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[成果] 1800130433 北京
Q78 基础研究 自然科学研究与试验发展 公布年份:2018
成果简介:该项目属于CRISPR-Cas系统研究的前沿领域。CRISPR-Cas系统广泛存在于原核生物中,是细菌和古细菌中的一种后天免疫系统,是近年来发现的由小分子crRNA介导的免疫系统。CRISPR-Cas分为二大类,其中第一类分为I型、III型、IV型,其共同特征是由多亚基组成的效应复合物来发挥功能;第二类分为II型、V型、VI型,这一类是由单个效应蛋白来发挥功能。第二类CRISPR-Cas系统不仅是原核生物的免疫防御系统,而且还可用作基因编辑工具,其中CRISPR-Cas9的使用范围最广泛,具有重大的应用价值。但被广泛使用的Cas9蛋白等还受“脱靶”、“不可调控”等诸多因素的限制;另外,研究工作主要在DNA水平上发挥功能,而针对RNA的检测、加工的工具还有待开发。同时,CRISPR-Cas作为新发现的原核生物的免疫防疫系统,其抗病毒机理的研究还处于初级阶段。该团队主要以结构生物学为研究手段,结合相应的生物化学和分子生物学实验,揭示CRISPR/Cas系统在抵御病毒核酸入侵的过程中分子机制,并为开发新的基因编辑工具及RNA工具提供了理论依据。上述原创性研究结果连续发表Sci研究论文5余篇,其中包括Cell,Nature等国际顶尖期刊。 该团队围绕CRISPR-Cas系统抗病毒机理与生物技术工具的应用,开展了多年的系统研究,取得了创新性的系列研究成果。主要发现点包括: (1)揭示了第一类CRISPR-Cas系统获取新间隔序列的机理,以及crRNA生成和干扰机理,阐明了第一类CRISPR-Cas系统抗病毒的作用机制,为揭示原核生物抵御病毒及遗传物质的入侵的机制奠定了重要的理论基础。研究成果引起了国内外同行的关注,Science、Nature Reviews Microbiology、Molecular Cell等杂志上发表评论,高度评价其科学意义和应用价值。该项目对CRISPR-Cas系统的深入研究在医学微生物、工业微生物等方面的应用具有重大意义。 (2)揭示第二类CRISPR-Cas系统中C2c2以及C2c1的降解RNA或DNA的分子机理,不仅阐明了第二类中VI型和V型CRISPR-Cas系统抗RNA病毒和DNA病毒的机理;同时为基于C2c2高效的RNA酶活性可以开发RNA检测、编辑新RNA等工具提供了理论依据;并为根据C2c1蛋白对错配的敏感性可以用于开发新的基因编辑工具,扩展了CRISPR系统在基因编辑方面的运用,有助于其应用于各类重大疾病的快速检测。 (3)揭示了病毒对抗细菌CRISPR-Cas系统的机制,阐述了噬菌体中AcrF3蛋白在对抗CRISPR-Cas系统发挥的作用,揭示了病毒与细菌在长期进化中形成的相互拮抗的作用机制。
[成果] 1800130282 北京
R697 基础研究 医院 公布年份:2018
成果简介:蛋白质是组成细胞的基本物质,是生命活动的主要执行者,没有蛋白质就没有生命。指导蛋白质合成的遗传密码储存在DNA中,当细胞接收到外界指令后,遗传密码信息首先由DNA转移mRNA,这一过程叫做“转录”,核糖体又进一步将mRNA上的信息转移至蛋白质,这一过程叫做“翻译”。在哺乳动物细胞中共有两套翻译系统,其中一套位于细胞质中,由核糖体、tRNA及相关翻译因子组成,可根据mRNA上的信息合成相应的蛋白质发挥生物学功能。另一套翻译系统位于线粒体,能根据线粒体DNA上的遗传密码翻译产生13种蛋白质。然而,细胞质翻译系统与线粒体翻译系统之间的协调机制一直是个“待解之谜”。12年来,项目组长以“核糖体及调控网络在细胞命运中的作用及其在肿瘤诊断治疗中的应用”为科学问题开展研究,有力地推动了核糖体及其相关疾病的研究: 1)发现mtEF4基因敲除引起雄性小鼠生殖细胞氧化磷酸化功能受损,从而导致雄性不育。进一步研究发现,mtEF4敲除后,线粒体蛋白质翻译速率增加,但代价是蛋白质“合格率”下降,新生成的蛋白质“寿命”变短。为了与“提速”了的线粒体翻译步调一致,体细胞通过激活mTOR信号通路加速细胞质翻译来平衡这种变化。通过这种方式,体细胞成功化解了线粒体翻译速率升高带来的负面影响。而生精细胞的mTOR信号通路在mtEF4缺失的情况下活性反而下降,无法与线粒体翻译速率升高相协调,引起生精细胞线粒体复合物组装失败,精子成熟过程被迫停滞于圆形精子阶段,直接后果便是雄性不育。 2)揭示了一种全新的细胞内信息交流途径:线粒体翻译与细胞质翻译之间可以通过mTOR信号通路维持动态平衡,当线粒体翻译速率升高时,mTOR信号通路激活,引起细胞质蛋白质翻译速率增加,以抵消线粒体翻译增加带来的压力,这是一种全新的进化适应机制。此外,该项研究还揭示了一种全新的男性不育发病途径,这对于男性不育的临床干预具有重要的借鉴意义。 近五年来,研究并发现了核糖体分子调控机制及其对细胞命运的影响,发表了以中科院生物物理所为第一单位、推荐人为通讯作者的研究论文20余篇,其中的代表性研究论文有4篇Nat.Struct.Mol.Bio.(3篇为独立通讯作者,1篇为共同通讯作者),2篇Nucleic Acids Res.以及1篇Cancer Research,综述4篇,并作为发明专利3项(1个国际专利,2个国内专利),在积极推进新的肿瘤/癌症的诊断和治疗的标记物的产业化。同时,建立了一支团结进取的“研究-转化”为一体的产学研相结合的队伍。
[成果] 1800130275 北京
R735.7 基础研究 医院 公布年份:2018
