成果简介：国人脑梗死占脑血管病75%,以重症脑梗死最为凶险，常伴高热昏迷、气粗口臭、燥扰不宁等热毒证，是临床治疗的难点。西医缺少有效治疗手段：中医具有一些特色疗法，但作用机制不明，使临床应用受限。课题历时17年，在16项国家和省级课题支持下，用现代技术解析脑梗死的关键病理机制和清热解毒中药的药理作用机制，取得4项原创性成果，获授权发明专利10项 1.获得清热解毒中药治疗重症脑梗死药理作用机制研究新突破 率先发现苦参碱、黄连素、大黄酚等25种清热解毒中药有效成分对重症脑梗死具有多重药理作用：①抑制炎症级联反应；②改善血脑屏障通透性：③提高保护性基因表达和转录：④促进神经元、血管内皮细胞修复和再生。获Elsevier等颁发荣誉证书。 创新发现传统活血药丹参多酚酸也具有淸热解毒的药理作用，能调节Shh及JAK2/STAT3通路促进神经修复和再生、血管再生，保护血脑屏障，减轻梗死体积，使急性脑梗死疗效提高16%-27.5%获授权发明专利10项，纳入中国脑梗死中西医结合诊治指南（B级证据），近3年新增销售额超4.9亿元。 2.最早发现他汀对脑梗死急性期的脑保护作用和机制。 2010年发现阿托伐他汀在脑梗死急性期具有脑保护作用，药理机制是改善血脑屏障通透性，调节HMGBl，NF-kB, cPLA2等在神经元细胞的表达，减轻梗死体积11.1％和脑水肿5.4%,改善神经功能21.7%,使进展性脑卒中NIHSS评分改善11.5%,打破了“他汀只能调脂”的观念，使他汀的首次使用时间提前至脑梗死发病后即刻，纳入中国和美国脑梗死诊治指南（Ⅱ级推荐，B级证据）。 3.建立国际上首个清热解毒中药治疗脑梗死的信息资源库。 首创脑梗死疗效评价体系和高通量离子通道筛选研究平台，筛选出112种清热解毒中药有效成分，进行深入研究，建立信息资源库，填补该领域国际空白。发现黄连素等25种中药成分新的药理作用机制，绘制作用靶点图，获国际高度认可，应邀在著名杂综述和解读。 4.创建清热解毒中药与他汀联合治疗重症脑梗死的优势互补新模式。 清热解毒中药对脑梗死热毒证具有临床优势，他汀对脑梗死具有脑保护优势，创建清热解毒中药与他汀联合优势互补的新模式，使重症脑梗死患者2周和4周时昏迷程度分别减轻26.0%和32.8%。 发表论文392篇，其中SCI论文115篇，IF>5的12篇，总IF=241.0,被Nature系列等顶级杂志他引3904次，单篇SCI最高被引319次，纳入2项国际META分析。建成国家重点学科、国家临床重点专科和教育部重点实验室，与德国蔡司共建“影像技术中心”。举办学习班28期，培训医师5000多人，培养博/硕士203人。成果推广至全国300多家三甲医院，促进了我国中西医结合脑血管病学科建设和人才队伍建设，提高了中西医结合治疗总体水平。 荣获省部级科学技术奖一等奖5项，其中自然科学奖一等奖1项。

成果简介：手术、化疗和放疗是肿瘤的主要治疗方法，但是都存在着一定的局限性，所以，研究理想的肿瘤治疗方法和手段是肿瘤治疗亟待解决的问题。肿瘤的生物治疗以其作用明显、副作用小而被医患双方所重视，其中，细胞因子基因治疗是生物治疗中研究最为深刻的一种策略。课题研究通过明确了插入IL-17基因后4T1细胞的体内外生长特性；明确了IL-17对荷4T1细胞移植瘤小鼠具有抑制肿瘤生长的作用；明确了IL-17在体内外抗肿瘤作用的机制。构建了小鼠IL-17真核表达载体，采用酶切鉴定、RT-PCR、瞬时转染COS-7细胞并检测mIL-17的蛋白表达确证mIL-17的真核表达质粒构建成功。然后大量抽提pcDNA3.1/mIL-17质粒和pcDNA3.1空质粒，脂质体介导转染4T1细胞，G418筛选出阳性克隆，最终获得转入pcDNA3.1/mIL-17或pcDNA3.1的4T1细胞。用光学显微镜观察4T1/IL-17、4T1/pcDNA3.1和4T1细胞的形态变化，RT-PCR检测IL-17基因的表达，激光共聚焦和Western-blot法检测IL-17蛋白的表达。细胞增殖实验MTS法分析4T1/IL-17细胞体外增殖反应，绘制生长曲线。流式细胞技术检测细胞周期和凋亡率的变化以及细胞表面MHCI、MHCII、LFA-1等分子表达的情况。ELISA法检测4T1/IL-17、4T1/pcDNA3.1和4T1细胞培养上清诱导RAW264.7细胞分泌IL-6水平。研究为IL-17基因疫苗早日进入临床治疗肿瘤提供实验依据，理论及实践意义深远。为肿瘤细胞因子基因治疗提供了一定的理论依据，具有较大的临床应用价值。

