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[成果] 1700350343 北京
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:研究目的:阐明中药经典方剂六味地黄汤(LW)的药理作用、作用原理和药效物质基础,揭示其“滋补肾阴”和“异病同治”的现代药理学基础,为从中药复方中创制新药探索新路奠定基础,并为解决中药复方作用原理和药效物质基础等重大科学问题提供借鉴。主要科学发现点:以中西医学理论相结合的学术思想为指导,运用药理学与化学密切合作的方法,对LW的现代药理作用、作用原理及药效物质基础等进行了系统研究,属原创性工作。首次从神经内分泌免疫调节(NIM)网络的角度系统研究并阐明了LW的主要药理作用和作用原理。首次提出了中医“肾”与NIM网络功能相似、“肾虚”与NIM网络平衡失调具有相似的病理生理改变、补肾方剂的作用在于调节或恢复NIM网络平衡的工作假说,运用多种具有中医肾虚证特点的NIM网络平衡失调的动物模型及宏观与微观相结合的研究方法,从NIM网络平衡的角度对LW的药理作用、作用机理进行了系统研究,获得了大量崭新的研究结果,表明调节和恢复NIM网络平衡是LW的主要药理作用和作用原理,也是其“滋补肾阴”和“异病同治”的现代药理学基础。首次系统阐明了LW的主要药效物质基础。药理学和化学紧密配合,在兼顾物质分离的目标性和有效性以及活性评价的代表性和可行性的追踪分离策略指导下,将LW作为一个整体,从汤剂出发,在活性评价的导向下逐步追踪分离获得了多个活性部位和活性成分,确定了主要活性成分的结构,其中包括确定了30余个苷类化合物的结构;对各主要活性部位和成分的药理作用进行系统研究,首次发现LW调节NIM网络的主要药效物质是酸性杂多糖、苷类化合物和寡糖,并首次阐明了上述三类物质的主要药理作用和作用机理。基于LW作用原理和药效物质基础的研究,创制了首个来源于LW、由活性成分群组成的中药5类新药六味地黄苷糖,并获得SFDA颁发的临床试验批件,是中国首个获准开展临床研究的来源于经典方剂、由活性成分群构成的创新中药。该药基本保持了原方的作用特点,具有药理作用和作用机理较明确、药效稳定、质量可控、制剂先进等优点,正在进行II期临床试验。成果产生的价值:从现代医学的角度系统揭示了中药经典方剂LW的科学内涵;为研究、揭示中药复方的作用原理和药效物质基础等中药现代研究的重大科学问题建立了一整套策略、思路与方法,具有重要示范作用和指导意义;为从中药复方中创制新药探索、开创了一条崭新的路子,亦具有重要示范作用和指导意义。
[成果] 1600500138 辽宁
TQ46 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2015
成果简介:盐酸川丁特罗[化学名:dl-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基)苯基-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐]是沈阳药科大学研制的一种高选择性β2肾上腺素受体激动剂,它属于结构新颖的2-苯基-2-胺基乙醇类化合物,此前国内外尚无此类化合物相关报道,属国家1.1类新药。川丁特罗的研究与开发项目于2006年被列为国家高科技研究发展计划重点项目。(863项目编号:2006AA020604)药效学研究表明:盐酸川丁特罗是长效选择性β2受体兴奋剂,具有心脏毒性低、用量小、口服有效等特点。该药物在激动?2AR后,通过AC-cAMP-PKA途径而显著扩张气道平滑肌,稳定肥大细胞,增强气道纤毛运动能力,从而发挥抗哮喘作用。该品对β2受体兴奋作用较沙丁胺醇强,有望成为强效平喘药。2001年9月,课题组对其申请了化学物质、制备方法和医药用途的中国专利,并在世界多个国家进行了专利注册,使该项目的知识产权覆盖国际市场,成为具有自主知识产权的一类新药。已经获得了俄罗斯(专利号RU 2264382)、美国(专利号US 7098364)、中国(专利号ZL 01128234.7)、欧洲(专利号EP 1439164B)、香港(专利号HK 1064664)、日本(专利号JP 3990399)和印度(专利号IN 238669和IN 226575)的专利授权。川丁特罗的合成工艺设计合理,操作简便,适于工业化生产,已开发片剂剂型申请新药临床研究,北京大学第一医院完成了Ⅰ期临床试验,中国医科大学附属第一临床医院等单位完成了Ⅱ期临床试验,现开展Ⅲ期临床试验。该项目研究已达到国际领先水平,有望在1~2年内完成临床研究,使该药首先在中国上市,这将是中国在抗哮喘药物研究方面的一项重大突破。Ⅰ期临床结果:盐酸川丁特罗片剂在中国健康受试者的耐受性研究显示,从25μg到100μg剂量范围内,单剂量给药对参加研究的中国健康受试者来说是安全、能够耐受的;50μg多剂量给药对参加研究的中国健康受试者来说是安全、能够耐受的。其药代动力学特点为:口服盐酸川丁特罗片剂后血浆中药物浓度较低,表观分布容积大,其代谢较慢,平均消除半衰期t1/2为17.9±6.1hr,平均滞留时间MRT为7.7±2.3hr,48小时内原形药物从尿中排泄百分率为2.8±3.0。受试者空腹单剂量口服25μg,50μg和100μg川丁特罗片剂后,Cmax和AUC0-t随剂量的增加而增大,具有线性药代动力学特征。受试者饱腹单剂量口服50和空腹单次口服50μg川丁特罗片剂相比较,Tmax下降,Cmax几乎无影响,AUC0-t下降,饱腹服药的AUC0-t为空腹服药的56.6%。