成果简介:中国肝癌病人的发病率居世界之首,尚没有特效药物和有效的治疗手段。因此,揭示肝癌的发病机制是肝癌有效治疗的迫切需要。课题组系统地揭示了癌变重编程和NK细胞功能低下促进肝癌发生的分子机制,极大地推进了人们对肝癌发生机制的理解,为肝癌的防治提供了重要的理论依据。 主要科学发现如下: 1、揭示了lncTCF7、lnc-β-Catm、lncBRM诱导肝癌癌变重编程的分子机制。在国际上首次利用CD133和CD13联合从肝癌病人癌组织中分选出肝癌干细胞,揭示了lncTCF7、lnc-β-Catm、lncBRM等诱导肝癌癌变重编程和肝癌干细胞自我更新的分子机制。这些成果首次揭示lncRNA促进癌变重编程的作用,极大地推进了lncRNA调控肿瘤发生的研究。 2、揭示了新基因Zic2和C8orf调控肝癌癌变重编程的新机制。发现新基因Zic2能够诱导Oct4的表达,从而启动了肝癌的癌变重编程。还发现新基因C8orf4在肝癌干细胞中极低表达,从而激活了Notch2信号途径,诱导肝癌的癌变重编程。这些成果首次揭示Zic2和C8orf调控肝癌癌变重编程的作用及分子机制。 3、揭示了自噬调控细胞重编程的分子机制。发现自噬对于iPS细胞的诱导形成至关重要。Sox2通过招募NuRD复合物下调mTOR的表达,启动自噬,促进细胞重编程过程。还发现自噬基因和Sox2等在肝癌干细胞中高表达,提示自噬可能在癌变重编程中亦具有重要作用。 4、发现肝癌组织NK细胞功能低下,揭示了NK细胞颗粒酶抗肿瘤的作用机制。发现肝癌患者癌组织中NK细胞明显减少,并且颗粒酶含量显著降低,揭示了NK细胞颗粒酶抗肿瘤作用的分子机制,丰富和完善了“天然免疫耐受促进肝癌发生”的科学假说。 5、揭示了WASH和Atg7调控NK细胞发育成熟的分子机制。发现肝癌患者NK细胞WASH和Atg7等基因下调表达。WASH蛋白能够激活c-Myc基因表达,从而促进造血干细胞向下游血液细胞谱系的分化。还发现NK细胞质中的Atg7与FoxO1结合启动自噬,促进NK细胞发育成熟。这些成果提示NK发育成熟障碍也是促进肝癌发生的重要因素。 项目组经过近10年的努力,以通讯作者发表SCI论文31篇,包括Cell Stem Cell(2篇)、JCI、NSMB、JEM、Nat Commun(2篇)等高水平的研究论文,他引838次,10篇代表性论文他引258次。项目组负责人受邀国际及国内大会报告20余次,研究成果得到国际同行的高度关注和认可,在癌变重编程和NK细胞功能低下促进肝癌发生方面开展了系统的研究并取得了具有国际影响力的原创性成果。
[成果] 1800130435 北京
Q78 基础研究 自然科学研究与试验发展 公布年份:2018
成果简介:该研究团队致力于研究染色质高级结构与表观遗传调控的分子机理及其生物学功能。在30nm染色质纤维的结构解析和调控机理,染色质结构和细胞命运决定的分子机理等几个方向开展了系统深入的研究,取得如下主要创新成果: 1)国际上首次解析了高精度的30nm染色质纤维结构(11埃)(Science,2014,Research Article); 2)发现“四核小体”是染色质形成的重要结构单元,受组蛋白伴侣FACT的负调控(Mol Cell,2016); 3)阐明组蛋白分子伴侣DAXX识别组蛋白变体H3.3的分子机制(Nat Struct Mol Biol,2012); 4)揭示组蛋白变体H3.3和H2A.Z在基因转录过程中对染色质高级结构进行协同调控的分子机制(Genes and Dev.,2013); 5)揭示组蛋白变体CNEP-A动态调控染色质高级结构与动粒蛋白CENP-N装配的分子机理(Genes and Dev.,2015); 6)揭示人巨细胞病毒的IE1蛋白识别核小体和调控染色质高级结构的分子机制(eLife,2016); 7)揭示异染色质作用因子Sir3识别核小体和调控染色质高级结的分子机制(Nat Struct Mol Biol,2013)。 基于上述原创性研究工作,成果分别发表在Science,Mol Cell,Genes & Dev.,Dev Cell,Nat Struct Mol Biol,eLife等国际著名期刊,被他人引用278次。研究工作受到Science、Cell和Nature reviews等权威期刊的亮点评论,并得到国内外多家媒体的关注和报道。Science编辑部以“Double Helix,Doubled”为题进行专门介绍,并同期刊发英国剑桥大学的Andrew Travers教授撰写的题为“The30-nm Fiber Redux”的视点评论。研究工作发表后受到国内外学术界的广泛关注,入选Patrick Cramer博士“A Tale of Chromatin and Transcription in100Structures”(Cramer P.,Cell,2014),并被世界著名的最新版生物化学和结构生物学相关教科书收录。 因项目的突出贡献,候选人多次应邀出席国际会议并作大会报告,获国家“杰出青年基金”支持,入选中组部“万人计划”(中青年科技创新领军人才)、“第十届谈家桢生命科学创新奖”、“HHMI国际学者”等。“30nm染色质纤维结构”入选“中科院十八大以来重大成果”以及“中科院十二五标志性重大进展核心成果”。
[成果] 1900010392 湖北
R541.6 基础研究 医院 公布年份:2018
成果简介:心血管系统疾病发病和死亡率居中国各类疾病之首并持续增高,揭示其新的发病机制、提出新的诊治对策是国家的重大需求。但是近30年来,国际上大量在动物模型中证实有逆转心肌/血管重构作用和心力衰竭治疗的新药物,带来临床获益甚微。因此,迫切需要从新的角度探索心脏损伤的保护机制,寻求新的治疗靶点。内源性活性小分子包括脂质、核酸和蛋白质等来源的代谢活性小分子,广泛参与调节细胞和器官的生理/病理功能。发现和阐明内源性活性小分子在心血管系统中的作用和机制、寻找新的干预靶点和药物是心血管系统重大疾病防治中的关键科学问题。该项目组在科技部、国家优秀青年基金和多项国家自然基金重点项目支持下,围绕脂质代谢小分子和核酸小分子与心血管保护作用以及调控机制进行系统研究,经过十余年的紧密合作取得了如下创新成果: 通过系统研究,发现脂质来源花生四烯酸CYP表氧化酶代谢活性小分子二十碳三烯酸(EETs)有明显抗心肌损伤、抗血管内皮损伤和抗高血压及肺动脉高压等心血管保护作用,是重要的内源性心血管保护系统;阐明了其通过激活PPAR等受体和促进Aktl与AMPKα2结合入核,启动心房利钠肽分泌等分子机制。 发现EETs及其水解酶抑制剂可显著抑制动脉粥样硬化形成和心肌肥厚,是心脏和血管保护的重要靶向药物。 发现内源性核酸活性小分子miRNAs对心肌损伤和血管新生起重要作用,阐明了miRNAs通过进入线粒体调节其基因表达以及在细胞转分化调控中的独特机制;提出miRNAs将是高血压和心力衰竭等心血管疾病治疗的重要药物。 上述成果对深入理解心血管疾病的病理机制、探索新的防治靶点具有重要科学意义。