成果简介：该项目立足中药整体观，针对中药多成分的特点，创新研究思路与技术方法，以北沙参、秦皮、白芍、半枝莲和白头翁等5种常用中药及多种制剂为研究对象，以多维液质联用技术为手段，研究体内外中药复杂体系化学成分的鉴定和定量方法，探讨中药质量评价模式和体内过程，建立了贯穿“质谱特征-成分分析-质量控制-体内过程”的中药现代分析方法学体系。完成国家级、教育部和省级项目各1项。发表学术论文27篇，其中SCI收录19篇，8篇代表性论文总影响因子27.85。核心论文SCI引用196次。另有4篇省级优秀硕士学位论文。 一、质谱特征：系统研究了呋喃香豆素、简单香豆素、吡喃香豆素和芍药单萜苷的质谱裂解规律，创新性建立相对丰度比法区分呋喃香豆素同分异构体。二、新方法建立与质量控制：1.定量分析：率先提出正负离子同时检测的液质分析法，用于北沙参中15个成分的同时测定，并比较不同产地和不同生长年限的北沙参质量；首次提出流动相中电解质种类和浓度对香豆素成分质谱响应的影响；采用响应曲面法优化药材提取条件，联合液质正负离子切换模式，建立秦皮中11个成分同时测定的方法，可有效区分秦皮正品和伪品；首次完成白头翁中9个皂苷类成分、半枝莲中11个黄酮成分、抗脑衰胶囊中40个成分及其他制剂中多成分测定，并有效评价样品质量。2.成分鉴定：创新性提出联合多种液质扫描模式鉴定中药复杂体系中成分的方法学，首次鉴定北沙参中41个呋喃香豆素类成分，其中19个为首次发现；鉴定秦皮中35个成分，芍药中17个成分，并对4种芍药药材进行比较。三、体内过程：1.代谢物鉴定新方法：创新性提出液质MMDF采集模式用于代谢物的鉴定，实现了一针进样即可完成鉴定，鉴定大鼠灌胃欧前胡素尿液中51个代谢物；创新性提出结构预分类，以目标化合物寻找非靶标代谢物的方法，用于药材整体体内代谢物的鉴定，鉴定北沙参大鼠体内吸收组分和代谢物111个，大鼠灌胃秦皮提取物后体内代谢物39个。2.微生物转化、肝微粒体代谢和体内代谢：采用菌株短刺小克银汉霉对异欧前胡素进行转化，分离制备出转化产物4个，鉴定出13个，于大鼠体内鉴定出19个，二者相关性良好。联合应用多种模式研究大鼠灌胃欧前胡素后大鼠体内和肝微粒体孵化液中的代谢产物，鉴定出代谢物尿样中32个、粪样中14个，胆汁中6个以及肝微粒体转化代谢物17个。3.药物动力学：建立了生物样品中北沙参中9个成分、秦皮中9个成分和半枝莲中5个成分同时测定的方法，并进行药动学和排泄研究；采用药动学参数直接加合的方法，比较白芍与赤芍药动学特征；采用中空纤维液液微萃取技术进行生物样品处理，研究异欧前胡素与欧前胡素药动学和排泄特征。 该项目通过“质谱特征-成分分析-质量控制-体内过程”的深入系统研究，建立了中药复杂体系分析新方法和新模式，并将其应用于中药质量控制和体内过程的研究和实践，有力推动了中药的现代化研究进程。

成果简介：吸毒是危害社会的毒瘤，一旦吸毒，终生难戒。自上世纪80年代，中国毒品滥用一直呈蔓延趋势，面对严峻的禁毒形势和日益增加的毒品滥用群体，深入研究毒品成瘾机制，开发有效的戒毒药物具有深刻的现实意义。八肽胆囊收缩素(CCK-8)是一种典型的脑肠肽，广泛存在于中枢和周围神经系统，可作为神经递质或调质参与镇痛、认知、奖赏、免疫调节等多系统机能活动。吗啡是一种典型的阿片类成瘾物质，该项目经过13年的研究，深入阐述了吗啡成瘾和CCK-8的干预机制，取得了丰硕的科研成果。 首先，项目对吗啡成瘾的信号转导机制进行了系统研究，发现cAMP-PKA-CREB、Ca2+-CaM-CaMKⅡ-CREB信号通路在慢性吗啡依赖过程中发挥着重要作用。在此基础上，该项目系统观察了CCK-8对吗啡成瘾的干预作用，首次发现外源性CCK-8可有效抑制吗啡依赖的形成、缓解催促戒断症状。值得一提的是，发现上述研究结果无法用“CCK-8抗阿片”机制解释，首次提出了“外源性CCK-8与内源性CCK作用途径不同，外源性CCK-8发挥的是药理作用而非生理作用”的假设。基于此，项目深入研究了CCK受体不同亚型及敏感度在吗啡依赖及其慢性神经损伤过程中的作用，发现内源性低剂量的CCK通过高敏感的CCK2受体发挥“抗阿片”作用；而大剂量CCK-8通过低敏感的CCK1受体使内源性阿片物质的释放增加，证实CCK受体不同亚型及敏感度是不同剂量CCK-8在吗啡成瘾过程中发挥不同作用的重要机制。由于在前期研究中发现CCK-8具有抗炎、抗氧化应激等功能，认为外源性CCK-8可在戒毒方面发挥广泛作用。 毒品成瘾之所以难以根治，关键在于吸毒者通过戒毒治疗后，仍对毒品存在强烈而持续的心理渴求，致使其暴露于药物相关线索后发生复吸，这是戒毒面临的最大挑战。针对该难题，研究发现CCK-8可显著抑制吗啡戒断大鼠的条件性位置厌恶的形成、缓解吗啡戒断后的焦虑行为等稽延性戒断症状、改善吗啡诱导的认知功能损害；并发现CCK-8对小剂量吗啡和足底电击诱导的条件性位置偏爱重燃的抑制作用，提示外源性CCK-8具有防复吸效果。 综上，该项目首次系统评价了CCK-8应用于吗啡成瘾治疗的潜在价值，并从多个角度阐明了其相关机制。该系列成果为毒品成瘾及其神经毒性的防治提供了新的靶点，同时拓展了CCK-8的生物学功能，具有重要的学术价值。通过该项目共培养博士8名、硕士23名；研究成果共发表论文42篇，其中SCI收录论文7篇，分别发表于Neuroscience、BMC Neuroscience、PLOS One、Neuroscience letter等国际期刊，得到同行专家的高度评价。相关论文被《Peptide》杂志年度综述文章Endogenous opiates and behavior引用。