受试者多剂量口服50μg川丁特罗片剂达稳态时,CmaxSS和AUC0-t与单剂量口服50μg的Cmax和AUC0-t相比较,显示受试者多次口服川丁特罗片剂无明显的蓄积作用。I期临床试验已证实药效可持续达12小时,无耐受性,不良反应少。综合药效学、安全性和药代动力学试验结果,临床试验推荐适应症为治疗支气管哮喘。Ⅱa期临床研究结果:Ⅱa期为多中心、随机双盲、不同剂量探索临床试验。共72例,分为低、中、高三个剂量组,给药剂量分别为25μg,50μg和75μg三组,每组24例,在中国医科大学附属第一医院、中南大学湘雅三医院和哈尔滨医科大学附属第二医院三个中心完成。通过统计学分析,治疗结束后肺功能指标结果均显示50μg组改善最好,75μg组次之,25μg组最差,三组安全性均较好。因此,选取50μg为最佳剂量,进入Ⅱb临床研究。Ⅱb期临床研究结果:Ⅱb期为多中心、随机双盲、阳性药物平行对照临床研究。共入组223例,其中试验组112例、对照组111例,分别口服盐酸川丁特罗片50μg日二次,及口服盐酸丙卡特罗片50μg日二次。在中国医科大学附属一院、中南大学湘雅三医院、哈尔滨医科大学附属一院、哈尔滨医科大学附属二院、吉林大学附属二院、大庆油田总医院六个中心完成。通过统计学分析,治疗结束后两组在临床症状、肺功能指标方面均有改善,两组比较无统计学差异(P>0.05)。两组患者在生命体征(体温、呼吸、收缩压、舒张压、心率)、实验室检验(血常规、尿常规、血生化)、心电图等治疗前后比较差别均无统计学意义(P>0.05)。试验组与对照组不良事件发生率分别为8.26%、11.93%,相关不良事件发生率分别为6.42%、11.01%,导致脱落不良事件发生率均为0.92%。不良反应发生率试验组低于对照组(不良反应主要表现在肌震颤)。川丁特罗属于结构新颖的2-苯基-2-胺基乙醇类β2-AR激动剂,对其药理作用机制进行的深入研究,将会使人们对β2受体与配体的相互结合模式、活性位点有新的认识,具有重要的理论指导意义。此外,川丁特罗开发研究过程,实现了由仿制到创制的转变,成为国家创新药物研究战略中的一个成功范例,具有重要的社会意义和巨大的经济效益。应用前景:根据医药信息报报道,2005年中国药品销售总额中,呼吸系统药品约占4.3%的平均份额,销售总额为50亿元。其中哮喘药占到45%,约为22亿元。按世界哮喘用药平均递增率8%左右计算,2010年中国哮喘药市场销售额约为40亿元人民币。哮喘病具有难治愈,需长期服药等特点,盐酸川丁特罗作为一种新型的,具有独特疗效的新药,今后其市场需求将不断增加。按照剂量50~100微克计,盐酸川丁特罗原料药年产5公斤,片剂年产量3000~5000万片,气雾剂年产量500~1000万支,制剂年产值可达2亿元人民币,实现利税8000万元。合作方式:国内专利权已经转让给锦州九泰药业有限责任公司,可转让国外专利权。
[成果] 1700310255 河北
TQ46 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2016
成果简介:主要技术内容:经皮给药制剂因给药方便,可避免肝脏首过效应及胃肠道刺激性,因而在临床上受到的广泛青睐。受限于皮肤的屏障作用,大部分药物经皮给药后,透过速率远远达不到治疗要求,因此寻找高效的经皮吸收促透剂是该领域研究的当务之急。在已研究的大量化合物中,因刺激性或安全性问题,绝大部分均未能得到临床应用。单萜醇L-薄荷醇及α-萜品醇来源于天然植物,具有安全性好、促透活性强的优点,但挥发性造成其在制剂中的含量不稳定及高浓度时的辛味限制了其在经皮给药制剂中的应用。 该项目针对天然单萜醇作为促透剂应用存在的一系列问题,通过其与有机酸反应成酯合成可经皮肤酯酶降解的一系列萜醇酯类衍生物,旨在提高天然单萜醇的促透活性,降低挥发性、气味及刺激性;以环状萜醇酯类衍生物的经皮促透活性研究为中心,合成、筛选出了一系列薄荷醇酯及萜品醇酯;以促透活性筛选方法为依托,筛选出促透作用强、挥发性低且稳定性好的油酸薄荷醇酯,并阐明了其促透作用机理。研究成果解决了促透剂领域以化学促透剂为主导致皮肤刺激性大、安全性差的问题,取得了如下创新性成果: 发明了挥发性低且可经皮肤酯酶降解的有机酸单萜醇酯类促透剂,鉴定了其化学结构,并优选得到了促透作用强且刺激性低的油酸薄荷醇酯; 证实了以托特罗定为模型药物制备压敏胶分散型贴剂,油酸薄荷醇酯具有体外-体内促透作用的相关性,建立了以贴剂体外稳态流量及静脉注射的清除率值预测体内稳态血药浓度的新方法; 阐明了油酸薄荷醇酯促透作用的机理:提取角质层间隙中的脂质及增加角质层中酰胺及亚甲基的自由度从而增加药物的透过量。 推广应用及效益情况:自2013年至今,该成果在多种外用制剂的小试研究中得到了应用,唐山红星制药有限公司立项的外用制剂项目,应用油酸薄荷醇酯作为促透剂后,双氯芬酸二乙胺的体外透过量增加为应用前的3.5倍,酮康唑在皮肤中的滞留量增加为应用前的2.7倍;河北百善药业立项的日用护肤品乳液,整体应用该技术后,通过优化处方及制备工艺,制备的乳液色泽均一、外观细腻,与皮肤相容性好,无油腻感,有效改善了实验室产品的质量。 该课题已发表密切相关论文10篇,其中SCI期刊收录5篇(单篇论文影响因子最高为3.85,SCI影响因子总和为15.35;3篇论文发表于JCR 2区的期刊,2篇论文发表于JCR 4区的期刊),上述论文在SCI数据库中引用64次。培养硕士研究生3名。授权发明专利2项(专利号:ZL 200710158246.1;ZL201510006421.X)。 推动科技进步的作用:筛选得到了高促透活性的化合物油酸薄荷醇酯,阐明了其促透作用机制,建立了体外-体内促透活性的筛选平台,对于新型促透剂的开发具有理论指导意义和产业化应用的现实意义。以该课题为基础,2012年中标国家自然基金委项目《两亲性经皮促透剂薄荷醇修饰物脂的结构优化及促透机制研究》(81173007),2013年中标河北省自然基金《α-萜品醇脂肪酸酯类衍生物经皮促透作用的可逆性及其机理研究》(H2013209098)。
