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[成果] 1800120657 新疆
R15 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2017
成果简介:药食同源生物资源在我国应用于疾病预防与治疗已有上千年历史,深度挖掘药食同源资源,开发药食同源疾病导向型临床营养产品,可提升医疗救治水平,形成我国临床营养产品、技术原创优势。国家863计划项目“药食同源生物资源挖掘关键技术与产品开发”(2014AA022200)继承我国药食同源优秀成果,集成生命科学和加工制备技术,基于现代临床医学理论规范,深度挖掘物质背景信息,开发医学用途药食同源资源,取得了大量原创性成果。建成锁阳、金线莲、金花茶、掌叶覆盆子、雪莲规模化生产基地 4 个;建立资源共享平台 2 个和益生菌菌库 3 个;攻克高效提取、成分复配、高端制剂等系列关键技术;创建公共研发技术平台 4 个;开发针对肝病、肿瘤和重症制剂产品 29 个;建成中试生产线23 条。
[成果] 1700340113 上海
R273 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:中医认为,癌症的发生随着癌毒内结,毒邪深陷,非攻难克。因此,用性峻力猛之药“以毒攻毒”是中医药抗癌的重要法则之一。从有毒之品中提取有效成分是针对此法则创新抗癌药物的重要途径,三氧化二砷的研发是一明证。蜂毒用于医治疾病已逾千年,但迄今尚无其他机构对其抗肿瘤药理作用进行系统阐述。自1997年,该项目组通过严密论证,在四个国家自然科学基金及多个上海市基金支持下,制定出蜂毒素提取纯化新工艺,并阐明其抗肿瘤作用及主要机制。其后又获得国家“十二五”重大新药创制项目资助,完成了注射用蜂毒素脂质体新剂型的临床前研究。创新了蜂毒素提取纯化工艺及含量测定方法。课题组提取的蜂毒素纯度达95%-98%,符合《新药审批办法》含量要求。纯度为97%的蜂毒素成本价不足sigma公司售价千分之三,纯度为95%的蜂毒素成本价仅为市售的三分之一,使大规模开展蜂毒素研究成为可能。证明了蜂毒素体内外抗肿瘤作用。可抑制肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病等多种肿瘤细胞增殖;诱导肿瘤细胞凋亡;抑制肿瘤血管生成及相关细胞因子的分泌及表达。发现了蜂毒素诱导肝癌细胞凋亡和抗肝癌转移新机制。在首次发现增强TAK1活性、抑制NFκB活化、增强肝癌细胞对TRAIL的敏感性是蜂毒素协同TRAIL诱导人肝癌细胞凋亡的重要分子机制的同时,从体内外实验都证明了蜂毒素可通过抑制Rac1-SAPK/JNK通路活性发挥抗肝癌转移效用。实验结果分别发表于《Hepatology》、《JBC》等著名杂志。开发了蜂毒素治疗肝癌的剂型。溶血副作用是阻碍蜂毒素临床应用的瓶颈,课题组对其“减毒增效”新剂型进行了多方探索,包括蜂毒素基因重组腺病毒、蜂毒素/泊洛沙姆缓释注射剂、蜂毒素-聚乳酸/羟乙酸缓释微球、蜂毒素纳米制剂、蜂毒素脂质体等。尤其是蜂毒素脂质体不仅可延缓药物释放,延长其循环时间,提高生物利用度,同时可消除蜂毒素的溶血作用。故最终确定将蜂毒素脂质体作为治疗肝癌的临床使用剂型,并已完成全部临床前研究,正在申请临床试验批文。该项目的创新点:建立了蜂毒素提取纯化新工艺流程。发现了蜂毒素抗肿瘤作用的新机制,开发了蜂毒素脂质体临床使用剂型。该课题组对蜂毒素的系列研究已经发表学术论文55篇,其中SCI单篇最高影响因子11.355分;论文共被引用567次,单篇论文最高被引用62次,申请专利2项。培养博士后2名,博士6名,硕士10余名。有关蜂毒素提取纯化新工艺及基础研究多次在国家级学习班上介绍推广。蜂毒素提取纯化新工艺极大地降低了实验成本,为蜂毒素抗肿瘤研究提供了有力保障,其脂质体剂型有望开发成为国家一类新药,潜在着巨大的社会经济效益。
[成果] 1700280068 广东
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:该项目属于中药现代化和创新药物研究领域,是基于现代科学技术方法,开展中药和天然药物中三萜及其皂苷类活性成分的发现、作用机制、质量标准及创新药物研究。该项目对64种中药和天然药物中的三萜及其皂苷成分进行了系统研究,分离并鉴定了1134个三萜及其皂苷成分,其中306个为新化合物,获得具有明显生物活性的成分83个、新药先导化合物11个,明确了上述中药和天然药物的药效物质基础,并为创新药物研发提供了先导化合物。在此基础上发现毛茛科植物中三萜及其皂苷成分在该科各属植物中的分布存在一定的规律性,具有化学系统学意义,为中药材基原鉴定提供了科学依据;构建了三萜皂苷类成分的快速识别、分离及结构鉴定的方法体系,为含三萜皂苷类成分药材的质量控制及其相关产品的产业化提供了技术支撑。该项目还从动物体内、细胞和分子水平揭示了代表性三萜及其皂苷成分(如地乌总皂苷、点地梅皂苷等)的抗炎、抗肿瘤、降血脂、降血糖等生物活性的作用机制,为创新药物研发奠定了科学基础。该项目还完成了名优中成药参芪扶正注射液和消渴丸中的三萜和皂苷成分及指纹图谱研究,为揭示以上中成药产品的药效物质基础和提升质量标准提供了科技支撑;近三年内,以上中成药产品新增销售额15.5458亿元、新增利税8.0633亿元,取得了明显的经济效益。研发的治疗类风湿关节炎中药五类新药地乌风湿安胶囊现已完成了I、II及III期临床试验,有望获得新药证书和进行产业化。发表研究论文145篇,其中SCI收录论文77篇,他引1193次;申请PCT专利和美国发明专利各1件、申请中国发明专利5项、获授权中国发明专利3件;参编专著1部。该项目为中药和天然药物药效物质基础、创新药物研发及名优中成药的二次开发研究提供了可借鉴的研究范例。
[成果] 1700320550 江苏
