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[成果] 1800120088 北京
TP3 应用技术 公共软件服务 公布年份:2017
成果简介:建立实验动物从业人员培训考核评价体系和实验动物管理技术规范,进一步健全和规范实验动物管理与行政许可服务平台,实现实验动物管理信息和资源数据的共享。创新管理模式,建立国家实验动物管理与行政许可服务平台,开启了全国实验动物行业规范化、科学化和一体化管理模式。建立了实验动物质量监督检测数据库及信息共享平台。建立了实验动物质量追溯体系,研制了适用于动物皮下注射的芯片套装和读取芯片数据的设备,配合软件系统,实现通过射频识别系统跟踪大型实验动物出生到处死的全过程。
[成果] 1800120567 北京
R741 应用技术 医院 公布年份:2017
成果简介:重症脑损伤治疗方法。该课题构建多模态脑信号融合分析指导下的经颅磁刺激-经颅直流电刺激一体机设备,并应用于临床意识障碍促醒治疗,摸索合理治疗参数及流程,为推广临床应用提供循证医学证据及操作指导。研发经颅磁刺激和经颅直流电刺激一体机设备,开发配套控制软件,创建脑多靶点同步电磁刺激技术。研发多通道高频高压经颅磁刺激电源系统,对8个小线圈进行独立的充放电控制。多通道经颅磁刺激电源包含两路刺激通道,在刺激软件的控制下,可实现对双8字线圈和四线圈组的充放电。研发多通道经颅直流电刺激设备,实现多靶点关联直流电刺激。
[成果] 1700350389 北京
R96 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:化药在肿瘤治疗中占重要地位。因毒副作用和多要耐药,化疗急需高效低毒新药。与注射给药的新药相比,临床最欢迎口服新药。在新药发现的多步骤中,确定候选药物是瓶颈。在分子量大于500、预测的分配系数大于5、氢键供体数大于5和氮氧原子总数大于10等决定口服候选药物命运的参数中,其余参数是分子量500的派生参数。由是,发现分子量小于500的口服化疗候选药物是该项目的深层背景。研究目标在分子量小于500的口服化疗候选药物发现中,先导化合物选择是关键。与外源性先导化合物相比,内源性化合物先导化合物更优越。与大分子相比,内源性有机小分子寥寥无几。β-咔啉、异喹啉和1,3-丙二醛是熟知的内源性神经毒性小分子,传统中从未用作先导化合物。该项目的目标是,合理修饰它们的结构,发现无神经毒性的口服化疗候选药物。核心措施β-咔啉和异喹啉脂溶性强,容易跨过血脑屏障,进入脑转化为诱发PD的化学物质显示神经毒性。通过结构修饰降低它们的脂溶性,消除神经毒性。1,3-丙二醛的两个醛基会交联蛋白链、DNA链、蛋白质-DNA链及DNA聚合酶-DNA链,最终诱发AD。通过结构修饰封锁它的两个醛基,消除神经毒性。科学发现1)β-咔啉修饰为β-咔啉-3-羧酸、异喹啉修饰为四氢异喹啉-3-羧酸、1,3-丙二醛修饰为1,3-二氧环化物,可获得口服抗肿瘤剂、抗血栓剂和抗炎剂;2)氨基酸修饰的β-咔啉-3-羧酸、四氢异喹啉-3-羧酸和1,3-二氧环化物,可获得口服抗肿瘤、抗血栓、抗炎、抗癌转移和逆转肿瘤耐药的候选药物水平。项目成果在代表药化学科的国际杂志发表了22篇研究论文、授权了22项国家发明专利、培养了15名博士和15名硕士。论文累计IF为65.828、他引315次、单篇最高他引54次、论文至少被读53920次。科学价值:肿瘤患者并发血栓和炎症、发生转移和耐药。该项目获得的口服抗肿瘤、抗血栓、抗炎、抗癌转移和逆转肿瘤耐药的候选药物为解决这些肿瘤临床科学奠定了基础。
[成果] 1700350166 北京
R778 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:研究目的:近视防治效果不佳的深层次原因:1)近视眼属慢性病,严重性易被忽视;2)导致近视危险因素复杂、干预方法不聚焦。为此课题组开展了影响因素、个体与群体干预、遗传及预防模式的系列研究。主要科学发现点:作为中国大陆唯一的单位,参与了国际近视眼的全基因相关性meta分析,发现了24个高危SNP。国内学生近视一级亲属的遗传度已由1994年的43.3%下降为28.9%,而环境因素的贡献逐渐增大;首先提出近视二级防治模式,近视前的一级预防监测屈光度改变,近视后的二级预防监测视盘旁萎缩弧改变。提出学校筛查、远程会诊、物联监测,制定个性化防控方案;在国内首先证实户外活动可降低近视患病率;同时发现近距离用眼(时间、距离和强度)、照明为近视可控的危险因素;个体与群体干预试验显示,每天户外活动3.5小时,控制电子设备1小时,写作业时佩戴低度凸透镜1-2小时,可以延缓近视的发生发展。