舒尼铂作为化学1.1类创新药已进入临床前的研发阶段,有望今年年底向国家食品药品监督管理总局申报临床试验;欣珞铂作为化学1.1类创新药已进入临床前的预研究阶段。项目形成了20篇有关铂类抗癌药物方面的研究论文,均发表在本领域主流的SCI刊物上,其中有8篇发表在本学科SCI排名前20%刊物上,累计SCI影响因子53.5,3次邀请在国际贵金属学术大会(2007年美国迈尔密、2008年中国西安、2011年德国柏林)上作大会报告,其中1次获优秀论文奖。研究论文发表后,多次被国际著名刊物如《Coord. Chem. Rev.》、《BBA-Reviews on Cancer》图文和较长篇幅的引用和正面评述,累计他引184次(其中SCI刊物他引89),在本研究领域产生了较大的影响。同时,培养了一批优秀的铂类药物研发人才(包括博士6名,硕士20名),形成一支具有云南特色和优势的新药研发团队。
[成果] 1700441616 浙江
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2017
成果简介:立项背景:天然产物是人类预防和治疗疾病的中药物质来源,现代医药中的化学药物,近一半来源于天然化合物及其衍生物。中药有效成分的发现是中药发挥功效的物质基础。在对众多中药材药效成分的化学生物学研究中,许多活性成分已被广泛用于临床。主要研究内容:该项目对楝科植物茸果鹧鸪花、鹧鸪花和海南樫木,虎皮楠科植物长序虎皮楠和大叶虎皮楠,三尖杉科植物粗榧和三尖杉,蜡梅科植物柳叶蜡梅和浙江蜡梅,百合科植物剑叶龙血树中的等10种珍稀药用植物中的化学成分进行研究。利用现代分离技术,从中共分离获得100多种天然活性成分,并首次发现6类具有全新结构骨架的柠檬苦素、生物碱、二萜类化合物。对分离获得的药效成分进行药理活性测试,首次发现鹧鸪花中两类trichiconin新骨架化合物具有抗HIV活性,长序虎皮楠中二聚虎皮楠生物碱新骨架化合物具有抗HIV活性,柳叶蜡梅中具有氮氧恶嗪环二聚色胺类生物碱化合物具有抗结直肠癌活性,剑叶龙血树中黄酮类新化合物具有抗骨质疏松活性,为珍稀药材的利用提供可靠的数据支撑。项目水平:对5个科10个种以上的珍稀药材进行系统的化学生物学研究,发现100多种具有良好药理活性的天然产物,为各类药物的研究和发现提供更多的化合物资源,为这些珍稀药材的开发和资源利用提供可靠的数据支撑。该发现具有先进性和创新性。发表SCI论文8篇,申请发明专利2项。该项目在国际同类研究中处领先水平。经济社会效益:该项目开展珍稀药用植物(包括多种民族药材)的物质基础研究,从中寻找疾病治疗与预防的活性物质,不仅有利于药物的发现,也有助于中国中医中药事业的发展。项目有待于进一步加大科技成果的推广力度。
[成果] 1700020197 上海
TQ46 应用技术 [化学药品原药制造, 化学药品制剂制造] 公布年份:2015
成果简介:与现有市售注射液相比,能明显提高药物在体内生理环境下的稳定性,更好的发挥抗癌作用;能改善药物的药动学性质,显著提高AUC;能有效穿透肿瘤血管,通过增强渗透和滞留作用聚集在肿瘤部位,可增效降毒;可增加耐药肿瘤的治疗效果;制剂工艺适合工业大生产。临床前研究。
[成果] 1700020193 上海
R91 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2015
成果简介:全新结构的水溶性青蒿素类衍生物,拥有全球主要国家/地区的自主知识产权,工艺成熟稳定、条件温和,口服生物利用度高,免疫抑制活性强,疗效作用机理清楚,预期可切实解决系统性红斑狼疮疾病无专属治疗药物的临床需求,实现良好的社会和市场效益。已申报临床。
[成果] 1700020196 上海
R91 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:根据阿尔茨海默症患者临床的治疗需要和用药顺应性的需求,在充分考虑患者脑内胆碱酯酶水平的生理节律性的基础上,设计制备了具有双相释药行为的石杉碱甲控释片,可显著延长药物释放和对胆碱酯酶抑制作用时间,降低不良反应。临床前研究。
[成果] 1700320547 山东
TQ46 应用技术 中成药制造 公布年份:2016
成果简介:该项目围绕丹红注射液创制与产业化关键科技问题,取得一系列重大技术突破,开拓出在制药工程科技创新中创制现代中药大品种的快速发展之路,主要创新点为:1)以中医气血理论认识心脑血管疾病共同特征,针对丹红注射液创制与产业化过程中技术瓶颈及难点问题,建立5大技术平台,实现16项关键技术的突破:通过辨识药效物质及致敏物质,优化设计生产流程工艺,制定生产管理规范并构建药品质量保障体系;以发挥临床优势为主导,实施由科技制高点迈向市场制高点战略,发展形成了“依据中医理论创制现代中药、依靠先进制药技术制造中药产品、依托医药前沿科技促进临床应用”的中药新药创制及产业化模式,历经10年奋斗使丹红注射液成为中国近年上市新药中销售额最大的原创药物。2)首创基于设计空间法的中药制药技术,通过科学设计制药工艺参数操作区间,显著提高制药工艺稳健性;为有效降低异常工况发生率,提出中药制药过程轨迹方法,破解丹红注射液提取过程状况无法监控难题,使过程仪器分析技术从“检测指标成分”提升为“监控制药过程状况”;将药品质量控制与生产质量管理融合贯穿于丹红注射液制造全过程,创立了以国际前沿的QbD质控理念为导向、以制药过程稳健运行为目标、以数字化制药系统为主体、以数字化GMP全面质量管理为基础的中药制药技术体系,实现中药制药技术的高端突破,引领了国际植物药制造技术的未来发展。