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:该项目所属的学科领域:“天然药物化学”与“有机药物化学”。天然产物是抗肿瘤药物的重要来源之一。由于其化学结构复杂,使得以此为基础的化学合成技术难度增大,对“产业化合成工艺开发和通过骨架重构发现创新药物”形成了难以简单突破的技术瓶颈,严重制约了这些抗肿瘤药物的产业化与新药发现。该项目在国家重大科技专项“创新药物和中药现代化”863项目,江苏省科技厅“十五”科技攻关重大项目,江苏省科技厅省社会发展项目等的支持下,实现了关键技术突破,取得了显著的经济和社会效益。形成如下创新点:.突破了制约复杂结构天然产物抗肿瘤药物伊立替康和长春瑞滨的产业化技术瓶颈,获得了具有先进技术水平的产业化工艺。研发出高选择性的喜树碱乙基化和氧化羟基化工艺技术,以及独创出低温快速浓缩石油醚冲析结晶的方法,用于伊立替康的产业化,解决了副产物多、分离纯化困难等关键技术问题,从而使原料药合成收率由14%提高至72%;得到伊立替康三水合物纯度高达99. 8%,单个杂质含量仅为0.09%。研发出温和的脱水和选择性氧化及脱碳技术,并创新出将三步反应整合成‘‘连续化反应”工艺,用于由长春碱制备长春瑞滨,解决了原料来源困难、中间体不稳定易分解等关键技术问题,合成总收率由9%提高至30%。两个品种的产业化技术突破,在全国首家上市,成为肺癌、胃癌、肠癌等患者(每年约8万人)治疗的一线药物。产品经国际制药企业Teva公司检验质量优于原研国药典标准,并成为中国第一和第二个通过美国FDA认证的注射剂药品,为中国制药业走向国际主流市场取得突破性进展。.突破了复杂结构天然产物藤黄酸药效骨架的化学合成关键技术,通过骨架重构合成2300多个结构多样性衍生物,其中发现了5个易于合成、可口服的候选药物并进入了临床前研究,使由复杂结构天然产物研发抗肿瘤新药及产业化成为可能。针对复杂结构天然产物药效骨架难以发现和合成得到的技术瓶颈,创新出区域保护和以微波介导、水为介质的高效、高选择性合成藤黄酸药效骨架笼状咕吨酮中间体的方法,每步收率均高达85%以上,且无异构体杂质,可高效、快速构建结构多样的类天然化合物库;创新出“兼顾生物活性及成药性的结构优化”研究,发现了结构简化、易于合成的藤黄酸类天然产物抗肿瘤候选药物5个,口服对人肝癌HepG2、肺癌A549的体内抑制率为藤黄酸的3-4倍,口服生物利用度为藤黄酸的2-3倍,毒副作用显著下降。《Chemical Review》(影响因子:45.661)评价该工作“是一个有趣的研究,该研究发现了结构简化的小分子,其抗肿瘤活性可与藤黄酸媲美。”该项目研究工作获中国及国际发明专利授权15项。获新药证书4项;实现二个品种的产业化,累计销售52亿元,利税19亿元,创汇1200万美元,近三年销售收入13. 8亿元;发表SCI论文51篇,并特邀在美国化学会年会作报告。
[成果] 1700370189 江苏
[R28, TQ46] 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:所属科学技术领域: 该项目属中医中药学及其相关学科。主要科技内容: 针对肾宝原制剂适应人群小,作用机理不明确,质量控制体系不完善等问题,开展该项目。 完成肾宝片技术发明和产品创制,通过现代药理学手段系统地阐明其治疗肾阳虚证的作用机理,并经临床证实其有效性和安全性,扩大了适应人群,获中药保护品种证书。 创建肾宝片生产MES、MVR等技术体系,在中药领域首次实现制造智能化、高效节能先进制造技术集成应用。 创建肾宝片质量控制标准及其主要药材覆盆子国家标准、肾宝(合剂、糖浆)中国药典标准,形成肾宝系列质量控制体系。经济技术指标: 肾宝片2013-2015年分别实现销售额4651万元、65707万元、157996万元,3年增长率3297%。促进行业科技进步作用: 采用中西医病证结合模式阐明肾宝片治疗肾阳虚证的机理和本质,为中药大复方有效性、安全性再评价提供了示范作用。 显著提升了制药行业生产管理智能化、生产设备自动化应用与环境友好生产水平,解决了肾宝片安全性、有效性、质量均一稳定性问题,为制药行业新技术装备创新性集成应用发挥了示范作用。 国家863计划-创新药物和中药现代化课题"肾宝片剂的开发与创新研究"研究成果通过了科技部组织的,以张伯礼院士为组长的验收组验收。应用推广情况: 肾宝片在全国31个省市应用,2013-2015年累计销售额22.8亿元,利税8.1亿元。 采用MVR高效节能产业化核心技术,年节能800万元。 培养博硕士11人,专利授权6项(发明专利2项,实用新型2项,肾宝片外形设计2项);形成国家标准4项;发表学术论文23篇(SCI收录7篇)。
[成果] 1600100112 江苏
TQ46 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2015
成果简介:手性二醇属于通用性强、价值大的“平台化合物”,两个手性羟基的立体选择性一步合成是重要的科学难题之一。因此,发现新颖生物催化剂及阐明其催化机制成为解决该难题的必要前提。该项目在“重大新药创制”国家科技重大专项、江苏省科技支撑计划(工业项目)等支持下,取得了以下原创性学术成果:(1)首次发现具有全新催化特性的双羰基还原酶。以3,5-二羰基-6-苄氧基己酸乙酯为底物,从自然界筛选获得具有双羰基还原作用的不动杆菌ATCC 33305,利用反向遗传学从该菌中克隆了催化间位双羰基立体选择性还原的独特还原酶基因(GenBank No.EU273886,ABY48099),命名为双羰基还原酶(diketoreductase,简称DKR)。这是在自然界发现的首个能一步直接还原两个间位羰基的新酶,拥有独立和完全的知识产权。美国医学与生物工程院院士、乔治亚理工大学Andreas Bommarius教授在顶级杂志Chemical Reviews(IF 45.661)对该发现进行了重点介绍。(2)首次阐明双羰基还原酶独特的二元催化机制。通过对DKR和DKR-辅酶复合物晶体结构(PDB ID:4E12、4E13、4DYD)的解析和定点及组合突变发现DKR的单个亚基上存在两个功能不同的活性中心,此现象在酶学研究中属首次发现。结合关键氨基酸位点的定点及组合突变发现,两个间位羰基被辅酶的质子随机进攻生成两种单羟基中间产物,中间产物再由两个不同的活性中心还原为手性二醇。DKR独特的二元催化机制揭示了全新的酶催化过程并进一步拓展了酶学理论。(3)双羰基还原酶在他汀类药物生物合成中的创新应用。辅酶成本是还原酶产业化应用的瓶颈。该项目通过阐明细胞内辅酶动态变化规律,构建了合成他汀药物手性二醇侧链的细胞工厂,完全避免了辅酶的外加。