成果产生的价值:对近视防治观念的转变:从近视只是屈光问题到首位不可逆性致盲眼病;从只是屈光度评价到监测近视弧警示;从矫正近视为主到控制近视为主。北京市青少年视力不良率出现平台期并出现下降趋势,从2010年的62.96%下降到2015年的59.22 %,具有重大的社会意义;创新远程会诊、移动医疗,医疗信息共享,结合遗传因素、萎缩弧、屈光度、眼轴长度等指标,对近视进展风险进行综合评估,建立近视分级防治模式提供理论依据;研究结果被全球发行量第一的《华尔街日报》卫生医疗版、悉尼晨报、美国广播公司等多家国际知名媒体着重报道;获得全国12届学生会科技论文报告会二等奖、三等奖各1项;该研究著有科普丛书2部,研究报告12部,论文76篇(SCI论文34篇),其中50篇主要论文的引用次数939次,他引782次,24篇主要SCI论文的影响因子总和达122.721,详见查引报告。
[成果] 1500210214 北京
R18 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:该成果属于医疗卫生领域。成果针对亚健康状态,构建了评估体系,研发了亚健康判定标准,从基因组学、糖基组学的角度探讨了亚健康的分子生物学标志物。其创新点包括:构建快速鉴别人群健康状态系统;针对亚健康状态建立了评估体系,研发了亚健康判定标准;深层次地研究了亚健康早期预警、诊断及分子标志物。成果首次将亚健康(suboptimalhealthstatus)的概念赋予英文名称,提出的判定标准已得到了国际认可;研发的“亚健康状态综合评价测试仪”和a社区医生辅助诊断系统”,以及开发的亚健康判定问卷SHSQ-25(英文、俄文),已经被国内外多个研究机构、体检中心或社区医院采用。撰写了相关英文论著1部、学术论文92篇,其中SCI论文32篇,影响因子总和为123,总计被引199次。成果对个体亚健康状态评估、疾病早期诊断和群体预防,提供了较大的理论和科学依据,具有重要的社会效益。
[成果] 1600500120 北京
R33 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:课题组利用组织工程学方法,将神经营养因子结合在生物材料支架上,控制释放神经营养因子以发挥医用材料支架、神经营养因子和自体细胞的群体效应,改善脊髓损伤局部的微环境,充分调动机体内在的再生能力和调节作用,诱导内源性神经干细胞增殖分化、成熟并与靶组织重新建立突触联系。经过形态学观察、电生理检测及行为学评价证明,该支架可以使动物损伤后脊髓产生形态结构再生、重建生理机能和改善部分行为障碍。本“脊髓重建管”能诱导中枢神经再生,可应于于修复脊髓神经损伤,即“截瘫”。已进入临床试验阶段。
[成果] 1600500159 北京
R45 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:技术特点:微创介入多波长激光治疗成套设备,包括全固态多波长激光器、2种医用光学内窥镜、配套冷光源、3种应用光纤样品、3种白平衡滤光片。其中全固态多波长激光器利用共用一个增益介质,通过波分镜片和液光开关选择输出四种激光波长激光,可以满足许多临床手术的需要,解决治疗不同过程中对激光性能和功能的需要,实现汽化切割、凝固止血、光动力等多种治疗功能。具有激光与组织作用激发发光消隐功能和视频图像叠加功能、集成系统具备激光传输光纤安全保护功能。可以解决多种老年病、常见病、多发病的治疗问题,与常规治疗方法相比,对患者具有安全可靠、创伤小、痛苦小、康复快、并发症少、不出血、对正常组织损伤浅、对器官干扰小、治疗总费用低等显著优点。对医院具有设备综合利用率高、适合使用的科室范围广、新设备符合现代手术和手术室的发展方向,可以替代多种激光治疗设备和辅助系统,设备综合效益高、使患者住院时间缩短、病床周转率高、治疗收益大等优点。对研发生产商具有创新成果多、技术附加效益高、产品线延长、消耗品收益大等优点。因此可以产生三赢的效果,具有显著的经济效益和社会效益及科学意义。主要进展:课题已经完成样机研发、性能测试实验和动物实验,申请的专利覆盖产品的主要技术范畴,形成完整的知识产权的保护。依托课题的研究基础,微创介入多波长激光治疗技术得到不断地持续发展,可以实现更多的治疗功能,满足更多适应症的治疗需要。应用状况:医用侧出光光纤已经获得SFDA注册证,用于临床绿激光前列腺良性增生汽化术,替代了进口产品。