3)针对心脑血管疾病发生发展的关键环节,揭示丹红注射液舒张血管、促血管新生、抗血小板聚集、抗氧化应激、抑制系统性炎症反应等多途径作用机制,证实其通过内皮COX/PGI<,2>途径舒张血管、上调CXCR4表达促血管新生、增加毛细血管密度恢复缺血区血流、调节关键G蛋白偶联受体抗血小板聚集、激活内源性Nrf2/ARE信号通路抗氧化应激、抑制基质金属蛋白酶表达保护血脑屏障、拮抗内质网应激损伤导致的神经元凋亡、抑制COX-2减轻系统性炎症反应等作用,从而整体性阐明了丹红注射液多靶点、多途径整合调节机制。4)首创以多谱融合为核心的中药质量分析检测技术。在揭示丹红注射液化学物质基础上,将化学标志物与生物标志物相融合,建立基于量效关联的多成分定量质检技术;创建HPLC-UV-MS多谱融合指纹图谱技术,同时检测丹参酚酸类与红花黄酮类物质批次间一致性;建立紫外光谱、近红外光谱等多谱融合快速分析技术,为中药制药过程质量在线检测开辟了新路。5)创建中药注射剂多成分体内过程分析技术,系统研究了丹红注射液体内主要暴露物质、暴露形式和种属差异,明确了其在人体内的暴露水平及清除机制,为临床合理用药提供了科学依据。该项目获发明专利5项,发表论文31篇,SCI收录16篇;丹红注射液上市以来,已在32个省市17000余家医疗机构使用,惠及患者逾3000万人次,在“健康中国”建设中产生巨大社会效益,近三年新增销售额113亿元、利润26亿元,成为现代中药代表性品种和中药高端制药技术典范。
[成果] 1700320061 上海
R96 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:恶性肿瘤是严重危害中国人民生命健康的重大疾病。化疗是临床上治疗肿瘤的主要手段,但肿瘤易产生耐药,且化疗药物对肿瘤的选择性差,毒副作用大。生物治疗被寄予厚望,但蛋白/多肽和核酸药物易变性、易失活,且肿瘤靶向性差。寻找安全、高效的递释系统是提高化疗药物和生物技术药物抗肿瘤效果,以及实现肿瘤精准治疗亟待解决的难题和研究热点。该项目通过设计、构建抗肿瘤药物新型纳米递释系统改善肿瘤治疗效果,并揭示其作用机理,取得了原创性研究成果。主要科学发现如下:1.提出并证明了纳米载药系统在细胞内“快速释药”更有利于杀死耐药肿瘤细胞的新观点,为合理设计克服肿瘤耐药的纳米载体奠定了基础。率先成功合成了阳离子还原响应性聚(β-氨基酯)和P85-PEI等聚合物,发现采用纳米递释系统共输送干扰外排(MDR1)基因的RNA或紫杉醇和沉默凋亡(Survivin)基因的RNA,在克服肿瘤耐药时产生协同效应,显著提高耐药肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,协同增效克服肿瘤耐药。2.发展了主动靶向治疗肝癌的纳米递释系统,率先实现多烯紫杉醇抗肝癌疗效的显著提高。深入研究发现半乳糖介导的多烯紫杉醇固体脂质纳米粒在主动靶向治疗肝癌时不损伤正常肝功能,也不增加纤维化肝的损伤程度;揭示了叶酸修饰多功能自组装纳米粒共输送多烯紫杉醇和沉默Survivin基因的RNA用于肝癌治疗协同增效的机理。3.创新性构建了高效递送蛋白/多肽类药物的PEG化纳米递释系统,揭示了其作用机理。发现在PEG化纳米递释系统制备过程中,BSA的稳定性显著提高与PEG-PLGA中PEG链有关,为蛋白/多肽类药物的高效递送建立了新方法。发现HSA对rHuTNF-α有很好保护作用,载rHuTNF-α的PEG化纳米递释系统T<,l/2>显著延长,抗肿瘤效果大幅提高,毒性显著降低,为研究开发“高效、长效、低毒”的TNF-α新制剂提供了新技术。4.首次通过锰离子(Mn<'2+>)掺杂获得了强烈红色荧光的上转换纳米材料,显著增加了纳米载药系统的组织穿透能力,大幅提高了光动力疗法的肿瘤治疗效果,为上转换纳米粒用于活体光学成像及耐药肿瘤的高效可视化治疗提供了纳米新材料。研究成果在Adv Mater, ACS Nano, J Control Release和Biomaterials等该领域国际权威期刊上发表SCI论文120余篇,申请专利27项(授权14项),并产生较大国际影响;20篇主要论文他引2250次(SCI他引2079次),其中9篇论文入选ESI近10年高被引用论文;8篇代表性论文的影响因子(IF)均≥7.705(单篇最高IF为17.439),累计他引1144次(SCI他引1055次),单篇最高他引275次,平均他引140余次,其中4篇入选ESI近10年高被引用论文,5篇在相关领域发表的论文中SCI他引排名进入前三。
[成果] 1700300479 山东