研究结果共发表SCI论文125篇(包括应邀综述5篇),其中8篇代表作发表在Cell (2篇,IF: 30.41)、Adv Drug Deliv Rev (IF:11.764)、Cancer Research (2篇,IF: 9.122)、PNAS (2篇,IF: 9.661)和Diabetes (IF:8. 684)等国际顶级期刊,总影响因子118.5,并被Cell, Nature等权威SCI期刊他引669次,单篇最高SCI他引156次。研究成果被诺贝尔奖获得者Phillip A. Sharp教授和美国科学院院士Bruce Hammock教授在《自然》、《科学》等150家科学刊物和媒体报道和评述,引起了国际上广泛关注。项目主要发现内容入选Biology Faculty 1000和“两院院士评选翰林杯2010年中国十大科技进展新闻”,在Nat Rev Drug Discov等综述性论文中被重点介绍,并被Cell, Nature, J Clin Invest,Circulation,Circ Res等国际著名专业杂志评述1000余次。主要完成人员组织3次专题国际会议,在国际大会作特邀报告20次,担任国际大会与分会主席8次。项目组成员含国家优青2名,青年长江2名,青年千人1名,获湖北省自然科学一等奖、湖北省科技进步一等奖和教育部自然科学一等奖各1项。获得国家发明专利13项和美国发明专利1项;汪道文受美国花生四烯酸代谢年会WEC邀请成为该会唯一非美国本土Scientific Member,在国际该研究领域具有影响力和知名度。
[成果] 1900010781 江苏
[R541, R457.7] 基础研究 医院 公布年份:2018
成果简介:心肌梗死、心力衰竭是严重危害人类健康的重大疾病。心肌难以再生,心梗、心衰导致的心肌坏死或心肌细胞缺失均为不可逆的病理改变,干细胞移植为解决这一问题带来新希望。但心肌细胞是自律性收缩细胞,对种子细胞要求高;心脏节律性搏动,导致细胞驻留与存活难。心脏疾病干细胞治疗面临一系列重大难题。 项目组在国家科技支撑计划、国家杰出青年科学基金等项目资助下,历经10余年,围绕心脏疾病干细胞治疗临床转化的关键问题开展研究,取得了系列成果。 1、建立了种子细胞筛选与制备技术:成功筛选出心脏修复能力最优的骨髄干细胞亚群——“Sca-1+/CD45+/CD31+间充质干细胞(MSCs)样亚群细胞”:建立了可用于心脏疾病干细胞治疗的人诱导多能干细胞(hiPSCs)制备与诱导分化技术,包括微环载体与高效诱导技术、来源于心脏前体细胞的hiPSCs制备技术、“hiPSCs-心血管前体细胞-心肌细胞”诱导分化技术;发现雪旺氏细胞移植可治疗心梗后心律失常。上述技术为心脏疾病干细胞治疗提供了优良的种子细胞。 2、创建了“干细胞预处理-心肌微环境重塑-干细胞移植”的系列关键技术:建立了优化干细胞功能的microRNA鸡尾酒(miR-21、miR-24和miR-221)预处理技术;建立了急性心梗外泌体生物调控与慢性心梗低能激光刺激等心肌微环境重塑技术:建立了心脏干细胞联合MSCs外泌体共移植、可降解生物水凝胶包裹MSCs移植和心脏停跳下冠脉搭桥术中经桥血管灌注干细胞等创新技术。上述技术为心脏疾病干细胞治疗的临床转化奠定了技术基础。 3、建立了移植干细胞在体监测与成像新技术:创建了钙探针GCaMPJ联合“双CCD电位-钙瞬变”细胞检测技术,用于小动物干细胞移植后的在体功能评价;建立了基于多报告基因系统的生物发光技术和PET成像技术,分别用于动态监测小动物和大动物体内干细胞移植后的转归。上述技术为监测干细胞移植后的转归与功能提供了技术手段。 4、建立了心脏疾病干细胞治疗临床技术规范:开展了“干细胞注射联合冠状动脉旁路移植治疗陈旧心梗随机对照临床研究”和“DSA下经冠状动脉注射MSCs治疗急性心梗恢复期心功能不全临床研究”,主持制定了中华医学会自体干细胞移植规范化治疗心血管病的专家共识,主要成果被写入美国心脏病学会基金会/美国心脏协会心衰治疗指南,为推动心脏疾病干细胞治疗的临床转化提供了技术规范。 研究成果共发表论文199篇,SCI收录106篇,其中JACC、Circulation、Nat Rev Cardiol. Circ Res等本专业权威期刊34篇;总影响因子562.2, SCI杂志他引1754次,单篇最高他引179次。在国内外学术会议大会报告50余次,其中包括第384次香山科学会议和108场中国工程院工程科技论坛。连续5年举办国际/国内干细胞转化医学论坛,连续7年举办国家级继续教育项目,培训技术骨干1500余人次。主持制定中华医学会干细胞治疗心血管病专家共识,主要成果被写入美国心脏病学会基金会/美国心脏协会心衰治疗指南。在国内24家三级医院推广应用。 获中华医学科技一等奖、教育部科技进步一等奖、北京市科学技术一等奖各1项。
[成果] 1800290084 北京
B842.3 基础研究 社会人文科学研究与试验发展 公布年份:2018
成果简介:人类对记忆和遗忘的认识,经历了从哲学、心理学到生物学的发展历史。记忆和遗忘是矛盾的对立统一,其动态平衡规律涉及系列重大科学问题,例如“记不住”和老年痴呆症、“忘不了”和创伤后应激综合症等,长期以来是神经科学领域的前沿热点。 遗忘的新机制。全面解析了短时程记忆遗忘的分子机制,发现短时程记忆的遗忘包括Rac1调控的主动遗忘和Raf调控的被动遗忘这两种分子机制。同时抑制这两种遗忘的发生可以冻结短时程记忆;率先发现不同记忆组分具有不同主动遗忘机制。
[成果] 1700470350 北京
R339.38 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2017