经过课题组已经开展的动物试验的结果表明,成套设备可以满足多种腔内治疗的需要,配套研制的多种光导纤维可以将激光介入到尿道膀胱、腹腔、胸腔、宫腔、呼吸道、食道、肠道、胃、血管等几乎全部的光学内窥镜能够到达的腔内器官,提供了对病变组织和肿瘤进行光选择性汽化、切割、凝固、消融、止血、灭活、焊接、打孔、光动力等多种手术治疗功能。投资规模:课题研发已经投入800万元,后期改进和小批试产需要投入约360万元,开展临床实验验证和SFDA注册需要投入约240万元,市场开发需要投入200万元。效益预期:课题研制的成套设备经过医疗器械注册上市,可以替代多种进口设备。由于新产品的先进性和治疗范围的广泛性,特别适合综合性或专科医院中使用,因此在国内和国际上均有很大的市场空间。通过课题研究形成的“医用多波长激光治疗设备、医用镜像摄录系统、医用光学内窥镜、医用光纤”等单元技术产品,可以具有独立的应用和市场。
[成果] 1600060083 北京
R74 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:研究目的:发现与中国人群遗传背景相关的帕金森病(Parkinson's Disease,PD)致病基因及其相互作用与PD发病风险的相关性;揭示PD致病相关蛋白的病理机制,阐明PD病人运动环路及运动相关的脑网络;建立PD预警和早期诊断的综合检测技术;探索具有自主知识产权的中药、电针、外科手术和干细胞治疗等新型治疗手段;构建全国范围的临床协作网和“医院-社区一体化”的全程管理模式,验证上述研究成果,实现临床转化,提高PD病人的检出率、改善临床症状和生活质量,引领中国帕金森病精细化和全程化管理的新模式。主要科学发现:从神经网络水平对PD神经生理和病理机制进行了系统研究,阐明了PD运动障碍发生的神经学机制,建立了PD运动障碍神经网络模型;系统描绘了PD重要致病蛋白alpha-突触核蛋白在中枢神经系统的分布及神经元亚细胞定位;阐明氧化应激诱导的alpha-突触核蛋白核转位机制;证明其通过与神经元重要蛋白质存在相互作用;证明与PD致病基因LRRK2(Leucine-rich repeat kinase 2)和GBA(Glucosidase,Beta,Acid)的突变联合或交互作用导致PD发病易感性增加的相关基因,并证实了致病基因携带与临床亚型的关系;通过术中记录基底节运动环路神经元电活动,在运动环路水平研究了PD相关运动障碍和异动症的神经机制;发现核心时钟基因Bmal1和Bmal2表达下调和Npas2启动子异常甲基化在PD睡眠节律变化中的调控作用;阐明非创伤性电针治疗对PD运动症状的改善效应及机理;对多种具有独立自主知识产权的天然药物进行药效学、药理学和药物毒性评价。成果产生的价值:建立了国际上最大的PD临床信息和样本库,牵头由70个临床中心组成“中国帕金森病研究协作组”;建立了国际上最大的携带LRRK2基因突变的PD患者和易感人群队列;研发了PD分子分型、早期生物标识物、临床症状组成的综合指标体系;率先在中国开展基底节核团毁损和脑深部刺激术治疗帕金森病,已治疗2000余例PD患者,年手术量400余例,成为全球最大的诊疗中心;年均诊治PD病人11899人次,在过去10年共接诊PD病人11.89万人次,居国际前列;2000年至2014年共发表相关论文359篇,其中SCI文章166篇,总IF达到500分,他引总次数达到2445次;授权发明专利15个,2个已转让;连续9年举办《帕金森病与运动障碍病学习班》和《全国功能神经外科讲习班》,培养神经内、外科医师1623人。
[成果] 1600060275 北京
R58 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病最常见最严重的眼部并发症,发病机理仍不清,为中国四大致盲眼病之一,是视觉健康领域严重的公共卫生问题。各种临床诊疗(包括里程碑式的抗VEGF治疗)均是只针对微血管病变,视力应答良好者只占60%,提示非血管因素也是DR发病致盲的重要原因。项目组从发病机制入手,以实现个体化靶向基因治疗,最大限度保护患者视功能、降低致盲率为根本目标,2003年以来,取得如下成果:通过三大人群横断面研究(16085人)明确中国人DR患病率、危险因素及一系列Ⅱ型糖尿病和DR易感基因的突变谱系。发现VEGF基因启动子区域及VEGF受体2(VEGFR2)的核苷酸多态性与DR发病相关。VEGF基因编码的蛋白引起的微血管病变并非为DR致病的唯一因素,完成了Ⅱ型糖尿病及DR位于14个基因的32个核苷酸的单核苷酸多态性检测。为中国人人群开展个体化预防,筛查和干预提供了重要的遗传学信息。