[成果] 1500520480 辽宁
TQ46 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2015
成果简介:该项目属于药学领域生物药剂学科。项目立足解决制约中国制剂行业发展的瓶颈问题-药用辅料,通过承担国家“九五”重点科技攻关项目,以环糊精为突破口,成功研制了新型药用辅料羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD),并对磺丁基醚化-、乙基化-、甲基化-β-环糊精和环糊精聚合物等新型衍生物进行了深入的研究。同时基于包合物技术和系列环糊精衍生物来提高药物的成药性,促进新产品的开发,并建立了环糊精超分子给药系统的药物包合、释放机制的新理论、新方法。该项目累计获得新药证书3个,临床研究批件3个;申请国家发明专利12项,其中11项授权;发表学术论文71篇,其中SCI收载29篇;主编专著《环糊精包合物技术》;获得辽宁省科学进步一等奖1项。1.药用级新辅料羟丙基-β-环糊精的研制:该项目建立了HP-β-CD制备的新技术,产品收率高且杂质限度低,羟丙基取代度均匀,操作重现性好,无特殊条件及设备要求,为工业化大生产奠定了可靠的基础。研究开发的HP-β-CD多项质量指标达到了国际领先水平,于2002年获得国家新药辅料证书和生产批文,并制定了中国药典2015年版中HP-β-CD的质量标准。2.基于环糊精包合物技术提高药物“成药性”基于HP-β-CD并应用环糊精包合物技术提高了难溶性药物美洛昔康和地高辛在水中的溶解度,成功开发了美洛昔康注射液和美洛昔康滴眼液(二类新药),均获得了临床研究批件,正进行临床研究,地高辛口服液已取得新药证书并投入生产。丁苯酞是中国自主研发治疗脑卒中的一类新药,由于其是油状物,按照传统技术无法制成注射液,先前上市的只有口服软胶囊剂,该项目基于HP-β-CD包合物技术将丁苯酞溶解度提高105倍,成功制成了丁苯酞氯化钠注射液,已于2010年获得生产批文,投产五年来已经实现销售收入达14.9亿元,实现利润5.68亿元,税收2.67亿元。创新性地将环糊精包合物技术与渗透泵控释技术联合起来制备难溶性药物的新制剂,克服了原有制剂中难溶性药物载药量低、释放不完全、且制剂间释放差异性大的问题。合成了环糊精-表氯醇聚合物、环糊精-透明质酸共聚物等载体材料,并将其成功地应用于注射和口服制剂的研究和开发,以降低环糊精注射的肾毒性、提高药物肿瘤传递的靶向性和口服吸收的效率。3.建立环糊精超分子给药系统的药物包合、释放机制的新理论、新方法以药用辅料环糊精为研究对象,发展了表征超分子释药、解离动力学的高效液相色谱理论和高通量测定方法。首次将亲和色谱技术应用于环糊精包合释药机制的研究,实现了超分子解离动力学的低成本、快速测定:采用分子动态模拟技术揭示环糊精改善难溶性药物、不稳定药物“成药性”的分子机制,深度评价环糊精的分子包合机制;利用质谱与色谱联用技术,建立了HP-β-CD取代度分布的定量分析方法。
[成果] 1400521500 辽宁
R733 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:全反式维甲酸(ATRA),已经成为人急性早幼粒细胞性白血病诱导缓解治疗的首选药物。但是外源性ATRA进入人体以后,很容易诱导出细胞色素P45026酶(CYP26),并对ATRA进行专一性代谢,使得体内ATRA的有效水平难以维持,从而产生耐药性。因而,寻找CYP26的特异性抑制剂,阻止ATRA在体内的迅速代谢,使其在体内能达到有效药理浓度,从而用于肿瘤的治疗。项目组成员采用同源模建(Modeller)和折叠识别(GeneFold)两种方法,构建了CYP26A1的三维结构,并对其进行了分子力学和分子动力学的优化,通过ULCA-DOE基因组学和蛋白组学研究院提供的评价软件对构建的模型进行了合理性评价。结果显示GeneFold构建的模型更加合理一些,所以最终确定GeneFold构建的模型为人类CYP26A1的三维结构。该部分的科研成果,经整理发表sci收录的研究论文一篇。以此结构为基础,对specs数据库进行三轮虚拟筛选,并结合化合物的合成可行性,从荷兰Specs公司购买到22个化合物用于药理活性测试。药理活性结果表明S8活性最好,LC-MS/MS定量测定结果表明,S8与ATRA联合给药后,ATRA的含量得以提高,即S8阻断了ATRA的代谢,因此,确定S8为先导化合物。结合S8与CYP26A1活性位点处氨基酸残基的相互作用,设计合成了S8衍生物150余个。课题组成员对其进行了药理活性筛选,结果显示大部分化合物与ATRA联合给药之后能明显提高ATRA单独给药时的诱导细胞分化百分率。采用反向Schmidt成苷法,合成了10个白藜芦醇的糖苷化合物。白藜芦醇及其10个糖苷化合物与ATRA的联合给药结果表明,两个给药水平大部分化合物与ATRA联合给药之后能明显提高ATRA单独给药时的诱导细胞分化百分率。该部分的科研成果,经整理发表了科研论文3篇。对阳性对照药利阿唑进行了合成,并对其工艺进行了改进。改进后的工艺,操作简单,成本低廉,收率由文献的10%提高到22.2%。该部分的科研成果,经整理发表了科研论文1篇。综上这些研究,均取得了较好的成果,发现了一批具有维甲酸代谢阻断活性的新化合物,初步总结了S8衍生物的构效关系。该项目所研究的工作为维甲酸代谢阻断剂的开发提供了新的思路,具有很高的理论意义和实用价值。