成果简介:中国尤其是北京市的人口老龄化形势极为严峻,而衰老又与多种退行性疾病的发生和发展密切相关,被认为是导致人类疾病最大的危险因素。因此,着眼于衰老的主动防控,通过深入探究衰老,尤其是干细胞衰老的分子机理,同时发展干预成体干细胞衰老的有效技术手段,来实现延长机体健康寿命的目的,是应对老龄化问题的重要策略,也是该项目研究的核心目标。 该项目一直致力于人类干细胞衰老的基础和转化医学研究,主要专注于利用多能干细胞和基因编辑技术建立用于人类衰老及相关疾病的机制研究和药物筛选的技术平台,并在此基础上系统了解人类健康长寿的分子基础并尝试发现有效的干预手段。该项目聚焦一系列重要的衰老相关疾病,并通过体细胞重编程、基因编辑和干细胞定向分化等研究技术,已经建立了三种人类成体干细胞衰老研究体系,包括人类间充质干细胞、神经干细胞以及造血干细胞,用于开展人类成体干细胞衰竭和(或)恶性转化等干细胞衰老机制研究。成果包括(1)发现表观遗传改变和基因组不稳定性的互作在干细胞衰老过程中发挥驱动性作用(Science 2015);(2)揭示氧化还原稳态失衡对于人类干细胞衰老的促进作用(Cell Research 2016);(3)揭示人类神经干细胞衰老逃逸导致神经胶质母细胞瘤的分子机理(Nature Commun 2015);(4)阐明范可尼贫血症造血干细胞加速衰老的新型病理并探索其干预手段(Nature Commun 2014)。 基于上述原创性研究工作,在项目执行期间(2012.1-2016.3),研究成果分别发表在包括Science, Cell Stem Cell, Nature Commun, Cell Res等刊物共计56篇,影响因子总和逾580,申请专利8项,授权专利3项。研究工作受到Science、Cell和Nature Reviews等权威学术期刊亮点评论,并得到《时代周刊》、《华盛顿邮报》和CCTV等国内外媒体的关注,被评价为:“系统揭示人类衰老机理的范例”,“发现人类衰老的关键驱动力”,“激发了企业家在研制延缓衰老药物或开发其它衰老干预手段方面的巨大热情”;被Genetic Engineering & Biotechnology News评为“2015年生命科学领域具影响力的十大事件”。因项目的突出贡献,代表了中国衰老领域的原创性研究,候选人多次应邀出席国际会议并做大会报告,入选“老年医学杰出贡献奖”,“基金委十二五科技成就优秀青年人才”,“大挑战青年科学家奖”。
[成果] 1700640206 云南
R737.14 基础研究 医院 公布年份:2017
成果简介:该项目依托13项国家级和多项省部级科技计划项目,历经25年,通过一系列基础和临床研究,在膀胱癌基础研究、成果转化、早期诊断、手术方法、围手术期管理及术后随访等一系列综合诊疗理论和技术及临床应用推广方面有了重大突破,取得的创新性成果如下: 1.在国际上首次发现了全新膀胱癌标志物“BCMab1抗原”,阐明了其致癌机理,鉴定了BCMab1单抗,揭示了其靶向抑瘤机制;以该理论为基础,建立以全新膀胱癌肿瘤标志物BCMab1抗原与BCMab1单抗为基础的体外诊断系统,进行了大样本、多中心的临床研究,证实该检测方法灵敏度和特异性均在90%以上,这是迄今为止灵敏度和特异性最高的膀胱癌标志物。利用新靶标抗体BCMab1,开发了抗人膀胱癌的靶向治疗药物,通过动物实验和临床实验证实有利于改善临床症状,并有效降低膀胱癌术后复发率,显著延长生存期。 2.该项目通过对25年的临床工作的经验总结,建立了全新的膀胱癌诊疗体系,改良了膀胱癌根治术的手术方法,率先开展了较大规模的乙状结肠原位尿流改道术及微创膀胱癌手术,建立了规范的膀胱癌术后护理、监测、并发症处理、康复指导及随访工作的一系列管理体系,提高了膀胱癌患者的生存率及生存质量。并通过对临床诊断和治疗中常用诊疗工具进行创新改进,获得专利35项,在提高诊断、治疗和护理水平的同时,最大限度的减轻了患者的痛苦,造福于广大患者。 3.在国际上首次发现了膀胱癌干细胞Hedgehog信号通路关键分子SHH的新活化机制;首次证实C228T突变决定了膀胱癌干细胞和正常膀胱组织来源的干细胞的命运;首次采用单细胞多重置换扩增技术对膀胱癌干细胞进行全外显子测序,揭示了膀胱癌干细胞起源于膀胱上皮干细胞或膀胱癌非干细胞的重要遗传学机制。 4.在国内外首次揭示了人源性长寿保障基因2(LASS2)在膀胱癌的发生发展、诊断及治疗方面发挥的作用及其抑癌机制。对膀胱癌发病机制有了更深入的认识,为膀胱癌的诊断及治疗提供了新的思路。 该项目发表论文264篇,其中SCI收录66篇(影响因子累积265.545分);创新膀胱癌诊疗相关技术,已授权35项专利,其中美国发明专利1项,中国发明专利12项,中国实用新型专利22项;出版膀胱癌相关学术专著9部;多次举办国内外学术会议;培养博士研究生、硕士研究生、进修生、继续教育学习班学员7000余人;建立了完善的膀胱癌诊疗体系并在云南、北京、广东、四川、上海、天津、湖北等省份广泛应用,102万人次受益,取得了巨大的社会和经济效益。
[成果] 1700520139 北京
R742.5 基础研究 医院 公布年份:2017
成果简介:帕金森病(PD)是最常见的神经退行性疾病之一,患病率随龄呈几何倍数增加。实现早期预警诊断和提前干预,从而推迟乃至阻断临床发病是亟待解决的关键问题。阻碍实现这一目标的原因是缺乏对PD病因,尤其遗传机制的了解,缺乏早期预警诊断的生物标记物,缺乏个体化的有效干预措施。自2000年以来,在20余项包括973、863、支撑和重大新药创制等项目资助下,宣武医院联合中南大学湘雅医院、首都医科大学和中科院生物物理所等单位围绕PD的遗传发病机制、早期诊断及干预开展了系列研究,获得了显著成果。1.研发建立分子诊断与分型技术和平台,发现并证明与国人家族性PD致病相关基因发生频率和散发性PD相关风险基因位点86个;发现并证明了PD发病机制中存在“双基因遗传”模式;发现并证明PD风险基因交互作用和累加作用模式,并建立PD发病风险预测模型;在14家三甲医院应用与推广,完成了七万余例次分子诊断与分型,诊断3000余人。2.快速动眼期行为障碍(RBD)、嗅觉障碍、便秘和抑郁是PD最常见的非运动症状,而突触核蛋白(α-Syn)过表达和异常聚集以及多巴胺神经元丢失是PD病理性特征。课题组研发了适合国人的RBD临床筛查问卷、节律相关基因和嗅觉测试卡等检测技术;建立了血液α-Syn诊断技术,其诊断PD特异性和敏感性均在85%以上;利用脑功能核磁阐明了PD运动自动化障碍的神经机制和运动神经网络的代偿机制,提出PD从临床前期到临床期的变化模式,其临床预测正确率超过90%;应用多巴胺转运体探针发现不同基因携带者显像存在差异,并能发现前驱期高危患者。围绕PD相关基因、突触核蛋白、嗅觉、运动检测等技术和试剂盒获得20余项专利授权;从临床和万人社区老年人群中筛选出PD相关基因易感人群(LRRK2 1200例,SNCA3500例,GBA250例),以及PD临床前驱期高危人群(RBD200例,嗅觉障碍500余例)等。