发现神经元凋亡早于微血管病变,参与了DR微血管病变的发生发展;视网膜神经血管单元(RNVU)是DR发病的整体单位,提出抑制微血管渗漏同时保护视网膜神经元是降低致盲的关键因素,解决了DR防治的关键性科学问题。发现VEGF第一受体(VEGFR1)保护神经元且具有抗新生血管作用,国内外首次提出VEGF是DR发病的多功能因子。发现p38MAPK磷酸化是引起神经元凋亡的关键步骤,激活caspase-3-PARP-NF-kB信号通路调节PARP表达。为更新治疗策略提供理论依据。将RNVU作为干预的新靶点。国内外首次将VEGFR1及VEGFR2作为基因治疗DR的目的基因,首次提出利用截断失活的VEGFR2靶向抑制VEGFA,为DR的个体化基因治疗奠定基础。提出保护神经元也是治疗DR的关键。根据以上研究成果,课题组提出DR致病机理的新学说:RNVU是DR发病及进行干预的功能性单位;RNVU中的神经元损伤参与了微血管病变的发生发展,是DR致盲的关键因素;在RNVU损伤的信号传导通路中,以关键靶点作为目的基因靶向个体化治疗DR。基于以上新理论新技术,课题组提出一种可能会成为未来治疗发展趋势的、基因治疗DR的策略模式。共发表论文59篇(SCI 45篇),在糖尿病领域知名期刊Diabetes,diabetes care等8分以上杂志发表系列论文5篇,单篇最高引用151次,总他引406次,H指数9.0,总影响因子130.4分。获知名国际期刊特邀综述四次。美国、英国、澳大利亚著名眼底病专家给于高度评价:“研究者提出视网膜神经血管单元的概念是DR发病机制的突破,为研发新药起到重要的作用”。
[成果] 1400520954 北京
R54 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:川崎病(KD)是高发于亚裔儿童的发热性疾病,发病率逐年增高,其冠状动脉并发症已经成为儿童最常见的后天心脏病,合并冠状动脉瘤(冠脉瘤)者治疗棘手,是儿科心血管临床难题,主要原因为冠脉瘤的发生机制不清,血管内皮祖细胞(EPC)数量或功能减低所致的冠脉内皮修复障碍可能是其机制之一。该研究以CD34/CD133/KDR+为EPC分子标志,流式细胞仪计数KD患儿发病急性期外周血EPC数量;以CD45dim/flk-1/CD34+为小鼠EPC分子标志,测定酪乳杆菌细胞壁提取物(LCWE)诱导的小鼠KD模型外周血EPC数量及骨髓EPC功能,结果显示KD患儿急性期外周血EPC数量明显低于对照组,而亚急性期EPC数量较急性期则显著升高;LCWE单次腹腔注射所制备的KD模型冠状动脉病变模拟了KD患儿冠状动脉损伤的形成过程,对不同病程阶段循环EPC数量的检测显示,KD模型小鼠在急性冠状动脉炎症期,外周血中循环EPC的数量显著减少,这一改变一直持续到冠状动脉弹力层发生破坏的阶段,且无论是在冠状动脉急性炎症期,还是弹力层破坏的亚急性期,其骨髓EPC的体外克隆形成能力均明显降低,其增殖、黏附、迁移能力亦存在不同程度的下调,证明KD急性期EPC的数量及功能存在下调,且EPC数量及功能改变及与冠脉损伤发生有关。经反复试验,研究成功采用全骨髓培养的方式分离和扩增了同种小鼠骨髓EPC;外源性EPC经荧光素标记后尾静脉注射KD模型小鼠,发现外源性EPC移植能够归巢到受损伤的冠状动脉内膜层,通过内皮修复显著地抑制弹力层的破坏,同时KD模型小鼠自身EPC的数量和功能也得到了一定的改善,证明EPC参与了KD冠状动脉损伤的修改,外源性EPC移植可以改善KD冠状动脉损伤的程度,达到一定的治疗作用。另外,为探讨粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预防川崎病冠状动脉损伤的可行性及其对内皮祖细胞动员的影响,研究于第5-9天对KD模型小鼠注射重组人G-CSF,发现CSF能够显著上调循环EPC的数量及骨髓EPC的功能,同时有效阻止冠状动脉弹力层的破坏,从而达到预防KD模型小鼠冠状动脉损伤发生的目的。通过该研究初步证实EPC数量和功能的下调与KD冠状动脉损伤的发生存在明显的相关性,通过上调EPC数量和功能可以显著减轻或抑制KD冠状动脉损伤的发生,为了解KD冠状动脉病变的发生机制和治疗提供了一个新的思路。
[成果] 1400521325 北京