成果简介：糖尿病肾病是导致糖尿病患者致残及死亡的重要并发症之一，足细胞损伤在糖尿病肾病的发生发展中发挥了重要作用，但其具体机制尚未完全清楚。该研究通过建立1型糖尿病鼠模型并采用高糖、AngII刺激体外培养的足细胞，同时给予氯沙坦干预，观察Nestin表达的情况。结果显示，糖尿病模型肾组织中，Nestin的表达随病情进展显著降低，给予氯沙坦干预后，可减轻肾脏病变及Nestin的变化。在高糖及AngII刺激的足细胞中，Nestin的表达也显著降低。采用体内注射siRNA的形式抑制糖尿病模型肾组织中Nestin的表达，可显著增加足细胞的凋亡程度，加重肾组织病变。抑制体外培养足细胞中Nestin的表达后，高糖及AngII诱导的足细胞凋亡率显著增加。研究结果也显示，细胞周期素依赖性蛋白激5(Cdk5)在糖尿病足细胞凋亡中发挥了重要作用，Cdk5可通过抑制Nestin的表达并增强其磷酸化水平促进足细胞凋亡。首次报道了Nestin在糖尿病足细胞损伤中的作用，并明确了Nestin对足细胞的保护作用；首次明确了Cdk5在糖尿病足细胞损伤中的促进作用；高糖可通过TGF-β1/Egr-1/ERK1/2通路调节Cdk5表达，促进足细胞凋亡。

成果简介：课题对木果楝果实化学成份进行了系统研究，从木果楝果实中分离得到20个单体化合物，并鉴定了全部化合物的结构。3个新化合物为世界上首次发现。另外，从木果楝果实中分离得到的化合物进行了体外抗虫活性研究，结果表明，两个化合物具有很好的抗虫活性。从天然产物中寻找高效、低毒、低残留、具有新颖结构类型的化合物作为研究杀虫剂的先导化合物，发展绿色农药成为近期研究的热点。研究利用已经建立的评价体系从天然产物的次生代谢产物中筛选得到全新结构的抗虫活性化合物。课题以木果楝为研究对象，分离鉴定了20个天然化合物，其中新发现化合物3个。新化合物的发现为自然界中天然化合物的多样性增添了新成员，为先导化合物合成出更多的衍生产物，为农药开发提供更多的候选化合物。首次发现柠檬苦素具有抗虫活性，可以作为新型绿色农药先导化合物。

成果简介：该项目采用渗透泵控释技术、凝胶骨架缓释技术和结肠定位给药技术制备口服缓控释制剂，克服普通口服制剂给药频繁，血药浓度波动大，毒副作用大，使用不便等缺点，使药物发挥最佳治疗效果。该项目主要研究内容如下： (一)单室渗透泵给药系统的研究：该课题组是国内最早开展渗透泵给药系统研究的单位之一，对多种药物进行了渗透泵控释制剂的研制。其中氨茶碱、己酮可可碱、厄贝沙坦、尼莫地平、琥珀酸美托洛尔、甲磺酸多沙唑嗪、间尼索地平、双苯氟嗪等药物渗透泵制剂的研究论文均属国内首发。课题组率先将亲水性辅料SBE-β-CD作为促渗活性物质应用于渗透泵控释制剂中，建立了一系列难溶性药物(如：氨溴索、非洛地平)渗透泵控释片的制备方法、释药行为、体内过程等信息的数据库。 (二)胃漂浮型渗透泵给药系统的研究：将渗透泵技术与胃漂浮技术结合，可显著延长渗透泵片在胃中的滞留时间，改善药物的吸收行为。该研究创新性地制备了厄贝沙坦、盐酸氨溴索胃漂浮渗透泵片，使得药物由制剂中释放后以溶液状态被迅速吸收，因而获得理想的生物利用度。 (三)微孔渗透泵给药系统的研究：微孔渗透泵片的不溶性衣膜中含有一定量的致孔剂，遇水溶解形成众多微孔，药物通过微孔得以恒速释放。课题组率先研制双苯氟嗪、甲磺酸多沙唑嗪、间尼索地平等药物的微孔渗透泵片，掌握其制备工艺难点，为产品推广和技术转化奠定了基础。 (四)凝胶骨架缓释制剂的研究：课题组是国内较早对凝胶骨架缓释制剂开展深入研究的单位之一。亲水凝胶骨架缓释制剂是应用亲水性聚合物为骨架材料制成的药物制剂，因其释药变异小、安全性高、工艺简单、成本低而在口服缓控释制剂中占有重要地位。该课题组研制了间尼索地平、双苯氟嗪、格列吡嗪、阿西美辛、拉科酰胺、琥珀酸去甲文拉法辛等药物的新型凝胶骨架缓释制剂，获得授权发明专利1项“一种骨架型缓控释片剂及其制备方法和应用”(专利号： ZL.2014 1 0666661.8)。 (五)结肠定位给药系统的研究：与小肠相比结肠部位具有独特的生理特点，如：药物转运至结肠部位时间相对恒定、pH较高、且结肠内有许多独特的细菌产生的独特酶系。对于5-氟尿嘧啶、吲哚美辛、苦参碱等结肠部位病变的常用药物，该研究均将其制成了酶触型结肠定位给药制剂。此外，还综合pH依赖和时间依赖特点设计了独特的双重结肠定位制剂，可保证药物在载体的协助下进入结肠释药而发挥药效。在国内该课题组最早研制了美沙拉嗪、吲哚美辛、5-氟尿嘧啶的pH和时间双调控结肠定位制剂。 基于多年的科研实践，该课题组在渗透泵控释给药系统、凝胶骨架缓释给药系统和结肠定位给药系统的研究中积累了丰富的经验并取得丰硕成果：已发表学术论文四十余篇，其中SCI收录9篇，授权发明专利1项，已将研制成功的缓控释产品转让给5家制药企业，产生了较好的经济效益和社会效益。