3.发现并证明脑深部刺激丘脑底核背旁侧是治疗PD和异动症的最佳部位;证实高频电针(100Hz)能够增强神经营养因子表达、抑制免疫炎症和氧化应激达到临床治疗PD的效果;建立了携带LRRK2基因突变的PD病人特异的iPS细胞,实现了LRRK2基因的靶向矫正,通过iPS细胞疾病模型揭示神经干细胞的渐进性退行是PD的新型表型,筛选获得针对LRRK2基因突变的可能的治疗药物(Nature发表);证明iPS细胞可以改善PD猴模型的行为障碍。率先开展基底节核团毁损和脑深部刺激术(DBS),手术量均超过600侧,已治疗五千余例患者,成为全球最大的诊疗中心。4.自主开发了基于云端的临床信息管理系统,并推广应用;与美国苹果公司合作开发“ResearchKit”APP用于检测PD运动症状;作为亚太区唯一代表参与制定国际运动障碍协会(MDS)“MDS帕金森病临床诊断标准”、“MDS前驱期帕金森病研究标准”,主持或参与制定多项中国PD运动障碍疾病相关诊断、治疗指南(或专家共识)。
[成果] 1800120476 湖北
Q51 基础研究 自然科学研究与试验发展 公布年份:2017
成果简介:中国在蛋白质动态学研究中发展了一系列高精度、高灵敏度、应用普适度高的新技术新方法,不仅能够在体外对蛋白质的动态构象进行准确表征,还能捕获并研究活细胞水平的蛋白质动态特征。研究揭示了以泛素、多聚泛素为代表的几类重要的蛋白质体系的动态构象及其对应的生物学功能机制;系统揭示了细胞自噬相关蛋白在活细胞的结构和动态过程;在活细胞水平解析了离子通道蛋白的门控机制。(1)发展了一系列高性能顺磁探针,并整合多种技术手段研究蛋白质动态学。(2)发展了在活细胞水平研究蛋白质动态结构的一系列创新方法。(3)发展蛋白质复合体的表达纯化技术,应用冷冻电镜解析了若干高度动态蛋白质复合物的结构并揭示其功能。(4)在活细胞水平系统揭示了细胞自噬相关蛋白的结构和动态过程以及离子通道蛋白的门控机制。
[成果] 1700310262 河北
R741.05 基础研究 医院 公布年份:2016
成果简介:铁是机体代谢必需的重要微量元素,它参与了细胞内许多重要生理生化过程。铁代谢异常诱发的氧化应激可造成神经细胞损伤进而引发多种神经系统疾病的发生、发展,如帕金森病(PD)和阿尔茨海默症(AD)等。因此阐明PD、AD致病因素是否通过调节铁代谢-氧化应激信号通路,发现新的保护神经细胞损伤的分子靶点和绿色、安全、高效的天然药物,对于神经系统重大疾病的预防和治疗具有重要的理论和现实意义。该项目以制备PD模型的6羟多巴胺(6-OHDA)、制备AD模型的Aβ为神经毒剂,系统研究了线粒体铁蛋白(MtFt)、天然抗氧化剂通过调控铁代谢-氧化应激实现保护神经细胞损伤的作用及其机制。在国际上首次研究了线粒体铁蛋白(MtFt)通过调控铁代谢-氧化应激途径实现对神经细胞损伤的保护作用及其机制,揭示了MtFt通过调控线粒体与细胞质之间的铁平衡,抑制由6-OHDA和Aβ诱发的神经细胞自由铁池增高引起的氧化应激加强,维系神经细胞内的氧化还原平衡,发挥对神经元的保护作用。阐明了MtFt通过抑制氧化应激诱导的细胞凋亡通路的关键信号分子,维持线粒体的正常功能,实现对神经细胞损伤保护的重要机制。从而确定了MtFt是预防和治疗PD、AD等神经系统重大疾病的关键分子靶点,为该类疾病的预防和治疗提供了新的策略。不论是铁过载还是其他原因引起的氧化应激增强,都与神经细胞损伤关系密切,因此发现有效清除自由基降低氧化应激的天然、绿色、高效的天然药物并揭示其作用机制就显得极为重要。该研究首次阐明了:绿茶提取物茶多酚、茶氨酸发挥抗氧化作用的机制,是通过调控ROS-NO途径,NMDA受体受体途径,抑制氧化应激,保护由6-OHDA和APP诱导的细胞凋亡,预防PD、AD的发生。发现并证实,天然抗氧化剂AC11通过抑制由6-OHDA诱导的氧化应激,清除羟自由基,降低线粒体膜电位,维持线粒体功能稳态起到神经保护作用。该项研究不仅填补了茶多酚、茶氨酸、AC11等天然产物预防和治疗PD、AD等重大神经系统疾病的理论空白,还为这些天然提取物的进一步应用提供了重要的实验证据。发现并阐明膜铁转运辅助蛋白(hephaestin)、铜蓝蛋白在大鼠老化过程中的相互关系,指出二者对维持脑铁稳态和氧化应激至关重要,为进一步认识铁代谢紊乱与神经退行疾病的发生和发展奠定了理论基础。该项目共发表论文19篇,经省情报研究院检索,其中SCI收录论文10篇,他引186次。8篇代表性论文,影响因子大于7的4篇,最高达10.255,总影响因子42.984,被SCI杂志引用148次,他引140次,单篇最高他引58次。常彦忠教授和赵保路研究员应著名国际杂志《Cell Mol Life Sci》(SCI, IF:5.808)、《Front Pharmacol》(SCI, IF:3.802)、《Mol Neurobiol》(SCI,IF:5.137)等邀请撰写了5篇综述性论文。常彦忠教授被选为中国生物物理学会自由基生物学与自由基医学专业委员会秘书长。在2015举办的国际铁代谢学术大会上,应邀主持神经系统铁代谢分会场并做会议报告。2016年被《Cell Mol Life Sci》(SCI, IF:5.808)编辑部聘为顾问(Advisory Board Member)。得到了国内、外学术界广泛关注和认可。
[成果] 1500210036 北京