[成果] 1400520952 辽宁
R730 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:甲酰肽受体(FPR)是一种G蛋白偶联受体,选择性表达于人恶性胶质瘤细胞系U-87该受体可以通过与激动剂(由坏死的胶质瘤细胞释放的)作用,介导人恶性胶质瘤细胞的迁移、存活、生长及血管生成。因此,FPR可以作为一个开发新型抗胶质瘤药物的分子靶点。F2为葡萄籽来源的聚合度为2-15的原花青素低聚体混合物,能显著抑制U-87细胞(高表达FPR)的增殖、趋化和钙动员,提示F2或其组分可能是FPR的外源性的干扰剂。该研究采用流式细胞术、趋化性实验、siRNA干扰技术、免疫荧光实验、RT-PCR、WesternBlot等多种技术手段,(1)首次筛选出具有较好抗胶质瘤活性的葡萄籽提取物原花青素低聚体F2。F2不仅对肿瘤细胞有强杀伤作用,而且在非细胞毒浓度能显著抑制fMLF诱导的U-87细胞趋化。(2)F2能诱导人恶性胶质瘤细胞系U-87发生paraptosis样细胞死亡,且活性氧是介导F2细胞毒作用的重要机制;(3)F2是FPR的部分激动剂,可以激活FPR,但当它与完全激动剂甲酰肽(fMLF)联用时,它可以拮抗fMLF的效应;(4)在体外,F2能和抑制U-87细胞存活和血管生成。其机制为F2通过抑制FPR介导的表皮生长因子受体(EGFR)的转活和PI3K-Akt信号通路,影响了其下游蛋白Bcl-2/Bax、HIF-1α(缺氧诱导因子1-α)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达;(5)构建起人恶性胶质瘤U-87细胞移植瘤裸鼠模型,考察F2对恶性胶质瘤的作用,发现F2(50和200mg/kg)可以显著抑制恶性胶质瘤的生长,抑瘤率分别为46.92%和53.26%。其作用机制为F2可以降低肿瘤组织中FPR的表达,抑制EGFR和PI3K-Akt信号通路的活化,影响了Bcl-2/Bax、HIF-1α和VEGF的表达。(6)F2为原花青素低聚体的混合物,对F2进行了合理的分离纯化,筛选出了其中活性较强的组分,并对其进行二维分离纯化。上述结果证明了课题组提出的“F2是FPR外源性干扰剂”的假设,并为恶性胶质瘤的治疗提供了一个新方法和思路。综上,该项目基本完成了的预定的实验内容,已发表SCI收载文章2篇,国内核心期刊1篇,主办中美神经免疫与肿瘤药理学术研讨会,发表国际会议大会报告3篇,国内会议分会报告1篇,培养研究生6名,取得了预期的结果。
[成果] 1400521424 辽宁
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:血管破坏剂(VDAs)是近年发现的一类新型抗肿瘤活性化合物。已从中药来源天然产物及其相关化合物中寻找新颖的血管破坏剂为目标,开展了十五项研究工作。探索了CA-4类似物的三维定量构效关系,并建立了以分子对接为基础的比较分子力场分析活性预测模型。设计、合成了九个系列的新结构目标化合物,并完成了血管破坏抗肿瘤活性测试。发展了一种制备伯胺的绿色化学方法。对部分优选化合物的抗肿瘤作用机理和动物体内活性进行了研究。完成了二苯吡酮类天然产物及其相关化合物的全合成。共申请发明专利10项,发表SCI论文4篇。
[成果] 1400521625 辽宁
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:莪术油是从中药莪术中提取的挥发油,作为抗病毒药物收载于中华人民共和国药典2010版二部,是中国自主开发的一种疗效确切的现代中药,尤其对流感病毒和呼吸道合胞病毒等呼吸道感染具有显著的疗效,也是国内近年来呼吸道病毒感染治疗的常用药物之一。该课题组经过多年的化学及生物学研究证明了莪术油主要化学成分莪术醇是莪术油抗病毒的药效成分。然而,莪术醇易结晶,难溶于各种常用溶剂,在制剂工艺上遇到了难题,这也是莪术醇不能成药的一个很重要的原因。从化学结构上看,莪术醇相对稳定,大大限制了该化合物的结构修饰和衍生物的制备。课题组前期对生物转化研究中,发现3α-羟基莪术醇体内外试验对流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒均表现出与临床用药利巴韦林相当的活性,已申报发明专利(公开号:CN1680568A)。该课题采用多种方法共制备莪术醇衍生物100个。采用微生物转化的方法,完成了莪术醇的化学惰性位置的结构修饰,制备得到20种转化产物,多数为羟基化产物,并大量制备了3α-羟基化产物;采用化学衍生化法,对莪术醇及3α-羟基莪术醇进行了结构修饰,获得衍生物43种;利用莪术醇在大鼠体内生物转化法,实现莪术醇化学惰性位置的结构修饰,获得18种转化产物;通过对蓬莪术化学成分的研究,分离得到了莪术醇结构衍生物19个。从体外细胞水平和整体动物水平评价了莪术醇及3α-羟基莪术醇衍生物的抗病毒活性,发现了系列活性较强的衍生物,并申报了专利。对抗病毒初步的构效关系进行了探讨。考察了3α-羟基莪术醇及莪术醇衍生物的抗病毒作用机制,结果表明其作用机制可能与活体病毒的侵入和复制有关。该课题为抗病毒药物的研究提供了科学依据,并为天然萜类化合物的结构衍生化开辟了新的研究思路。
[成果] 1600120119 山东