成果简介：该项目研究了重复序列调控基因表达的分子机理，包括基因顺式元件、非编码RNA对重复序列的影响，并制备基因修饰小鼠进行验证。用EGFP报告基因质粒研究Alu重复序列DNA对基因表达的调控作用，以及转录出的Alu RNA对基因表达的影响；Alu重复序列抑制EGFP基因表达，增强子能不同程度地解除该种抑制，对增强子碱基进行突变观察其解除Alu抑制作用的变化；IFNγ基因在衰老的血管内皮细胞中表达上调，顺式元件在IFNγ基因表达上调中起作用，将IFNγ基因进行分段后，观察每一个片段对Alu抑制作用的解除能力，以发现IFNγ基因的增强子或沉默子；miRNA(microRNA)属于非编码序列，对肿瘤等疾病的转归有影响，而单核苷酸多态性又影响miRNA的作用，因此分析了miRNA多态性位点与肿瘤发生和发展的关系。基因修饰是研究基因表达调节的重要方法，通过基因修饰技术制备了miRNA转基因小鼠，以验证细胞学试验的结果。 该项目的主要发现点和创新点：1、该项目证明重复序列DNA抑制基因表达，转录出的重复序列RNA活化基因。关于重复序列抑制基因表达已有文献报道，但是转录的重复序列解除基因表达的抑制为该项目首次发现，这是基因表达调节的一种新途径。2、重复序列转录需要增强子存在，增强子的重要成分是其不完整回文序列形成的不稳定茎环结构，破坏茎环结构使增强子作用减弱，增强子茎环结构中3碱基环最适当。该发现在国内外均未见类似报道。3、该项目首次对人IFNγ基因全序列进行增强子和沉默子顺式元件的分析，发现人IFNγ基因上、下游1000bp范围内全部顺式元件，包括5个240bp片段和两个60bp的核心序列可以解除重复序列对基因表达的抑制，具有增强子活性；发现2个240bp片段具有沉默子活性，这些片段能成为调节IFNγ基因表达的靶点。4、通过对miRNA的DNA单核苷酸多态性分析和通过制备非编码序列miR-29α转基因小鼠，证明非编码序列DNA和RNA在基因表达调节中的生物学作用。 该项目正式发表SCI论文8篇，培养博士研究生4名，硕士研究生4名。研究的部分内容，获得2014年中国实验动物学会科学技术奖二等奖1项。该项目成功建立的河北省首家转基因小鼠制备平台，可以为应用单位提供研究和生产所需的基因修饰动物模型。已经为河北医科大学三个项目组和中国人民解放军军事医学科学院军事兽医研究所一个项目组，制备基因修饰小鼠6批次。该项目的发现提出通过靶向重复序列和IFNγ基因顺式元件调节基因表达治疗动脉硬化等老年病。根据该项目提出的重复序列调节基因表达机理，建立了制备基因工程人源化Alu RNA的方法，制备的Alu RNA无内毒素的污染，达到了进行细胞学试验和动物体内试验的核酸制剂的要求。