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:苔藓植物是最低级的高等植物,广泛分布在世界各地,包括苔纲、藓纲和角苔纲,植物种类超过23000种,是仅次于种子植物的第二大植物类群。该课题在国家基金面上项目、国家基金重点项目及国家杰出青年基金等课题的支持下,经过20多年的研究,对中国境内的超过100种以上的苔藓植物进行了系统的化学与生物研究,在《JNatProd》、《Phytochemistry》、《OrgLett》等杂志发表SCI文章60多篇,获得发明专利3项,科学出版社出版专著《苔藓化学与生物学》专著一部。 该课题建立了快速发现苔藓植物中特有成分双联苄、萜类等化合物的快速发现方法,系统研究了苔藓植物中的化学成分,得到了一系列结构新颖的双联苄、二萜、倍半萜等小分子化合物,其中新结构化合物超过300个,其中新骨架化合物超过20个,构建形成了超过3000个化合物的苔藓化合物库,为苔藓成分的功能性评价奠定了丰富的物质基础; 证明了光催化反应在植物代谢产物后修饰中的意义,并在基础上,建立了光化学工程方法多样性制备萜类化合物的策略,借助该光催化反应构建得到了新骨架或新结构类型的化合物。 化学方法全合成制备了一系列双联苄化合物,包括dihydrotychantolA(DHA)、marchantinC(地钱素C)、riccardinD(片叶苔素D)和plagiochinG(羽苔素G),并制备了不同取代类型、不同环结构模式的衍生物,评价了在抗肿瘤等方面的生物活性,探讨了构效关系,为深入研究该类化合物,发展新药奠定了基础。 首次发现双联苄类化合物为新型微管蛋白聚合抑制剂,并系统研究了这类化合物抗肿瘤、逆转肿瘤耐药、肿瘤化学预防等活性,揭示了这类化合物的作用机制。建立了以抗真菌毒力为导向的活性评价方法,发现双联苄、萜类化合物等通过抑制真菌菌丝形成、抗粘附、抑制被膜形成、抑制外排泵表达等方式发挥抗真菌作用。 构建了苔藓植物组织培养体系,以钝鳞紫背苔为模式植物,通过研究双联苄的生物合成规律,发现苔藓植物中的双联苄和陆地其他高等植物中的黄酮拥有共同的起始生源,关键的STCL合成酶的结构微小差异造成了苔藓植物中生成联苄而其他高等植物合成黄酮的巨大差异,这对揭示苔藓植物的进化规律具有重要的意义; 该项研究聚焦苔藓植物,从化学到生物学,研究内容系统深入,研究手段先进,研究工作的开展,不仅丰富了天然产物化合物类型,发现了一些有价值的活性化合物,还对开展苔藓植物化学分类、化学生态以及利用苔藓植物,造福人类健康事业等方面具有重要理论价值和应用前景。 娄红祥带领的团队在苔藓植物化学成分与生物学意义方面的研究受到了国内外学术界的广泛关注和认可,是国际上最优秀的系统开展苔藓植物化学与生物学研究的两个团队之一。其研究成果先后被国际著名期刊NaturalProductsReport评述,从苔藓中分离到的重排克劳烷型二萜scaparvinA和重排半日花烷型二萜pallambinA被列入Hotoffthepress,ScaparvinA作为新骨架分子以图文摘要出现在《OrganicLetters》杂志网页的首页上,所发现的分子2015年被化学家Carreira教授全合成,文章作为hotpaper发表在《AngewandteChemie-InternationalEdition》中。同时,通过该领域的研究建立起与美国、日本、瑞士等国际同行间的合作。
[成果] 1700280263 广东
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:主要技术内容:联合运用HPLC、GPC、GC、IR、MS等分析技术明确了单糖组成、单糖链接方式、分子量范围及空间构象等多糖化学结构信息,鉴定出香菇多糖MPSSS、灰树花多糖GFPBW1、枸杞多糖LBPF4-OL、黑果枸杞多糖LbGp1等100多种中草药多糖结构,建立了中草药多糖库。建立了基于石英晶体微天平技术(QCM)的中草药多糖高通量快速筛选平台,获得了结构明确、作用机制清晰、功效显著的系列中草药活性多糖;首次揭示香菇、灰树花、天麻多糖可以借助Clathrin和Rab5蛋白实现跨膜转运从而被小肠上皮细胞吸收,并证明多糖可以通过影响肠道黏膜免疫系统发挥作用;并在细胞及动物整体水平验证了活性多糖的免疫调节、抗肿瘤等活性,为中草药活性多糖应用于保健食品提供了科学依据。根据多糖分子量与功效的相关性,以活性为目标导向,集成运用多糖定向提取、控制降解技术,建立了系列中草药活性多糖高效制备关键技术与装备。其中运用真空带式干燥、液氮粉碎结合超声波控制酶解耦合萃取技术,解决多糖复溶性等问题,并使目标多糖的提取率比传统水提法提高了30%以上,抗氧化能力提高了50%以上,对肿瘤细胞抑制率提高了20%以上,淋巴细胞增殖率提高了25%以上。探索指纹图谱技术在中草药多糖质量控制中的应用,开发了基于高效液相色谱特征指纹图谱的黄芪-枸杞复合多糖的质量控制方法,并建立了基于凝胶渗透色谱指纹图谱的中草药多糖产品在线质量控制体系,实现了对多糖生产过程中的原料、提取、干燥、终产品检测中目标活性多糖的全程监控,保证了活性多糖的可溯源性和质量稳定性。基于中草药多糖高通量快速筛选平台对不同中草药多糖免疫作用机制的明确,采用协同配伍技术对多种中草药多糖进行复配,获得调节免疫活性的最佳复合多糖,使脾淋巴细胞增殖率提高了20%以上,产品开发效率提高30%以上;并开发出具有健脾和胃功能、增强免疫力功能、神经保护功能等20款复合多糖产品。技术经济指标申请国家发明专利20件,已获授权专利12件,获得著作权1项,发表科研论文60篇,其中SCI收录论文25篇,培养博士4名、硕士2名。该项目2013-2015年第一完成单位无限极(中国)有限公司共实现新增销售额1,987,352万元,新增利润350,896万元。应用推广及效益情况:该项目关键技术在无限极(中国)有限公司、广东雅诺健日用保健品有限公司、沈阳市皇姑区满婷香百货商店、盘锦市双台子区瀚盟百货商店等多家单位均有应用,2013-2015年共实现新增销售额2,072,391.78万元,新增利润400,158.77万元。其中第一完成单位无限极(中国)有限公司2013-2015年共实现新增销售额1,987,352万元,新增利润350,896万元。