R739.8 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:氧化应激和口腔癌的发生高度相关,但其作用靶点和调控机制不清。Nrf2是细胞调节抗氧化应激反应的重要转录因子,其在癌症发生及预防中的作用备受关注。课题组前期研究发现口腔黏膜癌前病变中Nrf2及下游抗氧化损伤基因GSTπ过表达,据此课题组假设与抗氧化应激反应有关的Nrf2/Keap1通路可能在口腔癌的发生过程中发挥重要作用,Nrf2/Keap1通路激活剂通过调节抗氧化基因的表达预防口腔癌的发生。该课题采用四硝基喹啉-1-氧化物(4NQO)诱导的小鼠口腔癌模型,研究Nrf2/Keap1信号传导通路和氧化应激反应的相关性,通过4NQO小鼠模型,观察氧化损伤对4NQO诱导的小鼠口腔癌的促进作用。该研究首次在动物模型上证实,局部涂抹过氧化氢能够促进小鼠实验性口腔癌的发生,在粘膜从正常到异常增生再到癌变的过程中,Nrf2,GST-π和HO1的表达持续升高,证明氧化应激通路Nrf2/Keap1在口腔癌发生过程起着重要的作用;观察敲除Nrf2基因能否增加4NQO对小鼠的致癌性;Nrf2激活剂SFN是否影响4NQO对小鼠的致癌性。研究结果表明,敲除Nrf2基因后,会明显下调Nrf2及下游抗氧化损伤基因的表达,加重DNA的氧化损伤,促进细胞的增殖,在一定程度上可以增加4NQO诱发的实验性口腔癌的发生率。Nrf<'2+>/+小鼠使用SFN后,可以抑制新生血管的生成,不同程度上调Nrf2及下游抗氧化损伤基因的表达,降低DNA的氧化损伤水平,降低4NQO诱发的实验性口腔癌的发生率。而SFN对Nrf2-/-小鼠无明显作用。说明SFN在口腔癌中的化学预防作用在一定程度上与Nrf2/Keap1通路相关。
[成果] 1400521412 北京
R24 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:按照课题任务书的计划,课题组圆满完成了“疏肝健脾法治疗腹泻型肠易激综合征基于结肠黏膜上皮离子通道与5-羟色胺,多巴胺信号通路相关的机制研究”。首先,课题组对疏肝健脾法及健脾法干预腹泻型肠易激综合征(D-IBS)模型大鼠的各项情况进行了对比研究,结合国内外相关文献,发现疏肝健脾法对D-IBS的干预效果在各个方面均优于健脾法,在该基础上着重探讨了疏肝健脾法治疗腹泻型肠易激综合征的机制,取得了较好的结果。①通过对大鼠一般情况观察可见使用乙酸灌肠加束缚应激造模与D-IBS的临床表现相近,而上诉表现经疏肝健脾法干预后均较模型组有明显好转。②疏肝健脾法可以改善D-IBS大鼠粪便含水量,排便次数,腹壁撤退反射(AWR)和腹壁收缩情况,并对5-HT、SP、CCK及SS均有调节作用,提示疏肝健脾法可以有效治疗D-IBS,该治疗作用与调节胃肠激素有关。③疏肝健脾法对D-IBS大鼠结肠黏膜5-羟色胺通路相关的跨上皮电活动的作用是通过调节Cl-和HCO3-的分泌实现的;疏肝健脾法对D-IBS大鼠结肠黏膜5-羟色胺通路相关的跨上皮电活动的调节是通过位于结肠上皮顶膜的CFPRCl-通道,以及位于基底膜的Na+-K+泵、NKCC、NBC、Cl-/HCO3-交换器和基底膜K+通道共同作用的结果。④疏肝健脾法治疗D-IBS模型大鼠治疗作用的发挥与其对大鼠结肠黏膜多巴胺通路相关的Cl-及HCO3-转运的有关;这一调节过程主要由结肠黏膜顶膜侧Cl-通道,基底膜侧阴离子交换体及Na+-K+-2Cl-共转运体等膜通道蛋白共同介导。⑤疏肝健脾法治疗D-IBS模型大鼠作用机理可能是通过影响5-HT3R、5-HT4R、多巴胺D1、D2和D5受体以及肾上腺素α1、β1和β2受体来调节肠神经系统,抑制肠道分泌,提高内脏痛阈,消除肠道过敏,降低肠道内脏高敏感,达到综合治疗的目的。⑥疏肝健脾法对D-IBS模型大鼠的作用与影响结肠黏膜组织cAMP和Ca<'2+>的含量有关。
[成果] 1400521429 北京
Q78 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:紧密连接是维持肝实质细胞极性的关键结构,是肝细胞执行功能的结构基础和保证。Claudins蛋白是组成紧密连接复合体的关键分子。探究claudins蛋白在肝前体细胞分化发育过程中的表达调控,可以从一个侧面阐明肝前体细胞的分化机制。该课题拟通过建立体外人胚肝前体细胞(hFHPCs)分化为具有成熟功能的、极性肝实质细胞的有效程序,并研究肝实质细胞成熟过程中,claudins蛋白表达与肝实质细胞极性建立的相互关系。通过分析不同细胞外信号分子,细胞外基质单独或联合处理对hFHPCs分化诱导作用,该研究成功建立了体外定向诱导hFHPCs向成熟肝实质细胞(HLCs)方向分化的两阶段诱导程序;通过对诱导后所获得的HLCs进行mRNA水平、蛋白水平、细胞形态、合成及分泌功能等特征鉴定后证实:HLCs具有正常人体肝实质细胞的典型特征,即HLCs中甲胎蛋白蛋白表达降低,白蛋白表达增加,细胞角蛋白8表达增加,可见双核细胞,同时α-抗胰蛋白酶呈阳性表达;具有分泌白蛋白、代谢氨合成尿素、较强的糖原合成能力和细胞色素P450酶活性。