成果简介：神经损伤后神经细胞形成、迁移以及再生神经纤维的定向性投射等过程，与神经系统发生过程中的细胞形成、迁移以及神经纤维的定向性投射等变化类似，且多种调控因子同时参与神经系统正常发育和损伤后神经再生过程的调控。Draxin是近年来新发现的一种新型的抑制性神经生长调控因子，最初的报道显示draxin广泛的参与了脑内联合神经纤维由背侧向腹侧投射的调控。Draxin在中枢神经系统其他区域内表达明显，但其是否参与脑内除联合神经纤维以外的其他神经纤维投射的调控还未见报道。此外，Draxin参与调控鸡胚脊髓神经嵴细胞迁移的调控，但其具体的调控机制尚未见报道。为了进一步广泛深入的探讨draxin在神经细胞迁移、神经纤维轴突投射等方面的调控功能及其具体的调控机制，进行了相应的研究。 该项目的技术内容及创新点如下： (1)通过免疫组化、原位杂交、RT-PCR、电穿孔多表达等多种不同的实验方法，结合draxin基因敲除鼠相关指标的分析，检测：draxin在中枢神经系统内神经纤维投射、细胞形成和迁移等过程中动态的表达变化及其表达变化与神经纤维投射和细胞形成及迁移的相关性；Draxin对脊髓神经嵴细胞和部分中间神经元的形成及迁移、鸡胚后脑内部分神经元和第9，10对脑神经形成等的调控功能。 (2)利用多种试验技术(应用质粒构建、细胞转染、免疫沉淀和Western blot等)，研究draxin与Wnt受体体外结合的能力以及draxin作为Wnt信号传导通路的竞争性抑制剂发挥调控作用的可能。 (3)通过转染COS7杂交瘤细胞株得到含有draxin蛋白的条件培养液，并将含有生物活性的目的蛋白用于体外培养，检测draxin在体外对胚胎脊髓神经嵴细胞迁移、鸡胚后脑内神经纤维投射等过程的调控作用。 (4)结合体外培养和细胞骨架结构蛋白免疫荧光检测等方法，检测draxin通过调控细胞骨架重排从而降低细胞极性并最终引起细胞迁移的抑制和投射纤维生长锥的塌陷，验证此作用与抑制Wnt平面细胞极性信号传导通路引起的细胞骨架结构改变类似。 该项目在国际上首次将draxin用于联合神经轴突投射调控以外的研究领域，比如神经嵴细胞迁移特性的调控、鸡胚后脑内部分神经元和第9，10对脑神经形成的调控、draxin可能作为Wnt信号传导通路的竞争性抑制剂而发挥其调控神经嵴细胞迁移以及神经纤维轴突投射的功能等，达到了相同研究领域内国际先进的水平。 项目组与河北医科大学、石家庄人民医学高等专科学校等联合，将研究成果转换为教学内容，并与石家庄市第三医院联合，以期使更多患者受益。该项目结果在国内外权威期刊发表学术论文7篇，其中SCI收录2篇，其研究成果在国内外同行中引起重视并被广泛引用。该项目的完成为将来实现定向性细胞迁移和神经纤维投射的调控并进一步快速有效的修复神经损伤这个目标提供可能。

成果简介：主要技术内容：针对中国2型糖尿病(T2DM)患病率高，且T2DM患者合并认知损伤风险为非糖尿病人群1.5-2.0倍，但认知损伤确切机制不清等问题，以脑源性神经营养因子(BDNF)为切入点，通过动物实验和临床研究，从基因、蛋白、行为学、流行病学水平，探讨T2DM认知损伤的发病机制及综合防治措施，主要创新成果如下： 1、证实RBANS量表评价方法具有简便、经济、灵敏、准确等优点，是T2DM患者认知损伤评价和早期筛查的理想工具之一； 2、发现血清BDNF水平与T2DM患者延迟记忆呈正相关，并证实BDNF是通过影响骨钙素、IDE、DHEA-S等蛋白的表达，从而提升延迟记忆能力，改善认知功能； 3、证实BDNF、FTO、MnSOD基因7个位点突变及基因间交互作用参与T2DM认知损伤的发生； 4、发现人工喂养DM大鼠SFN可逆转海马区Akt/GSK3β通路障碍，明显提升海马区BDNF表达，降低caspase-3、MCL-1的异常表达，抑制海马CA1区神经元凋亡，从而明显改善大鼠学习和记忆功能； 5、在严格校正性别、年龄、受教育程度等诸多因素后，发现血糖控制不佳、抑郁和焦虑状态、吸烟及饮酒等不良生活习惯及其持续时间是T2DM认知损伤发生及病情衍变的主要危险因素。糖尿病健康教育可大幅度提升T2DM患者认知损伤相关知识的知晓率，可有效控制T2DM患者认知损伤的发生发展及病情衍变。 推广应用及效益情况：该成果自2014年10月开始至今，已在天津代谢病医院、青岛大学附属医院、河北省人民医院等10余家推广应用，受益患者2000余人，T2DM认知损伤的检出率平均由原来的2.7％升高到22.7％。共发表论文35篇，其中SCI收录论著6篇，发表在《Cell Physiol Biochem》、《Psychopharmacology》、《progress in neuropsychopharmacology & biological psychiatry》等杂志上，总影响因子16.59分，单篇最高4.65分，SCI他引45次，单篇最高他引19次。“2型糖尿病男性患者血清硫酸脱氢表雄酮水平与认知功能的相关性”、“锰超氧化物歧化酶基因rs4880位点多态性与２型糖尿病发生及认知功能的相关性研究”等29篇论文于中文核心期刊《中华内分泌代谢杂志》等发表。 推动科技进步的作用：研究成果优化了T2DM认知损伤的诊疗流程，克服了传统评估认知损伤的工具粗糙、复杂、耗时、费用高等弊端，为T2DM认知损伤的早筛查、早诊断、早干预提供了可靠的预防措施和诊疗新思路、新方法，为完善T2DM患者的饮食谱和治疗T2DM认知障碍的新药研发提供了理论依据。