R730.53 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:该成果属于肿瘤学研究领域。肿瘤靶向治疗是继手术、化疗和放疗之后新兴的个体化治疗,疗效好且毒副作用小,已成为肿瘤个体化治疗的热点。据统计,全球最畅销的前10位药物中,抗体靶向药物占据了6席,而中国已经批准的6个抗体药物中,绝大部分是仿制药。因此,发现新靶点是该领域研究的核心问题。成果围绕肿瘤新靶点的发现及应用,开展了10余年不间断的系统研究,取得了创新性的系列研究成果。主要发现点包括:1.利用抗体差导筛选肿瘤靶分子的新策略(发明专利ZL01136092.5),发现并鉴定了多个肿瘤靶分子;通过500余例临床标本的验证,发现几乎在所有的肿瘤血管都高表达CD146分子,发现CD146是三阴性乳腺癌高转移及预后差的标志分子,因此,提出CD146是肿瘤新靶点,并被国际同行称为新发现。2.发现CD146具有膜受体功能,特别是作为最重要促血管生成因子受体VEGFR2的共受体,参与VEGF诱导的促肿瘤血管生成的过程,为靶向VEGF和CD146的联合治疗策略奠定了理论基础;揭示了CD146促肿瘤细胞侵袭的作用机制,在促肿瘤血管新生及转移方面发挥着重要作用。3.围绕新型靶分子CD146,研制了结合CD146不同表位的抗体库,为靶向CD146的药物设计提供了精确的位点;发展了以CD146为靶标的肿瘤治疗新策略,鉴定出了CD146发挥受体功能的重要结构域,并以此为基础设计出了具有抑制肿瘤的治疗性抗体,完成了该抗体的人源化及临床前研究。该结果共发表研究论文30余篇,其中包括Blood、PNAS、NatureCommunications等国际权威期刊,其中10篇代表性论文的总影响因子为63.602,他人引用77次;获授权专利10余顶,其中2顶完成了成果转化。提出的CD146肿瘤血管新靶点及其受体功能等新概念,得到国内外同行的认可和实验征实,并作为最初的实验证据被该领域广泛引用。成果曾经多次代表中国原创性新靶点及其肿瘤治疗性抗体应邀出席国际抗体会议并做邀请报告,还通过了国际著名抗体药物研发机构MRCT长达2年的严格考验,最终认为CD146靶点新颖,其抗体的作用机理明确,并签署合作协议。这也是MRCT历史上首次选择中国发现的新靶点,合作开发人源化肿瘤抗体药物。
[成果] 1600060447 北京
[Q51, Q503] 基础研究 自然科学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:二十一世纪以来,由于蛋白质科学研究更为深入,传统的生物学研究手段已经不能满足蛋白质科学中诸多前沿课题研究的需要,因此,使用化学小分子作为工具解决生物学问题的化学生物学方法逐渐被应用到该研究中。该项目主要利用基因密码子扩展技术,在目标蛋白质的特定位点引入具有特殊物理、化学和生物学特征的非天然氨基酸,打破传统位点特异性突变方法的局限,扩展活体中合成、标记及控制蛋白质的能力,研究蛋白质科学研究中的重要科学问题。经过五年的潜心钻研,项目团队建立并完善了对非天然氨基酸特异性识别的氨酰tRNA合成酶的高通量筛选系统,合成了丙烯酰赖氨酸、咪唑酪氨酸及吡唑酪氨酸等非天然氨基酸三十余种,筛选得到了对非天然氨基酸特异性识别的氨酰-tRNA合成酶,实现了将这些非天然氨基酸高效定点特异插入到蛋白质中,得到了多种功能蛋白质。研究发现:在蛋白质特异位点引入具有金属离子结合能力的非天然氨基酸,可以模拟细胞色素c氧化酶、细胞色素c亚硝酸盐还原酶等活性中心含有翻译后修饰的金属酶,通过研究其催化机理,拓展其功能,获得了有实际应用价值的酶催化剂,为设计金属蛋白提供新的策略和手段,并有望在生物能学中获得应用。首次发现引入HqALa的荧光蛋白发射波长均红移30nm左右,得到了具有最红发射波长的绿色荧光蛋白的类似蛋白质。这些突变体将能作为体内成像研究的标记物,增加探测的灵敏度,进而进行深层组织成像或者作为荧光能量共振转移传感器。将具有光点击活性氨基酸引入到蛋白质的特定位点,可以实现时空可控的蛋白质高精度标记,对传统的蛋白质荧光标记方法进行有效补充,成为活体中生物大分子荧光标记的常规技术。在酪氨酸激酶活性中心编码氟代酪氨酸,利用19F核磁共振研究激酶激活环的自身磷酸化,构象变化及活性调控机理,为酪氨酸激酶的调控机理研究及抗肿瘤药物的筛选提供了有力工具。基于以上原创性研究结果连续发表论文20余篇,仅在Angew.Chem.Intl.Ed.和J.Am.Chem.Soc.两种国际权威杂志上就发表10余篇研究论文(含两篇封面和一篇卷首论文),获得授权专利2项。9篇代表作总影响因子大于97.5,这些工作引起了国内外同行的关注,Faculty of 1000及CEEN等为此专门发表评论,高度评价其科学意义和应用价值。该项目提出的功能蛋白质合成的化学生物学新方法,解决了很多传统研究手段无法解决的生物学问题,获得了多项原创性成果,王江云研究员被应邀出席国际会议并做大会或特邀报告,得到了国际同行的普遍认可。
[成果] 1500520054 北京
R373.1 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:该项目集中研究冠状病毒的致病机制。发现冠状病毒逃逸天然免疫反应、建立感染的新机制,揭示包括SARS冠状病毒(SARS-CoV)在内的急性病毒性感染“炎性因子风暴”的普适性调节新机制。科学发现点:首次提出T细胞是抑制SARS~CoV等冠状病毒炎性因子风暴所必需的。冠状病毒感染激活天然免疫细胞炎性反应,其程度受T细胞的严格控制,但这一过程不依赖于T细胞受体(TCR)。TCR与抗原互作,决定T细胞的分化和发育,及其病原清除功能。T细胞在进化中保留了TCR非依赖的天然免疫细胞的功能,且是控制天然免疫炎性反应所必须的。因此,该成果提出T细胞的天然免疫系统新属性,免疫系统分化与进化的新概念。该新理论在许多其他病毒感染、自身免疫疾病中被证明,被广泛接受和运用。首次阐述T细胞数量控制SARS急性炎性反应的免疫病理新机制。T细胞需要直接接触巨噬细胞,抑制冠状病毒的急性炎性反应。更重要的是,T细胞数量与炎性细胞反应呈反相关,足量的T细胞是有效控制炎性因子水平的根本保障。因此,该成果指出,T细胞频数下降,可能是SARS~CoV等高致病性病毒感染导致的炎性因子风暴的免疫损伤机制。发现SARS~CoV逃逸天然免疫防御的信号传导新通路。与其它急性病毒性感染一样,SRAS-CoV首先要克服天然免疫的防御。冠状病毒非结构蛋白Nsp3编码的去泛素化酶(DUB),既抑制宿主细胞的I型干扰素基因转录因子(IRF3)的泛素化激活,还抑制IRF3上游的激酶TBK1的泛素化活化,从而有效定点“打击”宿主的抗病毒干扰素系统。病毒利用DUB主动逃逸宿主天然免疫的新机制,后在许多病毒感染中引证,DUB可能是研制抗病毒新药的重要靶点。科学价值:该成果是中国冠状病毒致病机制系统研究代表成果之一,并在病毒性炎性反应理论上有重大突破。该成果首次发现冠状病毒去泛素化酶是逃逸I型干扰素防御的保守机制。首次揭示T细胞作为天然免疫样细胞在炎性反应稳态的建立与维持中的重要功能,以及这种稳态失衡与SARS重症病理损伤的关系。相关机制和理论为诸多重要的发现提供了理论依据,并被很多重要病毒性疾病、自身免疫性疾病和癌症等临床病理学研究验证。同行引用及评价:该成果受到学术界的广泛关注和Nature、Nat Med、Nat Immunol等主流期刊高度评价。六篇代表性论文被专门评述、他引次数340次。