更为重要的是,HLCs具有肝细胞的极性特征,即肝细胞顶、底侧面特征性蛋白的定位表达、相邻细胞间紧密连接的形成、、胆小管样结构的形成、胆汁分泌功能获得等。利用Microarray技术以及实时定量PCR分析显示:hFHPCs表达claudins家族的1,2,4,9,10,11,12,14,15,19及22;其中claudin1在肝实质细胞成熟过程中的变化最为明显,呈现出先升高,后下降的规律;利用siRNA干扰技术将前体细胞中claudin1的水平降低后研究分析,细胞内claudin1水平下降是触发其向膜上定位、并形成紧密连接的关键因素;进一步研究发现,在HLCs极性形成过程中,转录抑制因子SLUG对于claudin1的表达起主要的抑制作用;而诱导HLCs成熟的因子OSM及DEX可能通过MAPK及JAK-STAT信号途径下调claudin1的表达。通过对HLCs极性形成过程中差异基因表达的深度挖掘,课题组筛选出一组调节与维持肝实质细胞极性密切相关的基因,并预测这些关键分子间的相互关系。该研究为阐明肝实质细胞极性形成的分子机制特性提供了很好的理论及实验基础。
[成果] 1400521451 北京
R-33 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:该研究探讨了硫丹对长爪沙鼠和ICR小鼠红细胞免疫功能的影响;并用雄激素和维生素E对硫丹剂量染毒小鼠进行干扰,探讨硫丹免疫毒性的作用途径。结果发现,硫丹剂量依赖性地抑制长爪沙鼠和小鼠红细胞免疫粘附能力,但引起小鼠红细胞免疫粘附功能降低的硫丹剂量(0.4mg/(kg/d)比引起长爪沙鼠红细胞免疫粘附功能下降的剂量(0.8mg/(kg/d))低;硫丹浓度为6.4mg/kg/d能抑制小鼠红细胞对T淋巴细胞免疫粘附的正向调节功能,浓度为1.6mg/kg/d和6.4mg/kg/d能降低血浆红细胞免疫粘附增强因子活性。低剂量硫丹对小鼠血浆红细胞免疫粘附抑制因子活性起抑制作用,而高剂量时则能促进其活性。硫丹剂量为1.6mg/kg/d能促进长爪沙鼠和小鼠血浆中抑制因子活性。维生素E(100mg/kg/d)和丙酸睾酮(10mg/kg/d)能拮抗硫丹染毒小鼠红细胞免疫粘附功能的降低,逆转小鼠血浆中红细胞免疫粘附促进因子活性的下降。维生素E对小鼠红细胞对T淋巴细胞免疫粘附调节作用有促进作用。硫丹能降低小鼠脾脏Crry因子和H因子的表达;提高其IL-2和IL-6mRNA水平、丙二醛(MDA)含量和羟自由产生能力,降低其脾脏总抗氧化能力;但对红细胞表面CD58和CD59的表达以及脾脏IFN-γmRNA水平没有显著影响。维生素E和丙酸睾酮均能明显逆转硫丹引发的小鼠脾脏Crry因子表达的降低,缓解硫丹导致的小鼠脾脏总抗氧化能力的下降以及MDA含量和羟自由产生能力的升高;但二者对H因子的表达没有显著影响;维生素E能明显缓解硫丹引发的小鼠脾脏IL-2和IL-6mRNA水平的升高;丙酸睾酮能显著逆转硫丹引发的小鼠脾脏IL-6mRNA水平的升高,但对硫丹引发的小鼠脾脏IL-2mRNA水平的变化没有显著影响。上述结果表明,红细胞免疫粘附能力是对硫丹毒性较敏感的指标;小鼠对硫丹毒性的敏感性较长爪沙鼠高。维生素E和丙酸睾酮对硫丹引发的小鼠和长爪沙鼠红细胞免疫功能的下降有缓解或部分缓解作用;并拮抗硫丹导致的Crry表达的降低,缓解硫丹引发的炎症反应和氧化应激。硫丹很可能是通过引发氧化应激和炎性反应,降低了Crry因子的表达,从而导致了红细胞免疫功能的降低;维生素E和丙酸睾酮可能通过抑制氧化应激和炎性反应缓解了硫丹导致的Crry表达下降,从而拮抗了硫丹的红细胞免疫毒性。
[成果] 1400521464 北京
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:缺血性脑卒中发生后,神经细胞大量死亡,神经网络的复杂联系受到严重损害,由此引发各种神经功能缺失症状。要修复受损的神经环路,重建神经功能,至关重要的是解决神经再生这一难题。该项目设计了补阳还五汤联合丰富环境的康复模式,提出益气活血中药联合丰富环境促进神经干细胞迁移/功能化,进行内源性神经功能重建的构想。研究证实益气活血中药联合丰富环境可诱导海马齿状回颗粒下层及缺血梗死灶周围皮层、纹状体神经元前体细胞增殖;并可增加梗死灶周围皮层移行的新生神经元;抑制海马、梗死灶周围皮层新生细胞向胶质细胞分化,促进皮层梗死灶周围新生神经元成熟。