成果简介：该项目“磺基丁基醚-β-环糊精在新型手性药物载药体系中的研究和应用”属于应用基础研究，是在河北省自然基金优先资助项目(H2012206125)和河北省科技支撑计划项目(13272603D)的基础上完成的，已发表学术论文16篇，其中SCI收录论文5篇，授权发明专利3项，在手性药物和新型载药体系领域具有较高的学术价值。该项目具有“产，学，研”相结合的特点，部分相关研究成果已在技术推广单位石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司和石家庄四药有限公司完成产品申报工作，现已获得药用临床批件(2016L06905)和(2013L01651、2013L01653、2013L01654)，将会产生显著的经济效益和社会效益。 该项目以新型药用辅料磺基丁基醚-β-环糊精，结构新颖的手性药物以及二者形成的包合物载药体系为研究对象，优化了新型药用辅料磺基丁基醚-β-环糊精的合成工艺，按国家申报标准开发了多个手性药物，并且系统地研究了磺基丁基醚-β-环糊精和难溶性手性药物形成包合物的主客体分子作用机制，阐明了这种新型载药体系的体内药代动力学特征，在手性药物和新型载药体系的研究领域具有较高的学术价值和实际应用价值。主要研究内容如下： (1)创新的基于磺基丁基醚-β-环糊精包合物的难溶性手性药物的载药体系探索，该研究提出建立磺基丁基醚-β-环糊精包合物的难溶性手性药物的载药体系，提高难溶性手性药物稳定性和生物利用度的实验构想。以难溶性手性药物为客体分子，磺基丁基醚-β-环糊精为主体分子，深入研究了包合物主客体分子作用机制，建立了完善的手性药物包合物的制备方法和质量评价体系，初步阐明了部分手性药物包合物的体内药代动力学特征。 (2)按照国家仿制药申报研究标准对多个手性客体药物进行开发研究，包括：新型NO供体非甾体抗炎药萘普西诺、新型抗癫痫药拉科酰胺、新型抗帕金森药物甲磺酸沙芬酰胺、长效降压药阿折地平和尼群地平，为建立基于磺基丁基醚-β-环糊精包合物的新型手性药物载药体系打下了基础。 (3)具有良好药理活性的新颖手性药物分子实体的成药性研究，对S-氨磺必利-L-酒石酸盐(抗精神病作用)和4-苯胺基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂类化合物08-10(抗肿瘤增殖作用)进行了包合物研究，改善了成药性，解决上述化合物水溶性差，生物利用度低的问题，为这些新颖手性药物分子成为备选药物奠定了基础。 (4)优化新型药用辅料磺基丁基醚-β-环糊精的制备工艺，实现工业规模化放大。该研究通过研究反应参数优化，提高了磺基丁基醚-β-环糊精的产品收率，降低杂质含量。产品后处理方面，实现了冷冻干燥法处理磺基丁基醚-β-环糊精水溶液，所得产品性状松散，解决了原有工艺中产品外观结块，残留溶剂易超限，后处理困难等问题，为磺基丁基醚-β-环糊精作为药用辅料在中国的商品化开发奠定了基础。

成果简介：项目系社会公益类科学技术应用研究课题。 脑缺血损伤及各种神经退行性疾病最终导致ATP耗竭，依赖能量的钠钾泵衰竭，神经末梢谷氨酸大量释放，过度刺激兴奋性谷氨酸受体，Ca²⁺通道开放，引起Ca²⁺超载，损伤神经元。这些提示，钠钾泵活性的降低可能是脑缺血及神经退行性疾病发病的共同原因。 因此，该研究①首次采用脑片膜片钳技术研究了钠钾泵抑制可增强谷氨酸NMDA受体电流的影响，加重谷氨酸兴奋毒性作用，进一步验证了钠钾泵抑制对神经细胞的损伤作用；②采用MTT法、PI荧光染色法、无机磷法、Western、Real time PCR、免疫组化染色、共聚焦显微镜等技术，首次证明钠钾泵激活，提高谷氨酸转运体的表达，从而发挥神经保护的作用。 该项目取得的成果指导临床，通过补充ATP，维持钠钾泵活性，为临床神经缺血缺氧性脑病治疗开辟新的途径，为石家庄市第三医院神经外科的临床治疗提供理论依据；同时通过合成ATP能量合剂或钠钾泵的激活剂来治疗脑缺血损伤或认知障碍，为石家庄市斌盛化工科技有限公司对神经系统新药的研发和应用提供了坚实的理论支撑，进一步指导神经系统新药的研发和应用，具有重要的理论意义及应用价值；同时，指导培养青年医生临床与科研结合的思路，为更好地为临床服务提供坚定的理论基础，为临床治疗疾病提供理论支撑。 该研究共发表学术论文15篇，其中13篇被SCI收录。与该项目密切相关的8篇代表性SCI论文，其中两篇论文影响因子大于5，两篇论文影响因子大于3；最高SCI影响因子为5.787，累计SCI影响因子为44.311。8篇代表性SCI论文总引用47次，他引46次，且分别被PROGRESS IN RETINAL AND EYE RESEARCH、MOLECULAR NEUROBIOLOGY、AIDS、JOURNAL OF NEUROSCIENCE等高水平杂志引用，涉及多个领域，多学科交叉，应用范围广泛。

成果简介：随着医学的发展和进步，系统性红斑狼疮(SLE)的治疗措施不断得以完善，病人死亡率显著降低，病人的生存期得以延长，但在中国该病的患病率却逐年上升，明显高于其他亚太地区。2015年的研究数据显示：肾脏受累仍是中国SLE患者死亡的主要原因之一，高达18.7％。SLE的治疗措施主要是应用激素和免疫抑制剂，这种治疗措施只能缓解病人的病情，且毒副作用较大；因此如何早期发现肾脏损伤、判定其损伤程度、寻求有效的治疗靶点具有重要的社会意义。 近几年针对临床这一现状，课题组在收集大量临床标本的基础上，采用动物实验和体外细胞培养相结合，进行了相关研究，1)无论是狼疮性肾炎患者还是狼疮鼠血清，及体外培养的系膜细胞培养上清中HMGB1水平均显著高于对照组，降低肾小球中HMGB1表达能够改善肾功能、降低蛋白尿、减轻肾小球系膜细胞增殖；2)狼疮性肾炎发病过程中，HMGB1通过与其受体TLR2结合后激活PI3K/Akt信号途径，抑制下游靶基因FoxO1磷酸化和促进NF-κB核转位，推动细胞周期进程，促进系膜细胞过度增生；3)HMGB1能够降低PTEN活性，上调PTEN表达能够降低HMGB1介导的系膜细胞增殖；4)miR-148a通过与PTEN 3'UTR区结合，抑制PTEN蛋白表达，参与LN时系膜细胞增殖；5)狼疮性肾炎时HMGB1通过激活JAK/STAT信号通路上调SREBP-1表达，引起系膜细胞内脂质沉积，从而介导肾脏损伤。6)OSM在狼疮鼠肾组织中高表达并与肾脏病变进展有关，其通过激活STAT信号，抑制肾小管上皮细胞表型转化、抑制小管间质炎症反应及小管间质纤维化从而参与狼疮肾炎肾小管间质病变的进展。 推广应用情况、促进行业科技进步作用及效益： 该研究系统探讨了细胞因子HMGB1、OSM、IFN-γ在狼疮性肾炎发病过程中的确切作用及其可能的调控机制，取得了一系列建设性成果。该研究成果在病理学教学、临床应用及科研等方面进行了及时的应用，效果较好。该研究对丰富教学内容、开拓学生视野、培养了学生的科研思维和科研能力打下坚实的基础；为今后临床狼疮性肾炎的诊断、治疗及疗效评价提供重要的分子靶标，将产生重大的社会效益。