[成果] 1700380143 浙江
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:近年来随着植物源中药产品开发速度加快以及野生资源的过度利用,重要药材"缺味少药"现象越来越明显,未经规范种植的野生药材质量参差不齐。为了有效保障特色药材供应,推动中药材种植产业发展,该项目对柳叶蜡梅、茅膏菜、三叶青、长序虎皮楠、清香桂等多种浙江特色野生中药材的化学成分、药理活性、家化栽培技术与资源保护利用等进行了深入研究。主要技术内容及应用如下:开展特色野生药材的化学成分和药理活性研究。完成柳叶蜡梅、茅膏菜、长序虎皮楠等8个重要野生药材的化学成分研究,分离获得126个单体化合物,其中新化合物28个,部分化合物具有全新结构骨架或显示了优良的抗肿瘤、抗HIV等活性。创新发展了柳叶蜡梅等药材中重要活性成分的提取分离工艺。发现了雷公藤中的重要化合物雷公藤甲素和雷公藤红素在体内外对多种肿瘤具有显著的协同抗肿瘤作用,阐明了该协同作用是通过热休克蛋白系统而发挥的作用机制。发表了具有国际影响力的SCI论文7篇,其他核心期刊论文5篇,授权发明专利2项。相关研究为柳叶蜡梅等中药材的质量控制和产业化开发奠定了重要基础。开展特色野生药材的家化栽培和标准化生产技术研究。发明了三叶青地下药用块茎繁殖和立面孔式种植技术,发明了阴地蕨孢子繁殖和仿野生栽培技术,完成了柳叶蜡梅和三叶青的标准化种植技术研究,创新了三叶青富含营养成分袋泡茶产品的制作工艺。获授权发明专利4项,制定并实施地方标准规范2项,发表论文2篇。开展特色野生药材的资源保护与调查。完成浙西南地区中药材种质资源的调查和收集,建立50亩种质资源圃,收集柳叶蜡梅、浙江蜡梅、三叶青、茅膏菜、虎皮楠、清香桂等特色野生中药材种质250种1680份。编撰出版256万字专著《浙江丽水药物志》1部,内含丽水地区野生、栽培药材计2344种。综述蜡梅生物碱、甾体生物碱等的植物资源、结构与化学合成等内容,发表SCI论文2篇。项目研究成果在浙江丽水、衢州等地区推动了特色药材的种植,提升了产业发展水平,在2012-2015年间,累计产生总产值1.12亿元,新增产值6850万元,净利润4085万元,取得了显著的社会经济效益。
[成果] 1500400163 上海
R96 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2014
成果简介:药物安全直系人民健康和社会安定。该项目综合现代分子生物学技术最新进展和传统药物评价技术模型,创新性建立了以分子毒理学新技术模型为基础的早期毒性发现体系,深入转化毒理学研究阐明活性物质毒性分子机制,不断拓展安全性评价新技术,提高质量管理水平达到国际认可,取得了系列研究成果,突破了长期以来中国药物安全评价体系得不到国际认可、毒性机制研究水平低的关键瓶颈,对中国自主创新药物研发和产业化进程起到重要推动作用。开展传统中药活性成分的系统分子毒理学研究并取得重要发现:针对若干常用中药活性成分通过不同的毒性靶器官与机制导致的多种毒性作用,应用或新建转基因和基因敲除动物等新模型,采用分子生物学、NMR代谢组学和计算机模拟等新方法,在分子、细胞和动物水平上进行系统的分子毒理学机制研究。对国际上已产生重大影响的马兜铃酸肾病(AAN)毒性机制进行了系列创新性研究,首次发现和证明了肝脏P450酶氧化代谢降低肾毒性、肾NQO1酶还原代谢增加肾毒性、肾转运体OATs调控特异性肾毒性,以及抑制线粒体内膜腺苷磷酸转运酶引发肾小管上皮细胞损伤等,杂志主编特邀权威专家撰写的专题评论与该项目研究论文同期刊登。另外还证明了雷公藤甲素依赖于肝P450酶代谢解毒;首次发现大黄素通过Topo llα介导DNA断裂损伤,为临床应用提供了重要依据。发表相关研究论文62篇,SCI收录论文39篇,累计引用216次。建立快速、规范、完善的药物安全评价研究体系,完成了多项中国新药安评实验:遵循“早评价、早淘汰”新药研发国际新理念,建立了101种具有国际先进水平的快速毒性筛选方法和模型,完成了249种先导化合物的早期毒性筛选,发现了多个高效低毒结构。如发现SHR8735系列中1种化合物与国外已上市药物相比肝毒性明显降低,随后动物和人体临床试验证明确有明显肝毒性降低优势,有望成为中国治疗血小板减少性紫癜新药,打破国际垄断。同时为中国多个1类新药提供完整的临床前安全性评价,有13种1.1类新药已获新药证书或临床批件,如抗肿瘤新药阿帕替尼、抗高血压新药阿利沙坦酯、治疗糖尿病新药托西酸贝格列汀等,上市后将产生巨大经济和社会效益。提升新药临床前安全性评价GLP平台,获得国际制药业认可:基于上述卓有成效的体系建设,极大地促进了药物安全评价体系的完善和提高。经过多年努力,按照国际GLP规范,从设施设备、人员培训、标准操作规程和质量保证等多方面着手,继2004年通过中国SFDA GLP检查后,于2007年3月获得国际跨国制药公司阿斯利康的认可并签署了长期合作协议。通过进一步的建设和应用,美国和欧盟认可的计算机化实验数据自动采集Provantis<'TM>系统上线使用,灵长类动物设施和管理达到国际一流并通过了国际AAALAC认证,安全性评价毒性病理学关键技术极具优势,以“无任何GLP偏离”的检查结果成为中国首个通过瑞典和比利时两个OECD成员国GLP认证的安评中心。
[成果] 1500400029 上海