R-33 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:该项目属于中药现代化领域的中药药理学技术。中药是防治心血管病药物研发的重要来源,高通量高内涵的筛选评价技术是中药新药早期发现的关键。斑马鱼已被美国FDA列为继人和啮齿类动物之后的第三大模式生物。斑马鱼模型具有细胞的高通量性和整体动物实验的高内涵性,且实验周期短,成本低,在国际上已成为药物筛选评价体系中衔接细胞和哺乳动物模型的重要环节,但对中药复杂成分体系的活性评价尚缺乏相关斑马鱼模型与技术规范,包括对中药的适用性考察。2006年与美国哈佛大学合作建立了国内首个基于斑马鱼模型的药物筛选平台,在国家高端外国专家项目、省自然科学基金项目、省重点引智项目、省重大科技专项等项目的支持下,开展了基于斑马鱼模型的系列中药心血管活性筛选评价新技术与应用的研究。主要创新内容如下:1.完成了斑马鱼模型对中药复杂成分体系适用性评估,建立了心血管活性评价标准操作规程SOP,考察了斑马鱼模型的准确度。2.围绕血小板、血液、血管、心脏建立了基于斑马鱼模型的中药心血管活性评价新技术。建立了国际上首个基于选择素家族的转基因斑马鱼血栓模型;建立了首个针对中药多成分、多靶点特点的血管生成评价新技术,获得授权国家发明专利;建立了斑马鱼心律失常模型与促血管生成模型;3.建立了基于斑马鱼模型的药效导向活性物质追踪技术体系,明确中药药效物质基础,改进了上市中药的生产工艺,提升了中药质量控制水平,促进了企业中药品种升级改造;对已上市中药进行了再评价,推动中药的二次开发;优选复方配伍组成,研发了防治心血管疾病的新复方。通过以上研究和应用,获得授权国家发明专利7项;发表高水平研究论文172篇,SCI收录16篇;培养外籍博士后1名、国内博士后、博士、硕士等人员38人。利用该技术成果优选出2个治疗心脑血管疾病新的中药组合物,完成了心可舒片生产技术升级,对参枝苓进行了二次开发,明确3个中成药的药效物质基础;为国内外40多家高校院所和制药企业评价样品1200多个,发现具有新药研发潜力的样品6个,试验成本低,效率高,为应用单位增收节支上亿元。该项目建立了基于斑马鱼模型的中药心血管活性筛选评价新技术,并用于复方中药与中药组分的筛选评价与开发,在关键技术和应用方法上取得突破,技术成果填补国内空白,达到国际先进水平。该项目的实施,为中药研发提供了新的技术手段,对中国中药现代化技术体系建设具有重要的促进作用,社会、经济和生态效益显著,应用前景广阔。
[成果] 1500520483 山东
[R97, TQ46] 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2015
成果简介:消化性溃疡发病率高,约占全球人群的12%。奥美拉唑系列产品是治疗消化性溃疡的一线用药,已被列入国家基本药物目录,销售额位居医院用药前10强,国内外市场需求巨大。奥美拉唑系列产品虽已上市多年,但大规模产业化中仍存在如下难题:原料药合成工艺繁杂、污染严重;产品收率低,杂质去除困难:原料药晶型呈多态性,易转晶和降解:制剂质量标准低,临床毒副作用大;极小微丸产业化难,难以形成高端制剂进入欧美国际市场。该项目在国家“重大新药创制”科技重大专项、国家火炬计划等专项的支持下,通过产学研紧密合作与协同创新,在国内率先突破了以上制约产业化过程的关键技术难题,实现了奥美拉唑及埃索美拉唑(S-奥美拉唑)原料药、微丸、肠溶胶囊、奥美拉唑钠注射剂等七个产品的绿色产业化与国际化,产品市场占有率、综合竞争力位居国内第一、国际前列。主要创新成果如下:1.原料药绿色合成、结晶产业化关键技术创建乙酰丙酮氧钒和双氧水催化制备奥美拉唑新技术,发明新型大环金属配合物催化剂不对称氧化制备埃索美拉唑新方法,实现了原料药的高效合成。创新性采用叠缩工艺,应用DMAP催化,实现关键中间体乙酰化、重排、水解三步反应一釜完成,减少分离纯化步骤;开发硝酸/有机相硝化技术,杜绝浓硫酸使用,解决了硝化尾气的回收利用难题,实现了中间体硝化技术绿色化。创新性应用催化转移加氢纯化、结晶工艺,将副产物还原为产品,提高产品纯度,精制收率提高15%;创立了初级成核和二次成核混合结晶法取代传统初级成核结晶法,解决了共结晶杂质和溶剂残留难题,研制出高纯度稳定的B晶型奥美拉唑,突破了国外晶型专利的封锁,成为跨国药企指定的采购晶型。2.与国际接轨的创新制剂技术发明了肠溶微丸隔膜包衣技术,首次应用玉米朊为奥美拉唑等酸不稳定类药物的微丸隔膜材料,提高了产品稳定性;集成创新了切线喷/起母造粒技术、流化床喷枪技术、抗粘/抗静电技术,在国内首家实现极小微丸的产业化。通过以上创新技术的应用,建成了国内唯一九步化学反应的大釜化(20000L反应釜)连续化、全自动化控制、密闭的生产线,实现了尾气、反应溶剂的充分回收和再利用,保证了安全、环保生产,劳动生产率提高10倍以上。奥美拉唑肠溶胶囊国内首家获得欧盟cGMP证书,奥美拉唑原料药国内独家通过美国FDA认证,奥美拉唑肠溶微丸国内独家通过澳大利亚的TGA认证,产品进入欧美等市场,实现了奥美拉唑系列产品从原料药到制剂的高端国际化。该项目整体技术达到国际先进水平,分别获得山东省科技进步一等奖和辽宁省科技进步一等奖;申请发明专利16项,授权10项;获新药证书4项;埃索美拉唑获得“国家重点新产品”称号。奥美拉唑系列产品相关制剂已在中国1万多家医院应用。近三年累计销售额43.1亿元,出口创汇3.2亿美元。与同质进口产品相比,价格下降90%,为政府和患者节约医保和医药费用超过300亿元。
[成果] 1600300153 新疆