成果简介：该项目属内科组临床医学肿瘤学领域。 初始CD4+T细胞活化后，至少可以分化为四种亚群，Th1、Th2、Th17和Treg。其中Th17细胞自2005年被发现以来就受到免疫学者的重视，其在肿瘤中的作用还存在争议。该项目围绕Th17细胞及其特征性细胞因子IL-17在肿瘤组织中的表达及其在肿瘤发生发展中的作用进行了临床研究和基础研究，取得了如下成果： 1、明确了胃癌和乳腺癌患者存在Th17/Treg细胞免疫失衡，这种失衡影响患者预后。提出肿瘤组织内Th17细胞的聚集可能与肿瘤微环境中TGF-β、IL-6促进其分化有关；Treg细胞通过分泌TGF-β，使肿瘤细胞逃逸机体免疫监视促进肿瘤进展，高水平TGF-β对Treg细胞的分化发挥正反馈调节作用。这些结果为全面了解乳腺癌和胃癌患者肿瘤微环境的免疫调节机制，提高肿瘤免疫治疗的疗效提供了理论和实验依据。 2、首次系统研究了IL-17基因疫苗作用后，肿瘤组织局部的细胞因子表达谱、肿瘤浸润淋巴细胞及荷瘤小鼠脾细胞中CD4+T细胞亚群的表达情况。这些研究结果为临床治疗肿瘤提供了一个新视角，为建立更有效的肿瘤免疫治疗新策略提供实验和理论依据。①转染IL-17基因可以抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长；增强小鼠脾细胞增殖能力和NK细胞杀伤活性；可改变小鼠脾淋巴细胞不同亚群的分布，使小鼠脾细胞中Th1、Th2、Th17、Treg细胞分泌特征性细胞因子增多；②转染IL-17基因可以促进肿瘤组织中淋巴细胞浸润数量增多且促进小鼠肿瘤浸润的淋巴细胞增殖。③IL-17基因转染可使肿瘤组织高表达IFN-γ，但低表达IL-10和IL-13因子，发挥抗肿瘤作用。这些结果均属首次发现，国内外均未见报道，达到国际先进水平。 该研究共发表学术论文16篇，其中SCI收录3篇，国家核心期刊13篇。2017年5月的论文收录检索报告表明，该研究的3篇SCI文章(分别发表于2012年、2013年和2016年)他引37次，中文核心文章他引44次。研究成果获得了2017年河北医学科技奖壹等奖两项，在河北省六所三甲医院应用，取得了明显的临床疗效和社会效益。项目组成员应邀参加全国性学术会议交流1次，参加河北省学术会议并做分会报告2次，其中一次荣获大会优秀青年论文奖。该项目培养研究生4名。该研究所使用的技术与方法已被多个研究机构采用，获得同行的一致好评，为其他实体瘤的研究提够了有力借鉴。

成果简介：该课题依据肿瘤治疗的新思路，结合基因治疗的应用，围绕转染白介素18基因如何增强胶质瘤对化疗药物敏感性这一问题展开研究，从细胞凋亡和基因表达两个层面说明化疗增敏作用的机理。研究结果表明转染白介素18基因，一方面通过增加细胞凋亡，另一方面通过下调多药耐药基因MDR1的表达，进而减少药泵P-糖蛋白的表达，加强顺铂对胶质瘤细胞的毒作用。该课题研究取得如下创新成果：1、IL-18基因治疗能够坟加化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用，避免或减少耐药现象的发生；2、转染IL-18基因，通过下调多药耐药基因MDRI的表达，减少药泵P-糖蛋白的表达，进而降低耐药。研究成果拓展了转染白介素18基因治疗肿瘤的应用空间，改善治疗效果，提供胶质瘤治疗新思路，具有潜在的临床治疗意义。

成果简介：该研究采用USP22沉默、构建USP22失活突变体和USP22基因错意突变等基因重组、细胞生物学、分子生物学实验技术，研究USP22的单核苷酸多态性对酶活性的影响及其对HeLa细胞周期和凋亡的影响，对认识USP22去泛素化酶活性在肿瘤发生、发展中的作用机制具有重要意义。采用siRNA干扰技术，流式细胞术及荧光定量PCR的方法证实沉默USP22对HeLa细胞的凋亡不产生影响，但可以引起HeLa细胞细胞周期阻滞，USP22可以通过调节细胞周期来调节HeLa细胞的增殖，这一作用可能是通过c-Myc/cyclin D2，BMI-1和p53的途径来实现的。利用点突变的方法成功构建了失活突变体USP22（C185S），并将其转染至HeLa细胞中，结果表明USP22在失去活性后，对HeLa细胞的细胞周期就失去其调节功能，而且对细胞周期相关的因子p53，BMI-1，c-Myc，cyclin D2也不在具有调节作用，结果为研究USP22对HeLa细胞周期的调节机制奠定了基础。