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2014
成果简介:该项目属中药化学、天然药物化学和分子药理学研究领域。化学成分和药效物质基础不明确是长期困扰中草药资源综合利用和国际化的关键科学问题。同时,加强对这些中草药的化学和药理学研究,也是发现临床药物和药物先导的重要途径。根据中草药成分复杂和研究中容易产生重复等特点,该项目综合运用生物信息学、现代色谱-质谱联用、波谱学、化学和药理学等多学科的技术和方法,创新性地建立了以中草药的传统用途为基础,化学结构导向的研究策略,既能有效避免重复,也提高发现新结构和活性化合物的效率。在此基础上,该项目紧密围绕关键科学问题和研究目标开展工作,取得了具有国际影响的系列研究成果,主要包括以下几个方面。阐明了55种重要中草药主要化学成分,获得了大量结构新颖和多样化的生物碱和萜类化合物:将创新的研究策略和先进的技术相结合,对55种重要中草药进行了深入的化学研究,阐明了它们的主要化学组成。同时,获得生物碱和萜类化合物1506个,其中新结构507个,特别是发现新骨架化合物38个。这些化合物类型丰富、结构多样化,是发现药物先导最为理想的小分子库。发现各类具有重要活性的化合物62个,药物先导结构11个,阐明了多个中草药的药效物质基础:对以上获得的化合物进行系统的生物活性筛选和研究,发现62个化合物具有抗肿瘤、抗感染和离子通道抑制等重要活性,确定了其中的11个化合物为药物先导,并对其进行了深入的研究;同时阐明了多个中草药的药效物质基础,如钩吻(抗肿瘤)、芫花(抗早孕)和蓝桉(抗肿瘤)等。揭示了土槿皮酸类和二萜原酸酯类抗肿瘤等活性的构效关系,对其综合利用和新药开发具有指导作用:首次发现土槿皮乙酸具有抑制肿瘤新生血管生成和微管聚合的双重作用,阐明了该类化合物抗真菌和抗肿瘤的构效关系;首次发现二萜原酸酯类抑制肿瘤新生血管生成,并阐明了其抗肿瘤的构效关系。该项目所发表8篇代表性论文和20篇核心论文的最高影响因子IF为40.197,其中16篇IF>3,9篇IF>5;申请国内外发明专利1O项,6项已授权;论文和专利被《Chem Rev》(1F 40.197)、《Nat Chem》(IF 20.524)、《Angew Chem Int Ed》(IF 13.455)、《Nat Prod Rep》(IF 9.79)等国际杂志多次他引,单篇最高他引71次,8篇代表性论文他引222次,20篇核心论文他引568次。15个新骨架化合物被领域权威杂志《Nat Prod Rep》选为研究热点,其入选代表该研究领域的国际领先水平;特别是多个新骨架活性化合物被国内外著名科学家作为目标分子进行全合成研究或计算方法学验证,产生了一系列高水平的后续研究工作,并已发表相关研究论文21篇,带动了相关的学科发展;虎皮楠生物碱的研究已被编入天然产物丛书《生物碱化学》的第23章;部分成果曾获得上海市自然科学奖一等奖(2010年)和上海药学科技奖一等奖(2008年)。项目负责人受邀在重要的国内外学术会议上作大会和特邀报告共30余次;担任4个专业杂志的副主编和编委。
[成果] 1600130512 上海
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2015
成果简介:研发里程和背景:氟喹诺酮(沙星类)是国内外抗菌药物三大主力品种之一,国内市场规模约100亿元,对保障中国人民身体健康发挥着重要作用。但40余年来一直没有自主研发的品种上市,这和中国抗生素大国地位很不相称。国内外使用的20余个沙星类老品种,存在抗菌活性不强、代谢性质欠佳或副作用较大等缺陷,急需更新换代的好产品。杨玉社/嵇汝运研究员从1993年开始,采用结构优化的策略,潜心研究氟喹诺酮类抗菌药物构效、构代、构毒关系和成药性等,合成了一系列新的化合物,最终筛选出具有新颖化学结构(NCE)的盐酸安妥沙星。1997年申请并于2000年获得安妥沙星的化合物、合成工艺、抗菌药用途等专利权。2002年安徽环球药业加入联合开发(转让),大大加快了研发进程,2004年完成Ⅰ期临床研究,2006年完成II/III期临床研究,2009年SFDA批准上市。盐酸安妥沙星技术特点:1)安全性大幅提高。在氟喹诺酮母核5-位引入氨基,不但提高了安妥沙星的抗菌活性,改善了代谢性质,且极大地提高了药物的心血管安全性,消除了光毒性,使得该品成为新结构的氟喹诺酮抗菌药物(NCE)。2)比同类药物代谢性质更好。该品拥有最长的人体半衰期,最低的蛋白结合率,且半衰期达20h,是真正意义上的长效喹诺酮药物。3)临床疗效优异。大量多中心的临床研究(近3000例,以及上市后100万人次使用)证实中国自主研发的"盐酸安妥沙星"疗效优越,副作用小,安全性高,治疗呼吸道、泌尿道和皮肤软组织等三大系统细菌感染性疾病,总有效率超过95%,综合性能处于国际同类产品前茅。与国外同类产品比较具有明显优势:1)安全性更优。抑制hERG钾电流可能引起QT间期延长,是沙星类药物最令人担心的副作用。该品对hERG钾电流IKr的抑制活性(IC50 =460μM)比国外最安全的左旋氧氟沙星(IC50 =44μM)还要弱10倍。莫西沙星因为抑制hERG钾电流引起QT间期延长,被美国FDA黑框警告。2)该品药物代谢性质十分优秀,除长效外,既能口服,也能静脉注射给药,明显优于和该品同时代在日本上市的普利沙星(仅能口服,且生物利用度低)和帕苏沙星(仅能注射)。