该手性侧链是全球年销售额过300亿美元的降血脂药物(如瑞舒伐他汀钙、阿托伐他汀钙等)的关键药效团和生产成本的主要来源。采用此工程菌正在开发生产他汀药物手性侧链的生物合成新工艺,使生产成本大幅降低,污染物排放减少20-30%。该项目最显著的特点是从新酶发现、催化机制阐明和产业化应用三方面对双羰基还原酶进行了原创系统研究,既丰富了酶学理论,又提升了中国在药物生物合成领域的国际竞争力。鉴于双羰基还原酶研究的新颖性、系统性和影响力,项目完成人受权威杂志《Chemical Society Reviews》(IF 30.425)邀请撰写了总结和展望双羰基还原酶研究的综述。酶学专著《Enzymes and Coenzymes--Advances in Research and Application》等对该研究进行了持续的跟踪介绍。该项目在SCI期刊发表12篇主要论文,包括Chemical Society Reviews IF 30.425;ACS Catalysis IF 7.572;Chemical Communications IF 6.718;Analytical Chemistry IF 5.825;Bioresource Technology IF 5.039等。研究成果被美国医学与生物工程院院士、乔治亚理工大学Andreas Bommarius教授在《Chemical Reviews》引用并评价为:一个酶还原两个羰基引入两个手性中心对手性化合物的合成意义重大;加拿大皇家科学院院士、多伦多大学Robert Morris教授在权威期刊引用该研究成果;国际著名生物催化专家、奥地利格拉茨大学Kurt Faber教授也将该研究作为典型实例引述。该项目获得授权发明专利1项;培养了“强生亚洲杰出研究生奖”获得者1名。项目第一完成人4次受邀在国际学术会议做大会报告。
[成果] 1500520509 江苏
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:中药及天然药物化学成分与生物活性的研究是阐明中药治疗疾病的科学内涵、实现中药现代化的前提和基础。该项目针对天然活性成分分离存在着工作量大、针对性差,重复率高的突出问题,创建了系列色谱和波谱技术自动连接的制备分离和结构识别一体化的中药及天然药物化学成分分离新技术,有针对性地发现生物活性化合物和结构新颖化合物。新技术的应用加快了中药物质基础研究与开发的步伐,有力地推动了中药的现代化和国际化。该项目历经20年的努力,取得了如下创新性成果:1.中药及天然药物化学成分分离新技术的研究和创建深入开展了高速逆流色谱(HSCCC)在制备分离各类中药活性成分中的适用性研究,创造性地将制备型色谱分离技术(HSCCC、HPLC、MPLC)和波谱测定技术(MS)连接,建立了色谱和波谱技术自动连接的制备分离和结构识别一体化的中药及天然药物化学成分分离系列新技术,显著提升了天然活性化合物和结构新颖化合物的发现和分离水平。2.基于分离新技术的中药及天然药物化学成分的研究应用分离新技术从60余种中药及天然药物中分离鉴定了5000余个化合物,发现了600余个新化合物,其中新骨架化合物25个,2个化合物被评选为国际热点天然产物。建立了中药和天然药物化合物库,在中药和天然药物的研究中发挥了重要的公益作用。3.从中药及天然药物中分离制备化学成分的生物活性研究确定了42个具有显著生物活性的化合物,阐明了部分中药和药用植物临床治疗疾病的物质基础,并为开发具有自主知识产权的新药奠定了基础,其中2个化合物被列为国家科技重大专项重大新药创制候选药物。4.常用中药化学对照品的制备和相关中药质量标准的制订应用分离新技术研究制备并提供了80种中药化学对照品,将中药化学对照品应用到《中国药典》2010年版的质量控制研究中,起草并颁布了12个中药及饮片的质量标准,为中药质量控制标准的完善和提高做出了重要贡献,保证了相关中药临床应用的安全性和有效性。获得授权发明专利8项,发表SCI收录论文116篇,引用次数为1431次,SCI他引1045次,其中30篇发表在Jountal of Chromatography A, Organic Letters,Journal of Natural Products等相关领域国际权威期刊上,10篇代表性论文SCI他引总次数328次,单篇SCI他引最高次数45次。将该项目开发的中药及天然药物活性成分分离新技术应用到工业生产中,证明为普适性的制备分离关键技术,产生了显著的社会效益和巨大的间接经济效益,推动了1家企业相关新药品种研发并获得临床批件,4家企业相关产品近三年新增销售额39.31亿元。该项目积极推动了中药物质基础的研究与新药创制、提升了中国中药化学学科的研究水平,为中药现代化和国际化做出了重要贡献。相关成果获得2013年度江苏省科学技术奖一等奖、2009年度教育部自然科学奖一等奖。
[成果] 1600100214 江苏
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:该成果属于化学药研究领域中的创新药物与抗肿瘤药物的基础研究。天然产物及类天然产物是抗肿瘤药物的重要来源,在现有的抗肿瘤药物中有近80%的药物来自天然产物。但天然产物具有化学结构复杂、来源受限和成药性差等缺点,成为以天然药物为基础的新药研发的瓶颈。以具有抗肿瘤作用的复杂结构天然产物为出发,进行作用机制研究、结构简化和成药性优化研究,是创新药物研究的科学难点。若在此基础上实行多学科的协同研究,综合考虑结构、活性和成药性之间的关系,实现从复杂天然产物向结构相对简单、可合成得到的类天然产物的转化,将为创新药物的研究提供新的思路,促进和推动中国新药发现研究的发展。该成果针对天然产物的可获得性和成药性问题,开展复杂结构天然产物藤黄酸结构简化、成药性优化和作用机制研究,主要科学发现点如下:(1)发现复杂结构藤黄酸发挥抗肿瘤药效的基本骨架及其系统性构-效(药效)、构-质(成药性质)关系规律,发现了可口服的候选药物。发现藤黄酸具有高效抗肿瘤作用,可选择性的杀死肿瘤细胞。以藤黄酸为先导物,通过对藤黄酸的结构简化,发现其发挥抗肿瘤药效的基本骨架,并进行系统的兼顾构-效及构-质关系的优化研究,合成了500多个新化合物,首次发现了5个结构简化、易于合成、口服药效优于藤黄酸的抗肿瘤候选药物。(2)发现高选择性、高效绿色的桥环呫吨酮类天然产物合成方法,用于成药性优化合成。