[成果] 1700320274 山东
S941.4 基础研究 农业科学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:研究内容:鱼类生境中存在多种病原微生物,而其早期胚胎免疫系统发育不全,导致胚胎死亡率很高。这给鱼类养殖业造成重大的经济损失,已成为世界性问题。因此,鱼类母源性免疫研究既具有重要的理论意义,又具有广泛的应用价值。过去16年,该项目围绕鱼类生殖相关蛋白卵黄蛋白原(Vg)及其衍生的卵黄蛋白免疫功能以及母源性免疫这一主题,开展系统研究,发现了Vg和卵黄蛋白的免疫新功能,阐明了鱼类母源性免疫规律,取得了比较系统的具有原创性的成果。科学发现点:1.在国内外发现并报道Vg免疫新功能,揭示了其作用机制。Vg不仅是模式识别分子可以与细菌结合,而且是效应分子可以直接杀灭细菌,还是调理素可以促进巨噬细胞对细菌的吞噬作用;在体内,Vg参与急性期炎症反应。同时,还证明鲤鱼以及无脊椎动物文昌鱼的Vg也具有类似免疫作用,说明Vg行使免疫功能具有普遍性。这一发现第一次把卵黄蛋白原与免疫作用联系起来,被认为具有“原始创新性”。2.首次报道鱼类高磷蛋白是一种母源性免疫因子,具有抗菌和抗病毒的新功能。发现高磷蛋白可以保护胚胎免受病原菌侵袭,并揭示其C末端55个氨基酸作用至为关键;还发现鸡高磷蛋白也具有抗菌功能。这是一个全新的发现,改变了传统认为的卵黄蛋白只是胚胎营养物质的认知。3.首次建立起胚胎补体活性分析方法并成功应用于鱼类胚胎补体活性测定,发现替代补体途径参与鱼类胚胎免疫保护,并证明补体因子C3和fB等可以从亲代传递给子代(胚胎)。还发现替代补体途径同样参与无脊椎动物文昌鱼胚胎的免疫保护,说明补体参与胚胎免疫保护具有普遍意义。4.证明亲代适应性免疫关键分子IgM可以传递给子代,且为子代提供免疫保护,用确凿的证据证明了前人有关“鱼类卵子中IgM来自母体”的推测。新近,项目负责人还发现几丁质酶和MBL等都是鱼类新的母源性免疫因子,对胚胎有保护作用(Dev Comp Immunol2013,40:28-34; 2014, 46:314-22; 489-98)。科学价值:卵黄蛋白原及其衍生产物卵黄蛋白免疫新功能的发现,拓展了鱼类先天免疫研究范畴;鱼类免疫因子的亲子传递规律以及对子代保护作用的阐释,丰富和提升了对母源性免疫规律的认识,对提高鱼类育苗成活率具有现实指导意义,并对同属脊椎动物的人类自身的母源性免疫研究也有启发与借鉴作用。同行引用和评价:成果形成20篇密切相关论文,被Curr Biol、PLoS Biol和PLoS Genet等SCI期刊文章他引343次,其中8篇代表性论文被SCI期刊文章他引224次,包括被著名鱼病学家K. Buchman和Fish & Shellfish Immunology主编C.J. Secombe引用;成果曾获教育部自然科学一等奖,被国外学术同行誉为是“新发现”(new findings)、“新观察”(novel observations)和具“原创性”(novelties),被Sci Signal编辑选中撰文推介,被国际权威在6本外文专著和14篇外文综述中引用,成为美、英等国学者后续跟进研究立项依据的重要参考;应邀撰写英文综述2篇,受邀在国内外学术会议作大会或分会报告10余次,产生了广泛国际影响。
[成果] 1700350373 北京
[Q25, R329.25] 基础研究 [自然科学研究与试验发展, 医学研究与试验发展] 公布年份:2016
成果简介:自噬是当今生命科学的前沿研究领域之一,是一种由溶酶体介导的降解途径。自噬可以协助细胞应对胁迫环境。生理条件下,自噬可以降解蛋白质聚集体和受损的细胞器,来维持细胞及机体的稳态平衡。自噬异常会导致神经退行性疾病等多种疾病的发生发展。先前对自噬分子机制的研究主要集中在酵母和体外细胞系中,项目组开创性地建立了以线虫为模式生物的多细胞生物自噬研究体系,极大地推进了人们对多细胞生物自噬过程的理解。 主要科学发现如下:1.揭示了多细胞生物自噬的分子机制和新的调控机理:发现线虫胚胎发育过程中多种蛋白聚集体被自噬选择性降解,建立了多细胞生物自噬研究体系;鉴定了多个多细胞生物特有的自噬基因;发现了一类新的受体支架蛋白可以提高自噬降解效率;揭示了线虫自噬同源基因在降解蛋白聚集体中的不同功能;阐明了蛋白质翻译后修饰对自噬降解效率的调控方式。这些成果极大的推进了多细胞生物自噬分子机制的研究。项目组还建立了以线虫为研究发育过程中自噬活性调控机理的模型;发现细胞可以感受营养状态,通过调节SNAP-29蛋白的糖基化修饰来调控自噬小体与溶酶体的融合,进而改变自噬活性。项目组的这一发现揭示了一个全新的通过调节自噬小体成熟来调控自噬活性的新节点。2.揭示了自噬缺陷与多种神经退行性疾病病理特征的关系:项目组构建了多个利用在线虫中鉴定的多细胞生物特异自噬基因的敲除小鼠,发现自噬异常会导致神经细胞的选择性降解。如,Epg5缺失引起特异性运动神经元缺失,呈现出肌萎缩性脊髓侧索硬化症的表型,即“渐冻症”的症状;Epg6基因缺失导致认知功能的缺陷。人类遗传学分析表明EPG5突变会引起Vici syndrome疾病,EPG6/WIPI4突变可引发SENDA神经退行性病症。项目组构建的小鼠模型表现出人类相关疾病的多种症状,这些研究表明基于线虫和小鼠的研究对阐明自噬异常在相关疾病的发生发展中的作用有重要意义。项目组经过十几年的研究,以通讯作者发表SCI论文39篇,如Cell(两篇)、NCB、Mol. Cell(两篇)、Dev. Cell和JCB(两篇)等。SCI论文他人引用1002次,十篇代表论文他引250次,被国际同行在Cell和NCB等杂志专文评论,高度赞扬其工作的重要性。项目组负责人是自噬领域的领军人物之一,以大会主席身份多次组织自噬国际会议,并担任自噬顶级杂志Autophagy的副主编及EMBO reports、JCS及JBC等期刊的编委,还在国内外学术会议上作特邀报告28次,在自噬领域具有广泛的国际影响力。