3)相同的疗程,相同的疗效,该品用药总量为1600mg,比左旋氧氟沙星和莫西沙星(德国拜耳)用药总量少1200mg。经济效益及社会经济效益:1)中国科学院认为盐酸安妥沙星填补了中国喹诺酮抗菌药物研究领域40多年的空白,是中国抗感染药物的重大创新成果。该药是"十一五新药创制重大专项"获得的首个新药证书,并选为重大标志性成果。2)CCTV-1、CCTV-新闻、人民日报、科技日报、中国医药报、医药导报、文汇报等新闻媒体从不同方面报道了该项研究成果。3)截止2014年底,盐酸安妥沙星片进入100多家医院,累计销售154万余盒,销售额约1.4亿元,100余万人受益。这是在最严限抗令以及还没有进入国家医保的大环境下取得的销售业绩,比较理想。该品原始专利2017年才到期,制剂专利还有10余年保护期,另外,该品氯化钠注射液处于II临床研究。随着市场的不断开发,该品必将实现其巨大的经济和社会效益,这对推动中国创新药物研究无疑有重大意义。
[成果] 1600221816 浙江
R735 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:课题证实CXCL12可激活胃癌MKN-45细胞PI3K/AKT/mTOR信号转导通路:在CXCL12刺激下,稳定转染pEGFP-C1-Grp1-pH的CHO-K1细胞出现明显的膜皱褶现象,表明PIP3水平上升并募集含有pH域的蛋白到细胞膜上,证明CXCL12可直接激活PI3K激酶;靶向PI3K亚基p110 beta(而非p110 alpha)基因的siRNA下调MKN-45细胞相关催化亚基表达水平后,CXCL12不能够再激活Akt及S6K1激酶;p110 beta特异性抑制剂TGX-221亦能够拮抗CXCL12对MKN-45细胞PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活;Co-IP实验中,CXCL12刺激可明显增加p110 beta与CXCR4的相互结合;G-蛋白偶联受体(Gi)抑制剂也可阻滞CXCL12激活PI3K。结果阐明,CXCL12通过与胃癌细胞MKN-45膜受体CXCR4结合,促进CXCR4与PI3K催化亚基p110 beta相互作用来激活PI3K激酶活性,催化PIP2生成PIP3,进而磷酸化并激活Akt,活化下游的mTOR靶蛋白。课题进一步证实了PI3K/mTOR信号通路抑制剂可明显抑制CXCL12诱导的胃癌细胞MKN-45的迁移,机制可能与药物下调RhoA、Rac1、Cdc42活性,进而阻断F-actin重组相关;另外,mTOR抑制剂可同时抑制MKN-45细胞CXCL12(配体)的分泌及CXCR4(受体)的表达,从而形成一个正反馈循环更有效地阻滞上游信号通路激活诱导的肿瘤细胞迁移。此外,mTOR靶向抑制剂雷帕霉素对CXCL12基因表达水平高的胃癌细胞株MKN-28、MKN-45细胞迁移的抑制作用也明显强于其对CXCL12表达水平相对较低的SGC-7901细胞迁移的抑制作用,提示mTOR抑制剂可用于预防或治疗CXCL12高表达的胃癌的转移。
[成果] 1500520480 辽宁
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2015
成果简介:该项目属于药学领域生物药剂学科。项目立足解决制约中国制剂行业发展的瓶颈问题-药用辅料,通过承担国家“九五”重点科技攻关项目,以环糊精为突破口,成功研制了新型药用辅料羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD),并对磺丁基醚化-、乙基化-、甲基化-β-环糊精和环糊精聚合物等新型衍生物进行了深入的研究。同时基于包合物技术和系列环糊精衍生物来提高药物的成药性,促进新产品的开发,并建立了环糊精超分子给药系统的药物包合、释放机制的新理论、新方法。该项目累计获得新药证书3个,临床研究批件3个;申请国家发明专利12项,其中11项授权;发表学术论文71篇,其中SCI收载29篇;主编专著《环糊精包合物技术》;获得辽宁省科学进步一等奖1项。1.药用级新辅料羟丙基-β-环糊精的研制:该项目建立了HP-β-CD制备的新技术,产品收率高且杂质限度低,羟丙基取代度均匀,操作重现性好,无特殊条件及设备要求,为工业化大生产奠定了可靠的基础。研究开发的HP-β-CD多项质量指标达到了国际领先水平,于2002年获得国家新药辅料证书和生产批文,并制定了中国药典2015年版中HP-β-CD的质量标准。2.基于环糊精包合物技术提高药物“成药性”基于HP-β-CD并应用环糊精包合物技术提高了难溶性药物美洛昔康和地高辛在水中的溶解度,成功开发了美洛昔康注射液和美洛昔康滴眼液(二类新药),均获得了临床研究批件,正进行临床研究,地高辛口服液已取得新药证书并投入生产。丁苯酞是中国自主研发治疗脑卒中的一类新药,由于其是油状物,按照传统技术无法制成注射液,先前上市的只有口服软胶囊剂,该项目基于HP-β-CD包合物技术将丁苯酞溶解度提高105倍,成功制成了丁苯酞氯化钠注射液,已于2010年获得生产批文,投产五年来已经实现销售收入达14.9亿元,实现利润5.68亿元,税收2.67亿元。创新性地将环糊精包合物技术与渗透泵控释技术联合起来制备难溶性药物的新制剂,克服了原有制剂中难溶性药物载药量低、释放不完全、且制剂间释放差异性大的问题。合成了环糊精-表氯醇聚合物、环糊精-透明质酸共聚物等载体材料,并将其成功地应用于注射和口服制剂的研究和开发,以降低环糊精注射的肾毒性、提高药物肿瘤传递的靶向性和口服吸收的效率。3.建立环糊精超分子给药系统的药物包合、释放机制的新理论、新方法以药用辅料环糊精为研究对象,发展了表征超分子释药、解离动力学的高效液相色谱理论和高通量测定方法。首次将亲和色谱技术应用于环糊精包合释药机制的研究,实现了超分子解离动力学的低成本、快速测定:采用分子动态模拟技术揭示环糊精改善难溶性药物、不稳定药物“成药性”的分子机制,深度评价环糊精的分子包合机制;利用质谱与色谱联用技术,建立了HP-β-CD取代度分布的定量分析方法。