采用区域选择性保护基团策略,发现高纯度地获得藤黄酸及其类天然产物合成的关键桥环呫吨酮中间体(收率85%,无异构体杂质)的方法;发现以微波辅助水为介质的桥环呫吨酮类天然产物高效绿色合成方法,突破了复杂结构化合物的合成难点,解决了复杂结构化合物“可获得性”问题。在此基础上高效、快速构建了结构新颖、多样性和化学空间广泛、成药性优良的类天然产物库。(3)发现藤黄酸及其类天然产物通过干预肿瘤发生发展过程的多个环节,产生选择性抗肿瘤作用。应用基因及蛋白质组学获得的生物学信息,开展藤黄酸及其类天然产物的作用机制研究。发现藤黄酸及其类天然产物可以抑制肿瘤血管生成和转移、阻滞肿瘤细胞周期、多种途径诱导肿瘤细胞凋亡,发现“藤黄酸的多环节作用机制”。研究出对天然产物复杂作用机制的多层次成药性评价关键技术。该成果在国内外产生了广泛影响,已经发表论文66篇,其中SCI收录51篇,SCI影响因子达到3.0以上36篇,4.0以上20篇,5.0以上7篇,其中发表在Biochemistry Pharmacology的一篇文章被评为“2008年中国最具影响力的100篇国际论文”。该成果所发表研究论文,在SCI数据库中共被引用1365次,单篇引用次数最高达到122次,有3篇引用超过100次,有13篇文章的引用次数超过30次;被影响因子大于8的7篇国际顶级期刊所引用,最高引用论文发表在Chemical Reviews上,影响因子为45.661。该成果被评为2009年中美药物化学研究热点,并作为2009年美国化学会年会特邀报告进行交流。该成果申请发明专利10项,获授权8项,5个候选药物已获得美国、欧洲及中国等多国专利授权。
[成果] 1500520482 福建
[R97, TQ46] 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2015
成果简介:该项目研发的国家一类新药“阿甘定”-阿德福韦酯是《慢性乙型肝炎防治指南》中推荐的一线治疗药物,适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清转氨酶持续升高的肝功能代偿型的成年慢性乙型肝炎患者。该项目采用了自主研发的方式,药物合成路线短、原料易得、各步反应条件温和、无特殊要求、收率高、原材料易得、生产成本低等优势,且该品拥有最严格的有关物质控制标准。临床研究表明,“阿甘定”治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎,抑制HBV效果显著,起效快;由于该公司具有完善的药品不良反应监测制度和体系,对该产品进行全方位、立体式的监测管理,因此该产品的有效性及安全性高于同类产品。授权专利情况该公司拥有阿德福韦酯的自主知识产权,包括阿德福韦酯的合成方法(专利号:200610112062.7)、M晶型及其制备方法和药物应用(专利号:200710009482.7)、阿德福韦单酯的制备方法及其含量检测方法(专利号:200710009159.X)的三大系列专利,专利体系完整。该项目共获得6项专利,其中发明专利4项,外观设计1项,实用新型1项。技术经济指标:该项目阿德福韦酯原料药合成工艺总收率达19%,同比国外专利报道的总收率12%提高了58.3%,起始原料投料量比国外专利报道节约了36.84%。该公司开发的阿德福韦酯片质量标准远高于国外原研公司的质量标准,杂质含量低于1%,是国内同品种中质量标准最高的。该公司拥有原料药30kg/批,片剂100万片/批的生产能力,完全满足本产品市场需求。该公司2013年阿德福韦酯片产量为4000万片以上,销量达到3500万片以上,预计2014年销量还将继续增大。应用推广及效益情况该项目具有显著的市场前景,该公司“阿甘定”产品已完全实现产业化生产,于2007年8月上市,已通过招标(含补标或备案)进入全国27个省(区、市)(含军队系统招标及县级招标)。根据终端销售量测算,阿德福韦酯产品2013年市场占有率达到13.46%,销售量连续五年稳居国内第三位。2013年阿甘定-阿德福韦酯实现终端销售额3.56亿。阿德福韦酯上市以来累计终端销售收入超过12亿,上交各项税收超过1亿元,2013年广生堂荣获“宁德市企业十大纳税大户”称号。中国是慢性乙型肝炎高发国家,该项目推动了乙肝治疗药物国产化,降低用药成本,减轻患者负担,符合国家宏观发展战略和地方经济发展要求,为地方创造可观税收收入的同时为安排社会就业尽微薄之力此外该项目推进了乙肝治疗用药行业的技术进步,该项目阿德福韦酯在治疗乙肝方面不仅高效、安全,尤其重要的是乙肝病毒对它的耐药率极低,阿德福韦酯对拉米夫定、恩替卡韦等耐药和变异的病毒均有良好的治疗效果。
[成果] 1600100314 江苏
TQ46 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2015
成果简介:项目所属科学技术领域:该项目系应用生物催化技术生产高纯度核苷酸产品的新工艺。它属于核酸生物化学,符合国家中长期科学和技术发展规划纲要的发展方向。主要科技内容:该项目应用具有自主知识产权的二项核心技术,一是制备高活力5’-磷酸二酯酶,并以其为生物催化剂,使RNA(核糖核酸)高效酶解,生成5’-AMP、5’-GMP、5’-CMP和5’-UMP等4种核苷酸,二是应用新型组合层析分离技术将酶解物分离成高纯度单一核苷酸,再结晶、干燥制成4种核苷酸产品。该项目具有催化效率高,成本能耗低,污染少等特点。高活力磷酸二酯酶的制备。国内外酶解RNA,一般采用桔青酶发酵产生的磷酸二酯酶,酶活力6000u/g,转化率70%左右,且生产设备投资大,工艺复杂,并易产生有害物质混入产品。该项目提供了一种安全和经济的采用啤酒厂副产物麦芽根制备磷酸二酯酶的方法;酶活力高达10000U/g以上,可以高效降解RNA,生成5’-核苷酸,转化率高达95%。组合层析分离技术。国内外常用单一阳离子或阴离子交换树脂的分离方法,这些方法对于5’-GMP、5’;-CMP和5’;-UMP的分离效果不佳。生产周期长,料液容易变质,分离总收率约为65%。该项目应用阴离子交换树脂等组合层析分离的方法。通过阴离子交换树脂和炭柱的有序排列组合,集分离与浓缩于一体,一次分离纯化得到高纯度单核苷酸,具有树脂用量少,成本低,分离时间短,产品不易污染等优点。