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:该项目历时十多年,通过构建新疆特色中药和民族药组分库和数据库,利用所建立的治疗肝病的新药筛选体系,系统筛选其中的活性组分,进一步发现了其活性成分,对其治疗肝病的作用特点和机制进行了深入研究。在搞清筛选到的具有治疗肝病新疆特色中药民族药(锁阳、新疆鼠尾草、菊苣)的物质基础及其作用机制的基础上,对新药先导化合物进行了成药性评价研究。并进一步利用采用生物信息技术和蛋白组高通量技术,针对所发现的新化合物和靶点,着重针对肝纤维化和HBV感染复制密切相关的重要蛋白分子进行功能化研究和药物设计。相应成果应用于相关药材栽培研究、现有维吾尔药成药大品种(清热卡森颗粒)的质量标准提高和生产工艺的研究中,以确保产品质量的稳定性和合格率,为企业创造经济效益。项目主要工作和创新点如下:利用计算机文献挖掘技术实现了维吾尔药、哈萨克药信息数据的收集整理,并建立了新疆维吾尔药、哈萨克药网络公开数据库(Chinese Ethnic Minority Traditional DrugDatabase (CEMTDD))。利用生物信息学和细胞分子生物学技术,研究建立了标准组分制备技术,完成了6万个组分的民族药保护肝损伤活性组分库,并通过活性筛选,发现了1000余个具有保肝活性的组分。对所发现的活性成分进行系统地作用靶点和机制研究。利用筛选得到的新疆鼠尾草的活性化合物,设计合成了具有自主知识产权的新化合物-丹参酚酸B苦参碱盐,并通过肝纤维化大鼠/小鼠模型明确了疗效,确定了其作用机制,使其有望开发为治疗肝纤维化1类创新药物。利用生物信息学和细胞分子生物学技术,国内外首次发现了能靶向牛磺胆酸盐钠共运输多肽(NTCP)受体的化合物N4,为NTCP是否能成为新的抗HBV药物靶点提供新的证据,同时,有望将其开发为具有新作用机制的抗乙肝病毒药物,将产生显著的经济和社会效益。基于新的蛋白质靶点及其与宿主细胞的相互作用机制研究成果,发明了一种甘草次酸修饰的隐形脂质体,并负载报告基因质粒实现了对肝癌HepG2细胞的选择性高效转染。有望为新靶点、肝靶向基因治疗乙肝疾病提供重要的制剂和临床方案。由于发现了维吾尔药-清热卡森颗粒的原料药材-菊苣的物质基础,利用建立的基于HPLC的有效成分含量测定方法和三维红外光谱质量监控的质量控制体系,提高了企业内控标准,保证了生产工艺的稳定性和产品合格率,为企业创造了经济效益,累计新增产值1000多万元,利税200多万元。尤其是抗肝纤维化活性的发现,为广大肝纤维化患者解除了病痛,产生了广泛的社会和经济效益。该研究相关工作发表高水平该研究相关工作发表高水平研究论文35篇,其中,SCI收载10篇,IF大于3的论文6篇,总IF为29.925。获得国家发明专利授权4项。培养研究生14名。
[成果] 1500520484 山东
[R97, TQ46] 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2015
成果简介:项目属于医药工程与技术开发领域。消化性溃疡是全球性易反复发作的消化系统疾病,全球总发病率为10%〜12%,中国发病率11.43%,约1.6亿患者。治疗消化性溃疡药物已发展到质子泵抑制剂阶段,其代表性药物为奥美拉唑与其升级换代产品兰索拉唑等。兰索拉唑由于理化性质稳定、生物利用度比奥美拉唑高,可有效促进溃疡愈合和预防粘膜损伤,特别对顽固性溃疡和胶原性溃疡有显著的疗效,成为世界公认的一线药物,它与后续正在实施大规模临床应用与产业化的质子泵抑制剂类药物一起,构成了该药物领域研究与开发的主战场。国内外现有研究和产业化中,构成整个制备体系的合成工艺、结晶纯化、制剂工艺和临床适应证四大方面均存在着共性关键核心技术难题,同时生产过程污染严重。由于其属涉及应用广泛的基础性药物,国外仅售产品不转让技术。在国家“重大新药创制”科技重大专项、国家产业振兴和技术改造项目等支持下,该项目对构成制备体系的四个方面实施总体与全面的研究与开发,实现了基于关键核心技术和拓宽临床适应证的兰索拉唑新制备体系构建与产业化。该项目创新点如下:合成工艺方面:开发了碳酸钠为催化剂、乙醇-水为溶剂的缩合反应技术,双氧水为氧化剂、乙醇-水为溶剂的氧化技术,形成了具有绿色化特点新的兰索拉唑合成工艺。解决了原料降解产生二聚体、硫醚键氧化为亚砜键副产物难题。结晶纯化方面:开发了以乙醇-水溶液体系替代无水乙醇溶液体系技术和晶种诱导沿程梯度温控结晶技术,形成了结晶纯化新工艺。晶型稳定、晶体规则均匀,结晶总收率由75.3%提高到91.4%;应控杂质含量全部低于0.10%。制剂工艺方面:开发了适用于兰索拉唑冻干粉针剂的制剂工艺和口服肠溶片工艺技术,制定了注射级原料和注射剂的国家药品标准。临床适应证方面:率先提出并应用于治疗伴有出血的胃溃疡、急性应激性溃疡和急性胃粘膜病变三种独家临床适应证,打破国外对该产品适应证的垄断。该项自形成年产兰索拉唑原料50吨、注射用冻干针5000万支、口服片剂1俗片生产能力,中国食品药品检定研究院质量分析表明产品质量优于国内外产品。产品覆盖注射、口服临床给药方式,工信部2013年统计年报,该项目系列产品产量全国排名第一。口服产品仅为国际同类产品价格的46%,同时注射剂迫使国外产品降价,产品国际市场竞争力强。该项目仅近3年累计实现销售收入24亿元,税收3.7亿元(附完税证明),利润4.3亿元,利税总额8亿元。该项目整体技术达国际先进水平,拥有完全的自主知识产权。实施过程中获得国家授权发明专利6项,核心专利获中国专利优秀奖、山东省专利一等奖。制定了注射级原料和注射剂的国家药品标准,对中国兰索拉唑用药质量水平提高起到了引领作用。该项目的开发与实施,有力地推动了中国消化性溃疡药物的技术进步。
[成果] 1500080242 山东
TQ56 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2013