并通过上调突触可塑性相关蛋白、控制星形胶质细胞的异常活化促进脑缺血再灌注大鼠突触网络的重建。补阳还五汤联合环境干预不仅可促进肢体感觉功能康复,更有助于认知神经环路的重建,对促进认知康复具有十分重要的意义。为探索补阳还五汤联合丰富环境促进神经功能康复的分子机制。该项目进一步深入研究了Wnt/β-catenin通路关键信号分子在缺血再灌注大鼠脑组织的表达变化及Wnt1、β-catenin、Dishevelled蛋白、GSK-3β激酶与新生神经元之间的共定位关系,探讨补阳还五汤联合丰富环境调控Wnt/β-catenin通路关键信号分子对成年大鼠NSCs增殖、分化与细胞命运决定等过程中的作用,研究发现,Wnt信号分子在脑缺血再灌注大鼠不同脑区的新生细胞具有不同的表达模式,补阳还五汤联合丰富环境对Wnt1、β-catenin、Dishevelled、GSK-3β及Phospho-GSK-3β(Ser9)具有不同的调控作用,提示,补阳还五汤联合丰富环境促进神经发生与调控Wnt信号,开启和/或关闭Wnt/β-catenin通路中的关键信号分子有很大的关系。相关研究工作可为环境疗法的临床适时选择性应用及有机结合运用提供理论基础和实验依据。
[成果] 1400521542 北京
R774 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:视网膜色素变性(RP)是目前最常见的遗传性致盲眼底病。在过去的10余年里,出现了一些针对RP治疗研究的新技术,其中,以视网膜神经细胞移植为代表。从2001年至今,已发现了供体与宿主间能够建立起了功能联系,但解决移植材料与宿主间的细胞分化和功能构建是目前面临的难题。该项目系统研究了多种神经营养因子对视网膜神经细胞活性表达的可能影响。通过研究发现了:(1)新生期视网膜神经细胞能够进行体外培养,且细胞活性稳定,传2代和传3代视网膜神经细胞可以作为研究用神经细胞的来源。(2)BDNF作用2天时,增加Bcl-2等mRNA表达,减少BaxmRNA表达;增加G0-G1期细胞比例,降低S期细胞比例。作用4天时,增加c-JunmRNA表达,减少Bcl-2等mRNA表达;增加G0-G1期细胞比例,降低G2-M期等细胞比例。作用6天时,增加Bax等表达;增加S期细胞比例,降低G0-G1期细胞比例。(3)CNTF作用2天时,增加Bax等mRNA表达;降低S期细胞比例。
[成果] 1400521562 北京
R-33 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:胃肠动力学研究是近年备受临床医学研究者关注的热点问题之一。其中,Cajal间质细胞(ICCs)作为胃肠自主节律性运动的起搏细胞(pacemakercells)发挥重要调控作用;临床病理研究表明:ICCs减少和细胞网络稀疏等病理改变与许多临床常见的胃肠运动功能障碍性疾病密切相关。新近研究发现:肠梗阻引起扩张段肠管平滑肌SCF蛋白及mRNA含量降低等病理生理变化,出现在Cajal细胞数量减少和形态异常之前,但其发生机制尚不清楚,推测与SCFmRNA的翻译抑制或稳定性降低有关。已知miRNA具有基因转录后的负性调节作用,抑制多种蛋白的表达。为此,该项目主要是:①利用慢性肠管扩张小鼠动物模型,寻找调控平滑肌细胞表达SCF的候补miRNA;②通过软件预测调控SCF表达的miRNA;进而研究这些miRNA与胃肠运动功能障碍性疾病中ICCs结构和功能等病理变化的关系,③构建带有miRNA作用位点的荧光素酶表达载体,通过共转染实验,鉴定调控SCF表达的miRNA;④上调和下调miRNA表达,检测对SCF表达的影响。期望能够初步阐明部分胃肠运动功能障碍性疾病所致的SCF减少,进而引起ICCs的分子机制。研究PDGF/PDGFR以及HCN在成年动物胃肠道的分布与可能功能进行了较详细研究。主要结果如下:慢性肠管扩张可使肠壁ICCs数目减少,在梗阻部位近端尤为明显,而且,残存ICCs的突起变粗,分支减少,细胞网络稀疏。小肠的自发节律性收缩明显减弱、收缩幅度减少,提示ICCs的减少与胃肠自主节律性运动功能下降有关。而且,实验还发现:慢性肠管扩张可使肠壁平滑肌SCF表达下降、经Real-timePCR检测发现:扩张肠管平滑肌表达miR-34c较假手术组小鼠明显上调42倍;已建立胃肠平滑肌细胞体外培养,并构建荧光素酶报告系统质粒,进行miR-34c调控SCFmRNA翻译的实验研究,期望达到预期实验目的。另外,该研究对PDGF及其受体PDGFR在胃肠的分布进行了研究,证明受体PDGFR阳性细胞存在于整个胃肠道;双标免疫染色结果表明PDGFR阳性细胞为成纤维细胞,分布在ICCs和肠神经丛附近。证明了HCN2阳性细胞为胆碱能神经元,不存在于ICCs,鉴于二者在分布上密切相关,提示HCN可能通过调节胆碱能神经功能参与ICCs自主节律活动调节,影响胃肠自主节律功能。