分离收率达到85%,生产效率提高5倍以上。通过上述2项授权发明专利的实施,已形成160吨/年大规模高纯度核苷酸生产线。而在该项目实施前国内仅有5吨/年、20吨/年等4家生产厂商。该项目核苷酸的生产规模仅次于日本雅玛山而跃居世界第二位,质量达到日本先进水平。该产品已进入欧美市场,销售额中三分之二出口欧美。技术经济指标:精密控制酶解反应,使酶反应转化率由70%提高到83%,最高达91%;应用组合层析分离技术制造核苷酸,总收率71%,比国内提高20%,分离效率提高5倍,并获得98%以上的高纯度产品;2012-2014年项目产品新增销售收入17156万元,新增利润总额1612万元,新增税收1367万元。估计两年后,该公司核苷酸年销售可达1.2亿元,利润3000万元,上缴税金1200万元,创汇800万美元,新增20个就业岗位。该项目可缩短中国与日本在核苷酸产业方面的差距,推动本行业的技术进步,对于化解国内外市场供应紧缺,打破日本垄断具有重大战略意义。项目推广应用:该产品已进入医药中间体和新兴的婴幼儿奶粉营养强化剂市场,在国内市场占有率已达70%,国际市场占有率达30%。已通过HACCP、KOSHER、HALA、ISO9001等4项国际认证,通过国外主要八大国际品牌客户的审计和认证。该公司是中国唯一能进入欧美婴幼儿奶粉营养强化剂市场的厂商。该项目产品已在圣元、贝因美、施恩、雅士利、光明等著名国内用户以及多美滋、哥伦比亚、惠氏、雅培等国内外著名品牌用户中成功推广应用,在用户的使用中产品质量得到充分的肯定。
[成果] 1500150444 江苏
R95 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2014
成果简介:通过该课题的实施,课题组围绕重大疾病建立了12个成系统的筛选体系;并应用荧光纳米量子点等新技术7项,发现和确证与代谢疾病有关的新靶点6个;新增175项筛选模型,其中119项为高通量筛选模型,覆盖10类重大疾病,加强筛选能力建设,完成了超过555万药次的筛选服务,发现86个有前景的先导化合物,32个候选药物,其中3个获得临床批件;本筛选平台的样品库的库存量达37.1万个;发表论文325篇(其中SCI 论文141篇),申请专利41项(其中授权18项).围绕重大疾病开展新靶点、新作用机制研究,建立和完善成体系的新药筛选系统,建成了符合国际标准、国内先进、系统完整、门类较为齐全、管理运行规范的药物筛选平台,并建立了特色鲜明、管理规范的化合物样品信息库和知识产权保障体系,带动相关高端创新能力的建设,增强中国新药发现能力和高校对外服务能力,为今后中国进入新药研发的快速增长阶段提供技术保障,为中国新药创制做出了应有的贡献.
[成果] 1600120351 山东
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:肝毒性是新药研发失败和药品撤市的主要原因,中药多成分、多效应、复方配伍、长期应用而导致肝毒性更加难以早期发现和合理评估。在国家863、国家中医局重大专项、省科技计划等省部级3项课题支持下,历时10年潜心研究,围绕中药肝毒性科学认知、综合评价、合理控制、科学应用这一系列科学问题,选择柴胡、吴茱萸、何首乌、山豆根、艾叶、香加皮、薄荷、大黄、补骨脂、养血生发胶囊、益肾乌发口服液为研究载体,针对ADR报道、文献挖掘、物质基础锁定、中药肝毒特点规律、毒性路径靶点、毒性标志物等技术环节,集成创新性构建了适宜于中药肝毒性早期发现与合理评价关键技术,促进中药肝毒性评价领域的科技进步和创新发展。主要技术创新:1:运用转化毒理学研究模式,构建了基于临床ADR报道分析和文献挖掘的中药肝毒性发生模式和评价技术。2:针对中药多成分、多样性、多靶点的特色和基原、产地、炮制、提取、配伍等中药固有因素影响,构建了基于定性、定位、定量的肝毒性全息表征和中药固有因素对肝毒性影响差异表达的评价技术体系。3:借鉴网络药理学研究模式,运用分子生物学技术,从氧化与过氧化损伤、扰动细胞能量代谢、线粒体功能障碍、脂代谢受损、胆汁淤积等途径揭示中药多途径、多靶点相互作用的肝毒机制评价方法和早期生物标志物确定。4:建立以毒性导向为前提,以含量为标示的肝毒物质基础锁定方法;率先在肝毒性量-时-毒关系研究中开展伴随毒代动力学研究,实现肝毒性效代结合研究模式和TD-TK关联评价,为提高中药安全应用水平,制订安全标准奠定实验依据。5:运用中药学、毒理学、分子生物学等技术手段,科学还原传统中医药理论,赋予“柴胡劫肝因”的科学内涵。该项目获授权发明专利7项、实用新型专利6项,受理发明专利4项。针对柴胡研究主编《中药毒性及上市后研究》,副主编中药毒性学术著作3部。发表SCI论文13篇、JCR1区12篇、2区1篇,单篇最高IF:11.665,被SCI他引59次,累计IF:66.531,被SCI累积他引156次;在《药学学报》、《中国中药杂志》、《中草药》、《中国药学杂志》等发表中英文论文120篇,部分被美国SciFinder、MEDLINE、CA;IPA,ToxFile、俄罗斯AJ、波兰IC等收载。中国科学论文引文数据库显示:国内外单篇最高他引37次、累计他引626次;编发学术11个,配发学术述评2个,在国内外学术交流十余次,培养博士11名、硕士39名。核心技术于2006、07、11年通过验收和鉴定,为提高中国中药毒理学研究水平和中药安评提供了研究思路、技术支撑和有益实践;经国内外检索达到同类研究的国际领先水平。项目整体技术应用于国内18高校、科研院所、研发制药企业的教学科研、毒性研究、新药发现创制、上市后再评价方面,完善25项GLP中心SOP,实现技术服务、GLP评价、新药及相关产品研发技术收入7594万元,通过肝毒性品种早期淘汰、临床合理评价累计为企业节约研发投入4127万元。中药肝毒性早期发现与合理评价技术平台构建与应用,促进中药毒性研究、安全评价技术进步,引领中药毒理学创新发展,提升创新药物研发水平。
[成果] 1400520653 江苏
R28 应用技术 [医学研究与试验发展, 农业科学研究与试验发展] 公布年份:2013