成果简介:该项目属于有机化合物药物生产领域。呼吸系统发病率占人类患病率的16%,是全球第三大死亡因素,中国农村死亡率占首位,儿童和老年人更是高发年龄段;盐酸氨溴索是呼吸系统疾病治疗不可或缺的一线止咳化痰用药,以疗效好、毒副作用少等优势被世界公认为首选,占祛痰药物70%以上份额。盐酸氨溴索在已有研究中存在的主要问题是:原料合成反应路线长副反应多、必须使用高压反应釜、污染高、有机溶媒难去除等;难溶药物制成注射剂的溶解技术和制成口服制剂提高生物利用度技术等关键核心技术无法解决,未能实现规模化生产。该项目通过技术创新,实现了产业化,替代进口。主要技术创新如下:1.首创了盐酸氨溴索合成新工艺体系,采用双乙酰氨基对主要起始原料活性氮原子进行完全保护,杜绝了苯环2位氨基副反应的发生,克服了已有技术中缩合副反应多、产率低、使用硼氢化钠成本高、催化氢化工艺条件苛刻且安全隐患大等难题,形成了反应路线短、条件温和、污染小的合成新工艺体系;产品纯度由92%提高到99%以上,收率由56%提高到70%以上。2.开发了高效环保的结晶纯化工艺,以水相替代有机溶媒,采用梯度温度结晶法替代原等温结晶法,解决了晶型不稳定、晶体不均匀等难题,有效地避免了晶体包埋杂质,降低了产品的有机溶媒残留和杂质含量,减少了环境污染,实现了产品纯度99.9%以上、单杂0.05%以下,总收率由87%提高到95%的盐酸氨溴索规模化生产工艺;有机溶媒用量降低了91%。生产成本降低30%以上。3.在国际上首创了盐酸氨溴索冻干粉针剂,采用的高温溶解增溶技术,解决了难溶药物溶解问题,制各了冰晶均匀细腻,快速复溶的冻干粉针,冻干周期为同类产品的60%;片剂的制备采用粉末压片技术,提高了难溶药物的生物利用度。该项目技术实现了高于英国药典和欧洲药典标准的制剂产品产业化,制剂质量达到原研水平,临床效果和副作用优于原研制剂。该项目在解决合成、结晶纯化和制剂等核心关键技术的基础上,实现了年产盐酸氨溴索原料100吨,冻干粉针剂2亿支,片剂6亿片,成为国内规模最大的盐酸氨溴索生产企业;该项目产品经四川大学华西医院等临床单位试验验证,临床控制率、有效率明显优于进口产品,有效率高达96.6%,且不良反应发生率低、安全性佳、耐受好,临床效果显著。近三年累计实现销售收入30.65亿元,实现利税8.49亿元。该项目实施过程中获得发明专利2项,申请发明专利5项;发表论文15篇;主持起草的3项国家质量标准超过了欧洲和英国药典标准;该项目技术的开发与推广,打破了国外技术和市场垄断,满足了临床急需,实现了领域的技术跨越,推动了中国相关制药企业的生产技术进步,对中国该类药物整体质量控制水平提高起到了推动作用。
[成果] 1400200397 辽宁
R97 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2012
成果简介:固定剂量复方抗结核制剂的研究开发来源于国家重大专项重大新药创制“固定剂量复方抗结核药物”。该项目参考WHO推荐剂量,进行组方优化,研制的固定剂量复方抗结核药物其复方组成是独特的和新颖的,在抗结核药中属先进水平,代表着国内外抗结核药物发展趋势,属于首次在中国内市场销售的复方制剂,其中有三种制剂是在国内外首创的新型复方制剂,对治疗中国人的结核病更具有针对性,符合《国家中长期科学和技术发展规划纲要》中重点领域人口与健康及优先主题城乡社区常见多发病防治。该项目研制的固定剂量复方抗结核药物,不仅可以避免由于单方制剂和不规范用药治疗结核病产生的耐药性,而且简化治疗,方便医生患者使用和运输、管理,增加患者的依从性,明显提高了药物的疗效,降低在非结核病时误用利福平的风险。同时,由于生产成本的降低,使得产品销售价格明显低于进口药品和服用多种单方制剂联合服用的价格。药品剂量是依据卫生部疾病控制司化疗方案中主药剂量,对治疗中国人的结核病更具有针对性。该项目研制了五种固定剂量复方制剂,包括“利福平异烟肼片”(含利福平、异烟肼)、“乙胺利福异烟片”(含利福平、异烟肼、盐酸乙胺丁醇)、“乙胺吡嗪利福异烟片”(含利福平、吡嗪酰胺、异烟肼、盐酸乙胺丁醇),“异福酰胺胶囊”(含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺),“乙胺吡嗪利福异烟片Ⅱ”(含利福平、吡嗪酰胺、异烟肼、盐酸乙胺丁醇)。该项目研究成果获得1.5类新药证书3项,3.2类新药证书1项,5类新药证书1项,获得授权发明专利1项,申请发明专利2项,发表论文9篇,其中SCI2篇。这五个品种异福酰胺胶囊、利福平异烟肼片、乙胺利福异烟片、乙胺吡嗪利福异烟片和乙胺吡嗪利福异烟片Ⅱ等系列抗结核产品陆续投放市场后,已经实现销售收入23225万元,实现利税7412万元。由此可见,该项目对遏制结核病,消除贫困,促进国民经济的发展具有重要的意义。
[成果] 1400200635 辽宁
TQ46 应用技术 中成药制造 公布年份:2012
成果简介:技术领域:该项目所涉及的技术领域为生物及新医药技术之中药品种的改造。主要内容:苦碟子注射液是沈阳双鼎制药有限公司生产的拥有独立知识产权的国家级中药品种,临床上广泛用于脑血栓、脑神经坏死、冠心病、高血脂症、周围微循环障碍、眼底疾病和肿瘤等病的治疗,该项目围绕质量控制方法和制剂工艺改进,对苦碟子注射液品种进行了改造,进一步保证了其临床用药的安全性和有效性,主要研究内容包括1、苦碟子的化学成分的研究,搞清了苦碟子治疗心脑血管疾病的活性物质基础。2、建立了高效液相色谱指纹图谱法及多种指标成分含量测定方法对苦碟子原料药、中间体和制剂的质量进行控制,建立了酶联免疫法对注射剂中的过敏原进行检测。3、以指纹图谱和指标的含量测定为依托,建立了超滤法去除高分子过敏原杂质,优化了热源去除工艺。4、对按新标准、优化工艺生产的苦碟子注射液进行了药效学和安全性评价。5、对上市后的苦碟子注射剂在临床研究和不良反应监测,通过跟踪反馈,及时修订产品说明书,并获得了辽宁省食品药品监督管理局的批准。项目特点:苦碟子注射剂在全国仅有两家生产企业,在治疗心脑血管疾病方面有着独特的作用,市场占有率高,但随着近年来中药注射剂不良反应致死案例的增加,苦碟子注射液的安全性和有效性亦成为企业关注的重要问题,该项目研制的苦碟子注射剂,以超滤法和优化的去除热源法作为制剂的核心技术,以高效液相色谱指纹图谱技术、多指标成分含量控制及酶联免疫法作为制剂检验的标准,更好的保障了制剂用药的安全性和有效性,新产品的市场竞争力得到了极大增强。应用推广情况:苦碟子注射液在全国各大销售地区销量看好,主要销售渠道为医院,2008年至2010年为公司创造2.5亿元的销售收入,2010年市场销售额8684万元,该产品的市场推广程度占55%,在未来的几年中市场前景看好,具有更大的发展空间。