成果简介：该研究采用先进的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)实验平台，首先收集研究对象的一般资料、实验室检查结果及血样，并提取其基因组DNA，采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)实验平台进行DNA的SNPs分型,使用单因素及多因素Logistic回归方法分析CGRP及HLA-DQ基因多态性与HBV感染后拉米夫定（LAM）治疗预后不同结局的关系，以及环境暴露因素（如饮酒、吸烟）与易感基因（位点）或易感基因之间在干扰素治疗CHB预后中的交互作用，研究结果首次发现，在中国北方汉族人群中，HLA-DQ基因多态性与HBV感染不同的临床结局及LAM治疗预后均有关，CGRP rs3781719与HBV感染不同的临床结局拉及LAM治疗后DNA应答和ALT应答均无关，该研究结果与其他研究使用GWAS方法报道的研究结果基本一致。该研究表明HBV感染和LAM治疗预后可能受到遗传和环境因素的共同影响，该结果可用于指导制定HBV感染相关疾病的治疗方案，为更好的选择合适的抗病毒药物提供理论基础，对指导制定HBV感染相关疾病的治疗方案具有重要的意义。

成果简介：课题采用雄性SD大鼠作为实验动物模型，按照标准的大鼠缺血再灌注模型进行研究。分为对照组、假手术组、阿托伐他汀预处理组（不同时间段）、缺血预适应组。观察指标包括心电图变化及心律失常发生率、心肌坏死的面积、心肌损伤标志物释放情况、心肌组织电子显微镜检查以评定线粒体形态学损伤程度等。采用大鼠langendorff离体心脏灌流模型研究阿托伐他汀的心肌保护作用及其机制。观察指标包括血流动力学、心肌坏死的面积、心肌损伤标志物释放情况。通过应用mitoKATP通道的阻断剂5-HD或mPTP的开放剂氯尼达明（LND），测定烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD＋)，观察mitoKATP及mPTP通道在阿托伐他汀的心肌保护中的调控作用。以新生SD大鼠心肌细胞为研究对象，通过氧、葡萄糖剥夺（OGD）模拟细胞缺血再灌注，测定MTT和乳酸脱氢酶（LDH）判断细胞损伤程度。再灌注20 min后，用激光扫描共聚焦显微镜技术测定mPTP的开放情况，钙浓度，线粒体膜电位。用流式细胞技术及激光扫描共聚焦显微镜技术测定活性氧。该研究从在体、器官、细胞水平，探讨mitoKATP及mPTP通道在阿托伐他汀心肌保护作用中的调控作用，提示mitoKATP通道的开放剂或mPTP通道的阻断剂也起到了心肌保护作用。对预防和治疗心脏缺血再灌注损伤及高效药物的开发应用具有十分重要的理论和应用价值。

成果简介：该课题主要就GAS下调巨噬细胞炎症因子的表达的机制进行了研究，从多角度多层面探寻出GAS诱导NF-κB的不同亚单位组合是引起细胞因子低表达的机制之一，加之负调节因子A20及SOCS1的作用，使得GAS诱导了机体低炎症反应，进而有利于其自身在宿主体内的生存。在研究GAS逃避机体免疫系统的作用中，发现其可通过其表面蛋白逃避免疫细胞的作用；在研究其与巨噬细胞相互作用中，发现其诱导巨噬细胞表达IL-6的水平降低，而同样是G+球菌的S.aureus却诱导巨噬细胞表达IL-6的水平显著增高，而且以G-杆菌为代表的E.coli诱导巨噬细胞表达IL-6的水平同样升高明显。不仅从分子水平为GAS逃避免疫细胞的作用提供理论基础，还为深入了解A族链球菌的致病机制提供新的视角。对核转录因子不同亚单位组合的研究将为其他致病菌逃避免疫细胞的作用，获得更多的生存机会提供新的理论依据。研究主要针对GAS下调巨噬细胞炎症因子的表达机制进行了研究，寻找到了GAS下调巨噬细胞炎症因子表达的关键分子机制，为研究GAS的致病机制提供了新的理论依据，对临床治疗GAS感染提供新的靶点。

成果简介：该项目主要进行的是肿瘤治疗联合给药的基础性研究，针对中国癌症发病率逐年增加，临床常用的化疗药物单一用药易产生毒副作用和耐药性的现状和问题，课题组以植物来源的化疗增敏剂白藜芦醇与临床常用抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶联合使用对肿瘤的治疗进行临床前研究。从细胞水平、分子水平和整体动物模型等多方面考察二者联用对5-氟尿嘧啶的增效减毒效果并探讨其增效机理，通过系列实验，确定白藜芦醇可以增强5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用并对其联合效果进行评价；探讨白藜芦醇与5-氟尿嘧啶联合对肿瘤细胞周期和凋亡的影响并研究其机理；证实白藜芦醇联合5-氟尿嘧啶对动物肿瘤模型有较好的治疗作用。其研究结果对化疗增敏剂的开发和研究有很好的推动作用，并为白藜芦醇这种有效的抗癌成分的开发和将来可能的临床应用提供了可靠的研究基础。