成果简介:中药材的质量问题十分突出,倍受国内外的关注。而影响中药材质量的关键问题之一是其最佳采收时间尚缺乏深入系统的研究。该项目按照所含有效成分类型不同选取有代表性的黄连、淫羊藿、青蒿、人参、前胡、大黄6种常用中药材,对其生长过程中化学成分动态变化与生物活性的相关性进行研究。将植物代谢组学的思路和中药有效成分的研究相结合,应用HSCCC、PHPLC等快速分离技术确定中药材药效物质基础,借助LC-UV-MS、HNMR等指纹图谱技术对中药材有效成分进行整体动态定性和定量分析,选择统计学上有显著性差异的样品进行生物活性研究。运用正交投影偏最小二乘法,主成分回归等化学计量学方法分析指纹图谱中各指纹峰对中药药效的贡献和关联,从而获得了化学成分动态变化与活性相关性的规律,从而科学地确定各药材的最佳采收期。并以此为基础建立了中药材生长过程中化学成分动态变化与药效学相关性研究的方法学。此外,还建立了淫羊藿中黄酮生物合成的关键酶查耳酮合成酶(CHS)和黄连中生物碱生物合成的关键酶黄连素桥酶(BBE)的活性测定方法。结果发现淫羊藿总黄酮与CHS酶活力正相关,总黄酮含量的上升滞后于CHS酶活力的增高。而BBE的活性与黄连中总生物碱含量也呈正相关。初步说明了中药材生长过程中化学成分动态变化的生物化学基础。该项目已发表学术论文54篇,其中SCI收录论文52篇。申请专利5项,已授权4项。研究成果不仅对6种中药材适宜采收期的确定提供科学指导,而且还为其他常用中药材的相关研究提供借鉴和模式。这对中国中药材的科学采收和GAP种植生产将起到极其重要的指导作用,具有重大的科学价值和广阔的应用前景。
[成果] 1400190594 江苏
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:中药药代动力学研究对于解析中药药效物质基础的体内过程、作用机理等关键科学问题具有重要意义,在中药现代化关键科学问题研究中发挥“桥梁”和“纽带”作用。但是由于中药成分构成及生物体内处置的复杂性,中药药代动力学研究存在极大挑战,是国际重大科学难题和中药现代化发展的重要制约瓶颈。该项目在国家自然科学基金重点项目、重大“新药创制专项”等项目资助下,围绕中药药效/药代物质基础、中药复杂成分体内外代谢处置、中药临床合理用药方案设计等核心科学问题,取得了重要的理论、技术创新,并广泛应用于中药大品种技术改造及中药新药研发中,研究成果产生了广泛的国内外学术影响和显著的经济社会效益,为推动中药现代化与国际化发展做出了重要贡献。研究成果在AnalChem,DrugMetabDispos等国外权威期刊发表SCI论文86篇,在SCI中引用769次,他引642次;获得发明专利授权13项,申请发明专利15项。所建技术应用于“脉络宁注射液”、“云南白药”、“生脉注射液”、“参麦注射液”等4个中药大品种技术改造中,以及大黄酸等10个创新药物研究中,产生显著的经济效益。培养硕士研究生19名,培养博士研究生39名,其中1名获得全国优秀博士、2名获得江苏省优秀博士,另有1名获得江苏省优秀硕士。1、创建系列体内外中药复杂成分定性、定量分析核心技术:针对体内外中药复杂物质基础的分析技术难题,创建了“诊断离子桥联网络”、“同系成分精确质量亏损滤过”、“化学物质组/代谢组关联网络分析”等创新策略,系统解决了中药复杂药效物质基础的解析、定性/定量分析技术难题,得到了国际同行广泛认可,被认为是国际上多成分分析十大策略之一。2、创建符合中药多成分整体作用特点的中药药代动力学研究模式与方法:针对中药多成分群整合协同作用特点,创建了“中药多成分整合药代动力学研究”、中药调控代谢酶“净效应(Neteffects)”等多项符合中药特点的创新药代动力学理论与方法,刘昌孝院士评价认为该项研究为临床合并用药提供了详尽的科学依据,并为中西药代谢相互作用提供了示范性的研究思路与方法。3、创新性提出代谢处置导向的中药有效成分作用靶标与机理研究学术思想:基于生物转化机理,揭示NQO1为二萜醌抗肿瘤作用的细胞内重要分子靶标;基于药代/药效关联,揭示人参皂苷不入脑但可通过阻断外周/中枢炎症因子及有害神经递质传递而发挥脑神经保护作用的全新机理,提出“脑病外治”新观点;该观点同期得到了发表在Cell研究成果的证实,Cell主编认为该研究突破了脑病药物必须入脑的传统认识。4、创新理论与技术广泛应用于中药大品种技术改造与新药研发中:对系列创新理论与方法进行集成整合,促进了一类创新中药大黄酸、盐酸关附甲素等的研发。研究成果发表在国际化学分析领域权威期刊AnalChem等杂志上,并将成果应用于“脉络宁注射液”、“云南白药”等名优制剂及经典方研究,经济/社会效益显著提高,基于药代贡献产生的间接经济效益5.24亿。
[成果] 1400521742 江苏
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:该课题组研究的千层纸素(oroxylinA),是中药黄芩的有效成分之一,动物体内实验研究结果表明千层纸素具有较强的抗肿瘤活性。进一步研究表明千层纸素诱导的线粒体依赖性凋亡通路的激活,是其抗肿瘤活性的机制之一。此外,研究结果显示千层纸素可调控肿瘤细胞能量代谢的关键调控因子p53和HIF-1的表达,提示千层纸素通过影响肿瘤细胞的生物能量代谢而引起肿瘤细胞代谢微环境的改变或线粒体功能损伤,可能是激活线粒体凋亡通路的关键因素。该课题主要基于肿瘤细胞特有的Warburg效应,应用WesternBlotting、Real-TimePCR、siRNA、质粒转染及流式细胞术等方法,对线粒体功能及肿瘤细胞生物能量代谢的研究,验证了千层纸素对肿瘤生物能量代谢的两个关键调控因子p53、HIF-1及其相关通路的影响,揭示了千层纸素在p53和HIF-1调节肿瘤细胞有氧糖酵解及氧化磷酸化平衡中的作用,以阐明千层纸素抗肿瘤作用的新机制,有助于建立新型抗肿瘤药物的筛选平台。研究结果表明,千层纸素在不引起明显细胞凋亡的剂量即可影响肿瘤细胞的糖代谢作用,有效抑制葡萄糖的摄取和乳酸的生成,抑制有氧糖酵解的过程,促进肿瘤细胞代谢类型由有氧糖酵解向氧化磷酸化作用的转变,且在低氧条件下的作用要明显强于常氧条件下。进一步研究结果证实,千层纸素对肿瘤细胞能量代谢的影响与其对p53和HIF-1相关通路的调控有关。基于此次国家自然科学基金的资助,该课题组累计发表千层纸素相关论文共9篇,其中SCI论文9篇(最高影响因子4.447),另有1篇已接收,1篇修回,1篇在撰稿中。同时,先后培养研究生共7人,其中博士生1人,硕士生6人。并申请千层纸素相关专利2项,已授权2项。