[成果] 1400521609 北京
R730 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:该实验采用野生型P53腺病毒感染喉癌多药耐药细胞系(SLC-1/TAX),探讨野生型P53基因治疗与化疗的协同关系。通过对于mdr1基因启动子在野生型P53腺病毒感染之后的观察,证实了野生型P53可以抑制多药耐药基因mdr1启动子启动的基因转录。通过在体内、外观察MDR1基因在mRNA、蛋白及生物学特性等方面的影响,确定野生型P53基因治疗和化疗之间存在者明显的协同关系。并且得出结论野生型P53可以抑制多药耐药基因mdr1启动子启动的基因转录,当P53发生突变时这种抑制被消除,从而影响了肿瘤细胞对药物的敏感性。
[成果] 1400520998 北京
Q78 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:对n-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFAs)及n-3甘油三酯(n-3TG)的研究大多局限于其生理作用及与疾病的因果效应探讨,而对其基础代谢研究较少。脂蛋白脂酶(LPL)是甘油三酯(TG)代谢过程中的关键酶,具有水解TG和介导脂蛋白摄取的双重作用。课题组前期运用肝素等间接措施进行研究,初步发现LPL在n-3TG和n-6甘油三酯(n-6TG)代谢中的作用不同,可能是二者代谢差异的主要原因。该研究利用更直接方法即RNA干扰(RNAi)技术抑制体外培养细胞LPL基因表达,同时也采用LPL基因敲除小鼠,以n-6TG丰富颗粒(n-6TGRP)为对照,观察LPL自身表达变化在n-3TG丰富颗粒(n-3TGRP)血液清除和组织摄取中的作用以及颗粒大小对LPL作用的影响。同时观察LPL活性二聚体和无活性单体在n-3PUFAs影响下的变化。结果显示,饲料n-3PUFAs特别是鱼油n-3PUFAs,可明显升高进食状态下血浆LPL二聚体水平,而这可能来自于对脂肪组织LPL二聚体表达的促进作用;对单体的表达未产生影响。在禁食状态下,LPL二聚体和单体的表达均未受n-3PUFAs的影响。对LPL在n-3TGRP代谢中作用的研究发现,对于3T3-L1细胞,在乳糜微粒(CM)大小时n-3TGRP代谢对LPL依赖作用较n-6TGRP小,而在极低密度脂蛋白(VLDL)大小时n-3TGRP对LPL的依赖作用较n-6TGPR大。对于J774细胞,在CM大小时n-3TGRP代谢对LPL的依赖作用大于n-6TGRP,而在VLDL大小时n-3TGRP对LPL的依赖性小于n-6TGRP。因此,LPL在n-3TGRP代谢中的作用不仅取决于TGPRP的颗粒大小,而且亦取决于组织细胞类型。项目有助于揭示n-3TG代谢机制和促进n-3脂肪酸的功能及其与心血管病等慢性非感染性疾病和脑发育功能关系的深入研究。
[成果] 1400521051 北京
R58 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:目的ICAM-1基因单核苷酸多态性(single-nucleotidepolymorphisms,SNPs)与糖尿病肾病和糖尿病眼病相关。该研究的目的是确定ICAM-1基因SNPs是否与2型糖尿病周围神经病变(diabeticperipheralneuropathy,DPN)相关,同时探讨相应SNPs的功能。方法研究采用TaqMan基因分型法对纳入的2型糖尿病患者(其中392例为DPN)和健康对照者的ICAM-1基因5个位点进行测定。结果Rs281432与2型糖尿病相关。携带A等位基因的rs5498在DPN组和非DPN组之间存在差异。Rs5498基因型AA和AG的DPN患者与基因型GG的DPN患者相比,冠心病的发病率高。除携带A等位基因的rs5498为DPN的危险因素,糖化血红蛋白,糖尿病肾病和糖尿病眼病对DPN的发生有协同作用。结论ICAM-1单核苷酸多态性与DPN相关,rs5498的AA纯合子和AG杂合子是DPN的高危因素。DPN的发生有遗传基础。高糖化血红蛋白对DPN发生有协同作用。
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