[成果] 1500010421 北京
R730.5 基础研究 医院 公布年份:2014
成果简介:该项目属于肿瘤学研究领域的前沿。肿瘤靶向治疗是继手术、化疗和放疗之后新兴的个体化治疗,因其疗效好且毒副作用小,已成为肿瘤个体化治疗的热点。根据2012年的统计报告,在全球最畅销的前10位药物中,抗体靶向药物占据了6席,年销售额高达403亿美元,而中国已经批准的6个抗体药物中,绝大部分是仿制药。因此,发现新靶点是该领域研究的核心问题。该项目围绕肿瘤新靶点的发现及应用,开展了10余年不间断的系统研究,取得了创新性的系列研究成果。主要发现点包括:发现CD146是肿瘤新靶点,并被国际同行称为新发现;发现CD146是细胞膜受体,特别是作为最重要促血管生成因子受体VEGFR2的共受体,在促肿瘤血管新生及转移方面发挥着重要功能;发展了以CD146为靶标的肿瘤治疗新策略,鉴定出了CD146发挥受体功能的重要结构域,并以此为基础设计出了具有抑制肿瘤的治疗性抗体,完成了该抗体的人源化及临床前研究。上述原创性研究结果连续发表研究论文共30余篇,其中包括Blood, PNAS,Nature Communications等国际权威期刊,获得授权专利10余项,其中2项完成了成果转化。这些工作引起了国内外同行的关注,国际Faculty of 1000及Blood杂志等为此专门发表评论,高度评价其科学意义和应用价值。该项目提出的CD146肿瘤血管新靶点及其受体功能等新概念,得到国内外同行的认可和实验证实,并作为最初的实验证据被该领域广泛引用。这些重要发现使得CD146从默默无闻发展为当今肿瘤学研究的热点分子。该项目曾经多次代表中国原创性新靶点及其肿瘤治疗性抗体,应邀出席国际抗体会议并做邀请报告。同时,该项目还通过了国际著名抗体药物研发机构MRCT长达2年的严格考验,最终认为CD146靶点新颖,其抗体的作用机理明确,并签署合作协议。这也是MRCT历史上首次选择中国发现的新靶点,合作开发人源化肿瘤抗体药物。
[成果] 1400220075 北京
R512.91 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2014
成果简介:该成果全面深入阐述了宿主抗病毒效应因子锌指抗病毒蛋白(简称ZAP)的抗病毒功能和作用机理,丰富了人们对病毒与宿主相互作用机制的了解,为开发新的抗病毒策略提供了思路和理论依据。主要发现点有:1.ZAP是具有特异性抗病毒功能的宿主抗病毒因子,能够抑制艾滋病病毒和埃博拉病毒的复制。2.ZAP特异性结合病毒mRNA并招募细胞内mRNA降解机器促进病毒mRNA的降解,同时,ZAP利用p72招募宿主细胞的脱帽酶脱去病毒mRNA上具有保护作用的帽子结构。3.ZAP主要功能区的晶体结构分析表明,ZAP表面由碱性氨基酸组成了一个带正电荷的RNA结合面,以二聚体形式发挥抗病毒功能。该成果的6篇代表性论文发表在Science等杂志上,得到病毒学和细胞生物学领域的广泛关注和认同,部分内容在NatureChina作为研究亮点作了介绍。
[成果] 1600400076 北京
Q945.11 基础研究 自然科学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:光合作用是地球上最为重要的化学反应之一。绿色植物、藻类和蓝细菌通过光合作用利用太阳能,将二氧化碳和水转化为有机物并释放出氧气。光合作用的产物是包括人类在内的绝大多数生命体赖以生存和繁衍的物质基础。全球范围内正面临着日益严重的能源危机,光合作用机理的研究对于未来开发可再生的清洁能源具有重要的理论和战略意义。人工模拟光合作用的首要前提是深入了解和揭示光合作用的分子机理,而解析参与光合作用膜蛋白色素复合物的结构与功能是达到这一目标的关键一步。主要研究内容:该项目以高等植物光合作用体系中负责光能捕获的主要捕光天线复合物LHC-II为研究对象,通过X-射线晶体学方法解析其高分辨率的晶体结构,并深入分析其发挥高效捕光功能的结构基础。LHC-II具有多重生物学功能,这些功能包括光能捕获、高光下对植物的光保护作用、光合状态转换过程以及介导叶绿体基粒类囊体膜的垛叠。LHC-II高分辨率结构的解析将有助于揭示这一系列重要生物学过程的分子机制,促进光合作用机理研究和人工模拟光合作用研究的进展。项目的主要内容包含如下三部分:1.采用X-射线晶体学方法解析光合膜蛋白LHC-II的三维结构,分析色素分子的空间排布规律和相互作用,揭示其发挥功能的结构基础。2.膜蛋白的分离及晶体结构解析是国际结构生物学领域的难点和重点,通过该项目的实施,探索和优化膜蛋白三维结晶的方法,总结膜蛋白结晶的规律。3.研究捕光蛋白LHC-II在不同状态下的光谱特征及其所参与光保护过程的分子机理。主要科学发现和价值:在国际上率先完成了菠菜主要捕光蛋白复合物LHC-II的高分辨率晶体结构解析工作,研究成果作为国际权威学术期刊《Nature》的封面主题论文发表(2004),该项成果被两院院士评为“2004年中国十大科技进展”。测定像LHC-II这样的膜蛋白复合体的晶体结构,是国际公认的高难课题,也是一个国家结构生物学研究水平的重要标志。项目的完成填补了国内在膜蛋白晶体结构研究领域的空白。首次发现了一种新型的膜蛋白三维结晶。膜蛋白LHC-II在该晶体中的堆积方式完全不同于已知的l型和II型膜蛋白晶体,是一种全新的膜蛋白结晶类型,将其命名为III型膜蛋白晶体。这一发现是膜蛋白结构生物学研究领域的一个创新点。对LHC-II参与的植物光保护的机理进行了深入探索,提出了一个基于结构的光保护分子机理的模型,并论述了植物如何在光胁迫条件下通过LHC-II的调节作用对多余光能进行耗散以实现光保护。研究成果为最终阐明非光化学淬灭的分子机制提供了重要的结构与功能数据。研究成果发表后得到了国际同行的高度评价和大量引用,至今共被引用了711次,其中一篇代表性论文单篇的他引数达683次,被公认为光合作用和膜蛋白结构生物学研究领域的一个里程碑。专业领域的引用文章发表在《Nature》、《Science》和《Annu.Rev.Plant Biol,》等国际顶级学术刊物上。
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