[成果] 1400521744 江苏
R730 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:恶性肿瘤的早期诊断和治疗是提高患者存活率及生存质量的关键所在。肿瘤细胞的代谢较正常细胞旺盛,需摄取大量的葡萄糖、氨基酸等,因此高葡萄糖摄取已经成为肿瘤早期诊断的标志。肿瘤细胞表面过分表达某些特异性受体已经成为肿瘤诊断的主要标志物。单生物标志物的诊断有可能产生一些假阳性或漏检,开发肿瘤代谢特性与受体表达特异性相结合的双分子标记探针有助于恶性肿瘤的早期准确诊断。近红外荧光分子成像以其较深的组织穿透能力、无辐射、低成本等优势在小动物活体成像中发挥着重要的作用,近红外荧光分子探针是小动物荧光分子成像的关键因素。荧光量子点具有有机荧光染料无可比拟的优点,其激发波带较宽而发射波带较窄,能够实现单波长激光的多荧光分子的激发。该项目首先合成多种荧光量子点或对课题组已有近红外量子点进行进一步的表面修饰以提高其生物相溶性而降低其毒性,并按体内诊断试剂的严格标准进行毒性评估。再者,研究各种肿瘤特异性配体对肿瘤细胞的特异性及亲和性,通过近红外荧光标记实现荷瘤鼠的肿瘤靶向确诊,并进一步以双肿瘤标志探针实现肿瘤的代谢特性及特异性特性的双重诊断。主要以氨基葡萄糖、蛋氨酸等作为肿瘤代谢标记物,以叶酸受体、整合素受体等作为肿瘤过分表达的特异性受体,研究各种连接物对分子探针肿瘤亲和性的影响。最后,进一步研究并优化量子点标记的肿瘤分子探针,使其具有荧光效率高、肿瘤亲和性强、生物相容性好的双标记肿瘤诊断探针。该项目综合运用纳米材料合成、量子点标记以及近红外无损实时在位连续监测技术,合成了一系列新型荧光量子点及肿瘤特异性荧光探针。通过优化合成条件,提高量子点的荧光量子产量和光稳定性,降低毒副作用;通过优化标记过程,提高标记物的荧光强度和肿瘤亲和性;通过监测多种荧光标记物在不同荷瘤鼠模型体内的代谢动力学特性,比较不同荧光探针对各种肿瘤的靶向能力,获得最优化的双重诊断探针。该项目的成果为恶性肿瘤的早期诊断和治疗评估建立了一种快速、灵敏、安全和实时动态的活体检测手段,促进肿瘤诊断技术的发展。
[成果] 1400521414 江苏
R97 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:穿膜肽(cell-permeablepeptides,CPPs)是一类具有较强细胞膜穿透能力的多肽,它们具有高效穿过细胞膜而不损伤细胞膜结构和功能的特点。将穿膜肽通过共价键或非共价键偶合等方式携带各种分子或纳米载体透过细胞膜,已经在介导基因、蛋白质、多肽、小分子、纳米颗粒和脂质体等穿透各种细胞膜方面发挥了巨大作用。根据现有报道的穿膜肽一般对肿瘤细胞膜无选择性的缺点,该课题组利用精氨酸短肽固有的穿膜作用和组氨酸在偏酸性条件下带正电的特性,采用固相合成法合成了一系列对肿瘤细胞膜有较高穿透效率,而对正常细胞膜几乎无穿透或穿透效率较低的系列肿瘤细胞选择性穿膜肽(selectivecellpenetrationpepetidesontumorcell,SCPPt)。同时利用肿瘤细胞pH偏低的特性,采用pH6.4和7.4下,SCPPt入胞能力的实验筛选出最优的的肿瘤选择性穿膜肽-R6H4;并将其N端修饰硬脂酸增加其稳定性、对磷脂的亲和性以及穿膜能力;以抗癌药物紫杉醇为模型,将硬脂酸修饰后的R6H4,插入脂质双层中制备成SCPPt阳离子脂质体;最后利用正负电荷相吸原理,包被负电性透明质酸(HyaluronicAcid,HA)构建复合纳米载体。该载体借助外层具有长循环性、肿瘤靶向以及生物降解性的HA,主动聚集于肿瘤组织及细胞表面并被迅速降解,裸露出的SCPPt具有肿瘤细胞选择性和高穿透性,将脂质体大量导入肿瘤细胞,显著改善细胞毒药物和穿膜肽由于无肿瘤细胞靶向性而导致的毒副作用。同时该项目对SCPPt的肿瘤细胞选择性作用、机制,复合载体的载药能力和释药特性,体内外的毒理及其药效学等进行了系统的研究。
[成果] 1400521498 江苏
R58 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:心血管及肾脏并发症是糖尿病致残或致死的主要原因,缺乏有效治疗药物。血栓素受体过渡激活对糖尿病并发症有重要作用。该项目研究的化合物G004是含有磺酰氨基团的磺酰脲化合物,既对多种类型小鼠和大鼠具有降血糖活性,还具有抗血小板聚集和抗血栓作用。该项目对G004进行了降多种模型抗糖尿病作用研究,包括对正常小鼠空腹血糖作用影响;对高脂复合STZ致糖尿病大鼠的研究;对遗传性糖尿病kkay小鼠的研究;对STZ诱导的2型糖尿病大鼠血糖的作用,结果表明G004有确切降血糖以及改善糖耐量的效果。项目也已进行了G004的抗糖尿病动脉粥样硬化试验,包括体外对兔血小板聚集率的影响;对AA诱导血小板聚集后各组TXA2释放率影响;经肝微粒体代谢前后对U-46619诱导的血小板聚集的影响;对内皮细胞、血小板功能的影响等,结果表明G004对多种诱导剂引起的血小板聚集有较好的抑制作用,对动脉粥样硬化有预防作用。发现该品具有血栓素受体拮抗活性,进一步确证了血栓素受体在糖尿病及其并发症的发病机制中起重要作用,是研究糖尿病及并发症治疗药物的一个有效靶点。分析比较G004、格列美脲和血栓素受体拮抗剂的结构,发现磺酰胺结构可能为抗血栓素受体的有效基团,有利于新的受体拮抗剂设计。该项目的研究,为寻找新的具有抗心血管并发症的降血糖药物提供了依据。发表了文章共16篇,其中SCI文章8篇,核心期刊8篇;申请发明专利1篇;培养硕士研究生4名,博士研究生在读1名。
[成果] 1400460607 江苏