[成果] 0900120092 辽宁
[R97, TQ46] 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2009
成果简介:国家一类新药加替沙星葡萄糖注射液是由加替沙星制成的注射液。加替沙星(AM-1155)是美国FDA最新批准上市的新一代喹诺酮类合成抗菌剂。它通过对7位哌嗪基的结构改造,扩大了抗菌谱,增强了抗菌活性,使其既保留了抗G-菌的高活性,又明显增强了抗G+菌活性,并对厌氧菌、支原体等有较强作用;本项目应用领域为医药卫生领域,主要治疗细菌感染,是一种新型抗感染药物,具有抗菌谱广,抗菌活性高,口服吸收好,毒副作用小,给药方便,价格低廉,与其它抗菌药物无交叉耐药性等优点。本项目所要达到的技术目标是获得国家药品审评部门的通过,取得药品临床批件和新药证书,并已经开始投放市场。获得了临床上的广泛好评。
[成果] 0900120044 辽宁
R-33 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2009
成果简介:本研究采用神经生化技术、免疫组织化学技术以及行为学方法研究了乙醇和其他成瘾性药物对实验动物中枢纹状体、伏隔核、前额叶皮层AA释放的影响、与中枢多巴胺、谷氨酸、5-HT以及一氧化氮能等多种神经能系统的关系以及中枢AA抗氧化作用。首先,应用脑内微透析技术结合高效液相电化学检测技术发现,乙醇合其他成瘾性药物剂量依赖性诱导大鼠纹状体和伏隔核AA的释放、诱导小鼠纹状体AA的释放,提示脑中AA参与乙醇对中枢神经系统的作用。进一步研究发现:(1)乙醇引起的AA释放主要与D2受体的活化有关;(2)首次发现皮层-纹状体谷氨酸能神经通路的完整性是乙醇引起大鼠纹状体AA释放的必要条件、AA通过调节谷氨酸受体表达拮抗乙醇对中枢神经系统的影响。
[成果] 0900120045 辽宁
TQ46 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2009
成果简介:采用微囊化专利技术研制成新药阿奇霉素细粒剂在解决其口感的同时保证了药物细度问题,而且零售价较进口同类制剂大幅度降低,从而深受广大患者欢迎。本课题不但推动了科技进步,而且转化成生产,已应用、推广到市场,对产业结构优化升级、实现技术跨越以及对推动行业技术进步起到了重要作用。发明的微囊专利技术,将阿奇霉素包封成微囊后制成细粒剂。这种微囊细粒剂可有效地掩盖药物的苦味,具有口感好、味道甜美,在体内吸收良好;保证了药物的稳定性和有效性,进一步减轻对胃的刺激性,提高了患者顺应性;且便于贮藏及运输。服用方便,使婴幼儿及吞咽困难或对苦味敏感的患者更乐于服用。
[成果] 0900120046 辽宁
[R94, TQ46] 应用技术 化学药品制剂制造 公布年份:2009
成果简介:软胶囊剂型是指继片剂、硬胶囊、针剂等后发展起来的一种新剂型,能将油状功能性物质、功能性物质溶液或功能性物质粉末定量压注并包封于胶膜内,形成大小、形状各异的密封胶囊。具有可以掩盖不良气味,减少刺激性,稳定性高,抗氧化,服用方便,生物利用度高等特点。主要将新型软胶囊生产技术应用于将中药提取物、难溶性药物制备成自乳化软胶囊,并配制新型软胶囊囊壳,解决口服软胶囊产品崩解时限差这一难题。本课题将难溶性药物尼莫地平、伊曲康唑用油(常用植物油)分散溶解,加入表面活性剂或其他吸收促进剂后制成自乳化软胶囊,其中的药物是以分子状态分散于油中,在体内油相因表面活性剂的作用,自发形成乳剂,经淋巴进入血液,不受首过效应的影响,提高药物的溶出度及生物利用度。
[成果] 0900120145 辽宁
R28 应用技术 中成药制造 公布年份:2009
成果简介:渗透泵控释制剂是以零级恒速释药为基本特征,以膜内外的渗透压差为释药动力的一种新型释药系统。它能使血药浓度在较长时间内维持在有效范围内,而且避免了普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象,减少服药次数,有效地提高了药物的安全性和有效性。迄今为止,它是控释效果最为理想的、具有世界先进水平的控释制剂技术之一,已经成为国内外药物制剂的研究开发热点之一。世界著名的葛兰素-威康、拜耳、辉瑞等大型制药公司已成功研制多个渗透泵控释制剂,均获得了良好的临床效果和经济效益。然而,国内对于渗透泵控释制剂技术的研究却刚刚起步,尤其是复方中药渗透泵控释制剂更是一片空白。因此,很有必要针对渗透泵控释制剂及其技术开展深入而系统的研究,缩小与世界一流先进制剂技术的差距,开发出一系列具有自主知识产权的渗透泵控释制剂,从而使中国的药物制剂关键技术迅速挤身于世界先进水平的行列,这正是本课题的最大意义之所在。
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