[成果] 1600130563 上海
R91 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:化合物是药物创新的起点和源头。一般认为,大约从一万个化合物中可能筛选得到一个新药先导结构,化合物数量和结构多样性因而成为新药创制的物质基础。中国的化合物资源分散、收集乏力、样品闲置的现象曾经严重制约中国的新药创制进程。因此,通过自主和合作方式建立和发展具有国际显示度、规模较大的化合物样品库是中国自上世纪90年代初有序启动创新药物研究以来的发展愿景。2008年,丹麦诺和诺德公司向中国捐赠近50万个小分子化合物,以此为基础,在实施"十一五"计划期间,由中国科学院上海药物研究所、国家新药筛选中心和张江生物医药基地联手创立了"国家化合物样品库"这一国家级新药研究资源平台,先后得到了"十一五"和"十二五"计划"重大新药创制"国家科技重大专项的资助。国家化合物样品库在2009年被中科院纳入"国家重大科技基础设施建设项目"范畴,2010年卫生部和上海市达成了共投共建之共识,2011年又被选为中科院与卫生部院部合作共建的重点项目。在"十二五"计划期间,通过滚动执行上述国家科技重大专项课题,国家化合物样品库核心库的化合物储量得到了飞跃式地增长,截止2014年底已经升至141.3万个,分布在京、宁、沪、杭的6个卫星库的储量也超过了44.5万个,使中国集中管理和应用的化合物总量达到185.8万个,具有结构多样化、存储专业化、管理集中化、信息系统化和质控标准化等特点,其规模为亚洲之最,位居全球公共化合物库之首。国家化合物样品库由一个核心库和若干个卫星库所组成,参与单位均具有新药筛选能力和/或掌握化合物资源,在充分保障知识产权和互惠互利的前提下建立战略联盟,实行"统一标准、分地存放、集中管理、协调使用"的创新运营模式,通过资源整合和协同攻关,提高化合物的使用效率,增强对外服务能力,体现对源头创新的支撑、带动和辐射效应。已经初步建立了全国性的化合物资源共享网络,在样品的收集、储存、管理和使用等方面实行统一标准,实现了专有场地、专用设备、专配软件、专人管理和统一司标。经过数年的努力,该项目践行"功能配套、布局合理、机制灵活、充满活力、共建共享"的新型"举国体制",秉承"开放创新、开放服务"之宗旨,不断探索服务创新与机制创新,在核心库和6个卫星库通过查重去重确认其样品总数为137.67万种之后,一举成功实现了跨区域样品的随机调用,基本达到了合理整合、协同作业、资源共享和优势互补的要求。在资源服务、技术支持和专业指导等方面取得了可喜的成绩,服务覆盖面不断扩大,受益客户显著增多,为提升中国的新药创制能力做出了积极的贡献。国家化合物样品库致力于建立中国自主开发的大规模化合物样品库发展、管理、维护和使用规范,在样品资源拓展和技术能力建设两个方面充分体现服务性和公益性,以资源、信息和利益共享为纽带,促进"产、学、研、用"的有机结合,为新药创制和改善民生服务。作为药物发现的关键资源平台,国家化合物样品库因此兼备了战略性、前瞻性、基础性、公益性和全局性的特点。
[成果] 1400192178 上海
P74 应用技术 自然科学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:从海洋生物资源中寻找结构新颖、复杂多样的生物活性物质不仅对于促进和推动天然产物化学学科的发展有重要的学术意义,而且有可能发现对人类重大疾病有效的创新性药物,因而具有重要的科学意义和应用价值。该项目是国家十五海洋“863”资助的第一个中国海洋化学生态学领域项目,并获得基金委重点项目以及上海市优秀学科带头人计划的相继支持。通过从分子水平上对中国南海软体动物及其相关食源生物海藻、海绵、珊瑚等常见海洋生物物种之间的生态学关系、生态学效应作用研究,获得了大量有关这些海洋生物化学、生物、药理等方面的知识,为合理开发,保护利用这些珍贵的海洋生物资源打下了坚实的基础。项目实施以来,已针对100余种南海软体动物及其食源生物的化学、化学生态学和生物活性进行了系统深入的研究,阐明了15种软体动物与其食源生物之间的化学生态学关系,发现了140个新颖结构次生代谢产物,包括8种(13个)自然界从未见到过的全新骨架的天然产物;建立了一个超过500种化合物的样品库。研究结果已经发表71篇高水平的学术论文,其中SCI论文68篇(总影响因子IF>170,其中4篇IF>5,3篇5>IF>4,11篇4>IF>3,16篇3>IF>2),研究综述6篇(1篇IF>33,1篇IF>8,1篇IF>2)。论文他引次数达213次,单篇最高达23次。对分得的化合物进行了生物活性筛选评价,及深入的药理学及化学研究,发现1个治疗II型糖尿病、1个抗肿瘤、1个抗HIV潜在的新药先导化合物,申请专利10项,获得授权专利8项;相关研究获得了国际、国内药业公司的高度评价和青睐。该项目的部分成果获得2007年度“德彪-CCRF”一等奖、2010年度“Paul.J.Scheuer”海洋生物技术奖及2011年“上海药学科技奖”一等奖。该项目培养了9名博士,5名硕士,其中1人已晋升正教授,3人任职副教授。各1人/次分别获得“中国科学院院长特别奖”及“朱李-月华优秀研究生奖”。主要完成人近年来24次应邀在国际学术会议上做大会特邀或主题报告,引起了国际同行的广泛关注和极大兴趣。