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:在“基础研究与应用研究相结合,以新药开发为宗旨”的药物研究思想指导下,在上世纪八九十年代经过调查研究与综合分析,项目组选择“银杏化学成分基础与应用研究”作为研究课题,经过20余年的创新研究与探索实践,许多方面都取得了突出的创新性成果。对银杏植物的叶、茎皮(枝皮)、根皮和外种皮进行了系统的化学成分调查与研究,从中提取、分离并鉴定80多个不同类型的化学成分单体,经结构分析确认与命名,其中8个为新化合物,包括银杏黄酮类4个、银杏内酯2个、银杏酸类1个、其他类1个。并在此基础上开展了一系列银杏化学活性物质、生物效应与多成分分析研究等,研究成果在国内外学术刊物上发表论文26篇;并开展了一系列银杏产品的研制与开发,成功获得两个SFDA新药证书和一个新药生产批件。1. 在对以银杏黄酮类成分为主的银杏叶提取物研究中,分离得到4个银杏黄酮类新化合物,经结构分析,对银杏叶提取物中3个起主要活性贡献的黄酮苷类成分结构的糖-糖连接位置进行了正确定位,纠正了以往文献的一些错误报道。在银杏提取物的工艺和产品质量研究中,曾与全国十余家制药企业合作,其中江苏有三家,与扬子江药业和江苏海门晨牌药业合作,转让银杏叶提取物的精制与脱银杏酸工艺,与常州兰陵制药有限公司合作研究银杏叶胶囊获SFDA生产批文。这些研究与开发突破了制约我国银杏叶提取物产品及制备工艺的技术瓶颈,并逐步将外国银杏产品挤兑出境。2. 在对银杏外种皮的系统化学研究中,分离得到17个化合物,其中新化合物经结构测定确认并命名为白果新酸(又称银杏新酸,我们命名外文名为Ginkgoneolic acid),现已被《中华人民共和国药典》(一部)2010年版收载,作为所有银杏产品检测银杏酸用的限量指标性成分。我们曾提供中国药品生物制品检定所白果新酸对照品6g(纯度>98%),总银杏酸对照物7g(见2005年1月与康缘药业合同)。这两种对照品,现已供全国生产银杏产品的制药企业使用。3. 在对银杏叶化学成分提取分离中,得到银杏内酯类化合物8个,其中2个为新化合物,经结构分析,定名为银杏内酯K(Ginkgolide K)和银杏内酯L(Ginkgolide L),银杏内酯类化合物是一类罕见的天然二萜化合物,其结构复杂、独特,目前仅在银杏植物中发现,国际上报道的银杏内酯类成分共9个,我们发现的银杏内酯K、银杏内酯L位列其中。我们发现银杏内酯K的药理作用接近银杏内酯B,已被我们研制的、即将生产上市的银杏内酯注射剂作为质量控制主要指标性成分。4. 银杏内酯是天然产物中发现的一类有效的特异性PAF拮抗剂,我们通过研究揭示了银杏内酯能够预防血栓的形成并进一步用于缺血性中风的临床治疗和预防。2001年本项目组首先报道了选用中动脉阻塞-再灌模型,研究并证实银杏内酯对大鼠局灶性脑缺血的保护作用;在此基础上,我们与江苏康缘药业合作,研发高纯度的银杏内酯(含量>90%)及其注射液,经不断努力,克服种种技术难关,2002年完成全部临床前研究资料,并申请临床研究;2003年9月获新药I期临床研究批件;2004年9月获新药II、III期临床研究批件;2007年申报生产,直到2012年获批SFDA新药证书,这是国际首个将银杏内酯推上临床应用的新药,也将银杏叶开发应用研究提升到了新的高度。项目研究成果经江苏省科学技术厅组织的同行专家进行了鉴定,一致认为项目的总体研究处于国内领先水平,许多成果已经达到国际领先水平。
[成果] 1400460220 江苏
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:本项目属于现代中医药学研究领域的中药化学成分和物质基础研究。中药化学成分与生物活性的研究对阐明中药治疗疾病的科学内涵、实现中药现代化起着至关重要的作用,实际上中药生物活性成分的研究是中药学领域科学研究与新药开发的前提和基础。对药用植物化学成分的提取分离、结构测定、生物活性等开展系统研究,不仅对相关中药的质量标准、现代制剂、药效毒理、作用机制等方面的研究起到重要的推动作用,同时也是创制我国具有自主知识产权的新化学实体药物的一条最重要的途径。但中药和药用植物中所含的化学成分是一个复杂的体系,每种植物中的天然化学成分结构复杂相似,数目繁多,对其系统分离和结构测定是一项难度大、周期长的研究工作,若在此基础上结合生物学实验确定其中的生物活性成分,并进一步阐明与临床疗效一致的有效成分则更是涉及多学科协同攻关的系统研究工作,在这方面的突破将会显著地提高中药的科学内涵,有力地促进中药的现代化和国际化水平,并为化学实体类创新药物的研发奠定基础。本项目对50余种重要药用植物的生物活性成分开展了系统研究,共分离鉴定单体化合物1600余个,其中新化合物425个,有显著生物活性的化合物48个,确定了具有降血糖、抗过敏性哮喘作用的2个新药候选化合物。从石竹科8种植物中分离得到277个三萜皂苷,其中63个皂苷为新化合物,发现一些皂苷具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性,在整体动物上显示出明显的降血糖活性。对旋花科5种药用植物中结构类型新颖的树脂糖苷类成分开展系统的研究,从中分离鉴定了89个化合物,其中58个为新化合物,发现了一些具有显著细胞毒、逆转肿瘤多药耐药和促进药物转运等生物活性的化合物。从楝科12种药用植物中分离得到近300个结构复杂多样的变形三萜类化合物,其中135个为新化合物,包括4种变形三萜新骨架,发现了一些具有抗炎,抗肿瘤,抗真菌和昆虫拒食等较强生物活性的化合物。从姜科8种药用植物中分离得到220余个单萜、倍半萜及二萜类化合物,其中5个为骨架新颖的化合物,56个为新化合物,发现了具有显著细胞毒、抗炎、扩张血管活性的化合物。从其他科属21种植物中分离鉴定了720余个化合物,其中113个为新化合物,包括6个新骨架化合物和一些活性化合物。本项目还对中药化学成分的分离技术和绝对构型测定方法开展了研究,建立了以色谱-波谱联用技术为主的中药活性化合物的快速发现、在线检测和高效分离技术的一体化集成系统;发展了结合使用化学沟通方法、Mosher方法、CD激子手性法、铜靶X-射线单晶衍射法等技术测定复杂天然产物的绝对构型的有效方法。本项目实施期间共发表SCI收录论文126篇,其中42篇发表在《Organic Letters》、《Tetrahedron》、《Journal of Natural Products》、《Phytochemistry》、《Planta Medica》、《Journal of Chromatography A》等天然产物化学和色谱分离领域国际权威期刊上,8篇代表性论文SCI他引总次数178次,单篇SCI他引最高次数34次。2个化合物当选为国际热点天然产物,2个化合物被列为重大新药创制国家重大科技专项候选药物。
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