[成果] 1400520128 上海
R37 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:ROS和RNS信号的累积可以造成严重的氧化损伤。由此,氧化胁迫是宿主用来对抗病原菌感染的强有力策略,虽然代价是造成宿主衰老,神经退行性疾病等。感受氧化最敏感的官能团是巯基氨基酸,可以与ROS发生快速的化学反应,氧化感应蛋白质通过巯基的翻译和转录后修饰对氧化信号产生响应。这种机制已经在金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌等重要病原体内得到了初步确证,即转录因子通过感应外界氧化信号实现关键基因的转录调控,对细菌致病性的调节起了非常重要的作用。然而表皮葡萄球菌是如何感应ROS氧化调控的研究很少见。相关方向开展研究一方面可以深刻揭示转录调控感应氧化的普遍分子机制,同时为基于新作用方式和靶标的抗菌感染研究提供思路。该课题致力于开展PaOspR/SaMgrA同源蛋白,表皮葡萄球菌SE2196(AbfR),感应氧化信号实现致病因子的转录调控的机制研究,并且针对重要转录因子开展小分子化合物的筛选和功能调控等方面的研究。首先,发现了abfR基因感应氧化胁迫,调控下游基因转录的生物学途径。实验结果表明,在CHP或双氧水氧化胁迫存在的条件下,abfR基因本身以及处于同一操纵子上的两个与氧化密切相关的下游基因的表达都显著上调。其次,揭示了AbfR蛋白质调控表皮葡萄球菌的生物学表型,并依据新表型将SE2196基因重新命名为abfR。通过基因敲除以及回补的微生物学技术,构建了突变菌株。发现abfR基因与表皮葡萄球菌凝集,生物膜形成以及抗氧化能力显著相关。第三,详细研究了AbfR蛋白质感应氧化的生物化学性质以及结构基础。利用结构生物学手段,解析了还原态AbfR蛋白质,还原态AbfR结合启动子DNA复合物,以及氧化态AbfR结合启动子DNA复合物的晶体结构,利用质谱确证AbfR氧化形成分子间的二硫键,详细揭示了AbfR感应氧化信号,通过巯基官能团的不同状态和形式的修饰来诱导蛋白质构象变化,影响与启动子DNA的结合,从而响应氧化信号以及氧化环境的分子基础。最后,针对转录因子AbfR的三维结构,进行了虚拟筛选获得了小分子化合物,在生物化学水平上开展了小分子调控AbfR结合启动子DNA的研究。项目培育过程中尤其注重化学生物学/分子药理学在抗菌新靶标筛选验证技术平台,以及抗耐药菌感染交叉研究团队的建设。
[成果] 1400520973 上海
R97 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:综合利用基于金黄色葡萄球菌Sa-SrtA晶体结构和小分子配体药效团搜索以及分子对接等虚拟筛选手段,以天然产物TopsentinA为母核结构,获得100个具有多样性结构的化合物。5个化合物对Sa-SrtA有较好的酶活抑制效果,其中化合物4的IC50为37.7uM,好于TopsentinA(IC50为113.4uM)。基于药物合成化学详细开展了4的构效关系研究。化合物SD9对Sa-SrtA的IC50达到了9.3uM,对酿脓链球菌Sp-SrtA达到了IC500.8uM。通过RP-HPLC进一步确证了SD系列化合物可以显著的抑制Sa-SrtA对多肽底物Abz-LPATG-Dap(Dnp)-NH<,2>的转肽作用,并且确证了SD9是可逆的竞争性抑制剂。为了排除化合物对体外酶活实验中所使用的荧光底物的干扰,进一步生化实验结果显示SrtA可以识别天然表面蛋白的LPXTG序列并发生转肽反应。化合物SD9和SD19以浓度依赖性的方式抑制Sa-SrtA对表面蛋白SasX和IsdA的转肽反应。活体细菌水平上的实验证明SD系列化合物中多个化合物可以显著的降低金黄色葡萄球菌细胞壁上铆钉的重要的毒力因子蛋白SPA含量,并且与体外酶活水平上的抑制活性有较好的相关性,同时表现出化合物浓度依赖性。该抑制作用分别利用荧光标记定量以及WesternBlotting两种不同的方法加以验证。另外,转肽酶Sa-SrtA共价交联表面蛋白凝集因子A(ClfA)和B(ClfB)在金黄色葡萄球菌的细胞壁上,它们共同介导金黄色葡萄球菌黏附宿主细胞的过程。纤维蛋白原粘附金黄色葡萄球菌实验显示浓度为100uM的SD3、SD9和SD19化合物可以显著的降低金黄色葡萄球菌与包埋有纤维蛋白原的96孔板的粘附,50-200uM化合物SD9可以浓度依赖性的降低金黄色葡萄球菌的粘附。总之,该课题综合利用多学科交叉的手段,针对金黄色葡萄球菌重要潜在靶标Sa-SrtA开展了化学干预研究。获得了在酶学和细胞水平上抑制病原菌致病因子的活性化合物,验证了分子水平上的作用机制。值得强调的是,该类化合物本身不具有杀菌的活性,但是可以显著抑制病原菌的致病因子,为新类型的抗菌感染提供了理论基础和先导化合物。
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